Pathophysiology of Pain,Classification and Treatment

Pain The International Association for the Study of Pain (IASP) defines pain as “an unpleasant sensory and emotional experience which we primarily associate with tissue damage or describe in terms of such damage, or both.” Physical pathology does not need to be present for a patient to experience pain. Composed of three hierarchical levels: a sensory-discriminative component (e.g., location, intensity, quality), a motivational–affective component (e.g., depression, anxiety), a cognitive-evaluative component (e.g., thoughts concerning the cause and significance of the pain) “Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duysal ve emosyonel deneyim” ve“Ağrı bir korunma mekanizması” Ağrı kompleks bir algılama deneyimidir ve iki komponenti vardır. Bunlar : 1 – Fizyolojik (fiziksel) veya Periferik komponent Santral sistemlere giden pür anatomik duyusal yolları içerir. Bu duyusal inputtur (uyarı, stimülus) ve sinirlerin özellikleri ile birlikte yüksek merkezlerdeki gerçek enformasyonu oluşturur. 2 – Psikolojik veya Santral komponent Santral komponent üç majör psikolojik boyut içerir : 1) Duyusal diskriminatif boyut, 2) Motivasyonel – affektif (hissi) boyut, 3) Kognitif (bilişsel) – değerlendirme boyutu. Bunlar bir deneyim şekli oluşturmak üzere bütünleşir. Santral komponent stimülusun algılanması ve emosyonel cevabı içerir Compose: oluşmak discriminative: ayırım yapan intensity: yoğunluk quality: özellik, tabiat thoughts: düşünce

Classification of Pain According to pathology Nociceptive Neuropathic Psychologic According to duration Acute Subacute Cronic (longer than 3-6 months) Nosiseptif ağrı: Serbest sinir uçlarındaki ağrı reseptörlerinin uyarılmasıyla ortaya çıkar.  Ağrı ileten lifler ile omuriliğe oradan da talamusa iletilen ve serebral korteks tarafından ağrı olarak algılanan uyaranlar, nosiseptörlerce algılanır. Nosiseptörler, sinir sistemi dışındaki tüm doku ve organlarda bulunan reseptörlerdir. Ağrı ileten lifler ile omuriliğe oradan da talamusa iletilen ve serebral korteks tarafından ağrı olarak algılanan uyaranlar, nosiseptörlerce algılanır. Nosiseptif ağrı da, somatik ve visseral ağrı olarak iki alt gruba ayrılır. Bu ikisi arasındaki temel farklılık somatik ağrının duyusal liflerle, visseral ağrının ise sempatik liflerle taşınmasıdır Nöropatik ağrı: Nöropatik ağrı, nörolojik bir yapı veya işlevin değişmesiyle ortaya çıkar. Nöropatik ağrının nosiseptif ağrıdan en belirgin farkı, nosiseptif uyarının sürekli olmasıdır. Sorunu başlatan fonksiyon bozukluğudur ve sinir mekanik olarak duyarlı hale geldikten sonra ektopik bir uyarı yayar Akut (< 6 hf) b. Subakut (6-12 hf) b. Kronik (>12 hf)

Nociceptive Pain Mechanisms Clinically, pain can be labeled “nociceptive” if it is inferred that the pain is directly related to the degree of tissue injury. Nociceptive pain is pain that is proportionate to the degree of actual tissue damage. A more severe injury results in a pain that is perceived to be greater than that caused by a less severe injury. Protective function E.g. acute burns, bone fracture, and other somatic and visceral pains. Nociception consists of four processes: transduction, transmission, modulation and perception. Proportionate: orantılı consist: meydana gelmek processes: işlem Transdüksiyon: Sinirlerin sensoriyal uçlarında uyarının, elektriksel aktiviteye dönüştürüldüğü aşamadır.  Transmisyon: Nosiseptörler ile algılanan uyarıların, duyusal sinirler ile üst merkeze iletilmesidir.  Modulasyon: Ağrılı uyaran medulla spinaliste değişime uğramakta ve bu değişim üst merkezlere iletilmektedir.  Persepsiyon: Çıkan yollar ile üst merkeze ağrının iletilmesi ve algılanmasıdır. Transdüksiyon :• Spesifik duyu organı/reseptörü uyaran bir enerji • Bu enerjinin başka bir enerjiye dönüşümü Transmisyon: Bilinçli aktive için reseptörden duyunun M. Spinalise gitmesi ve yukarıya giden ve Talamus ve kortekse giden resiprokal bağlantıların tümü Modulasyon • Ağrının algılanması • Ağrıya cevap Persepsiyon(algılama) • Supraspinalseviyede olur. • Korteks Transdüksiyon: Bir enerjinin başka bir enerjiye dönüşmesidir. Sıcak bir uyaranın ağrılı hale geçebilmesi için belirli bir derecenin üzerine çıkması gerekir. Nosiseptörler normal bir ısıya karşı duyarsız kalırken ısının artışı ile duyarlı hale geçerler. . Transmisyon: Nosiseptörlerce algılanan ağrının daha üst merkezlere iletilmesidir. Đletimde miyelinli A delta ve miyelinsiz C lifleri etkin rol üstlenir. Miyelinli A delta lifleri hızlı ileten, sensitizasyona açık, termal ve mekanik uyaranlarla uyarılan liflerdir. Miyelinsiz C lifleri ise polimodal bir özellik gösteren, her türlü uyarana karşı duyarlılığı olan, yavaş ileten liflerdir. Diğer sinir lifleri de çeşitli biçimlerde ağrılı uyaranın iletimine katılır. iii. Modülasyon: Omurilik seviyesinde meydana gelen bir olaydır. Ağrılı uyaran spinal kord düzeyinde bir değişime uğramakta ve bu değişim sonucunda daha üst merkezlere iletilmektedir. iv. Persepsiyon: Omurilikten geçen uyarının çeşitli çıkan yollar aracılığıyla üst merkezlere doğru iletilip ağrının algılanmasıdır.

Nociceptive Pain Mechanisms The detection of tissue damage by specialized transducers connected to A-delta and C-fibers Anatomically, this process occurs predominantly peripherally and involves the nociceptor neurons, which terminate in the dorsal horn of the spinal cord.

transduction activation of specific receptors depolarization of the peripheral nerve transduction Transdüksiyon :• Spesifik duyu organı/reseptörü uyaran bir enerji • Bu enerjinin başka bir enerjiye dönüşümü Transdüksiyon: Bir enerjinin başka bir enerjiye dönüşmesidir. Sıcak bir uyaranın ağrılı hale geçebilmesi için belirli bir derecenin üzerine çıkması gerekir. Nosiseptörler normal bir ısıya karşı duyarsız kalırken ısının artışı ile duyarlı hale geçerler.

Transmission: information proceeds proximally along the axon to the spinal cord and then on to higher centers. Modulation: has been best characterized in the dorsal horn of the spinal cord. Transmisyon: Bilinçli aktive için reseptörden duyunun M. Spinalise gitmesi ve yukarıya giden ve Talamus ve kortekse giden resiprokal bağlantıların tümü Modulasyon • Ağrının algılanması • Ağrıya cevap Persepsiyon(algılama) • Supraspinalseviyede olur. • Korteks Transmisyon: Nosiseptörlerce algılanan ağrının daha üst merkezlere iletilmesidir. Đletimde miyelinli A delta ve miyelinsiz C lifleri etkin rol üstlenir. Miyelinli A delta lifleri hızlı ileten, sensitizasyona açık, termal ve mekanik uyaranlarla uyarılan liflerdir. Miyelinsiz C lifleri ise polimodal bir özellik gösteren, her türlü uyarana karşı duyarlılığı olan, yavaş ileten liflerdir. Diğer sinir lifleri de çeşitli biçimlerde ağrılı uyaranın iletimine katılır. iii. Modülasyon: Omurilik seviyesinde meydana gelen bir olaydır. Ağrılı uyaran spinal kord düzeyinde bir değişime uğramakta ve bu değişim sonucunda daha üst merkezlere iletilmektedir.

Pain-inhibitory and pain-facilitatory mechanisms Inhibitory mechanism: repetitive stimulation of primary A-beta mechanoreceptive neurons. This is mediated through presynaptic inhibition in the substantia gelatinosa of the dorsal horn. Facilitatory mechanism: Long-term excessive impulse input from C-fiber nociceptive neurons (sensitization). This long-term excessive input can be caused by chronic inflammation or other chronic noxious stimulation of C-fibers. Descending facilitatory mechanisms also exist.

Pain-Inhibitory and Pain-Facilitatory Mechanisms Within the Dorsal Horn A-BETA A-DELTA C _ _ + Neuronal circuitry within the dorsal horn. Primary afferent neuron axons synapse onto spinothalamic neurons and onto inhibitory and excitatory neurons. STT NEURON + + + TO BRAIN

Perception: Information that reaches the thalamus and other specialized brain structures may become recognized as pain. Modulation: endorphinergic system: analgesia is mediated by the binding of endogenous opioid compounds to different types of opioid receptors: mu, delta, and kappa. monoamines (serotonin, norepinephrine and dopamine), histamine, acetylcholine . Persepsiyon: Omurilikten geçen uyarının çeşitli çıkan yollar aracılığıyla üst merkezlere doğru iletilip ağrının algılanmasıdır. Modulasyon • Ağrının algılanması • Ağrıya cevap

Supraspinal control areas—including the reticular formation, midbrain, thalamus, hypothalamus, the limbic system of the amygdala and the cingulate cortex, basal ganglia, and cerebral cortex—modulate pain. Neurons originating from these cerebral areas synapse with the neuronal cells of the descending spinal pathways, which terminate in the dorsal horn of the spinal cord.

Neuropathic Pain Mechanisms Neuropathic pain is the label applied to pain syndromes inferred to result from direct injury or dysfunction of the peripheral or central nervous system (CNS) Peripheric mechanisms: Membrane exitability Peripheric sensitization Cental mechanisms: central sensitization Wind-up Loss of inhibition Nöropatik ağrı periferal veya santral sinir sisteminin direkt travması veya disfonksiyonuna bağlı gelişen ağrıdır. Wind-up is a frequency-dependent increase in the excitability of spinal cord neurones, evoked by electrical stimulation of afferent C-fibres

Peripheral Sensitization Tissue damage and inflammation Norepinephrine, bradikinin, histamin Exitation threshold of nociceptors decreases (primary hiperalgesia) Mast degranulation (SP, histamin, seratonin ) Unexcitated nearby A delta and C fibers excitated (seconder hyperalgesia)

Central Sensitization Ongoing of C nociceptive afferents Longlasting DHN depolarization İntracellular ca increases, NMDA recptors channells opened Release of excitatory amino acids such as glutamate Glutamate bind to (NMDA) res. SP increases Protein kinases C NMDA res channels remains open DHN: dorsal horn neurons

Loss of Inhibitory Interneuron Function Under normal conditions, repetitive stimulation of A-beta mechanoreceptive afferents initially excites and then inhibits DHN (via interposed interneurons releasing GABA or enkephalin). Denervation of input from A-beta afferent (deafferentation) or glutamate excitotoxicity.

Tonic activity in C nociceptors C A-BETA A-DELTA Tonic activity in C nociceptors _ _ + STT NEURON + + + Enhanced postsynaptic effects by NMDA-receptor sensitization + + + + TO BRAIN

Allodynia (pain induced by non-noxious stimuli, e.g. light touch), Hyperalgesia (increased response to a noxious stimuli), Hyperpathia (exaggerated responses to painful stimuli, with continuing sensation of pain after the stimulation has ceased).

Peripheral neuropathic pain (e. g Peripheral neuropathic pain (e.g., compressive or entrapment neuropathies, plexopathies, radiculopathies and polyneuropathies). Central neuropatihc pain: depend on processes that predominantly reside in the spinal cord, brain or both (e.g., pain due to spinal cord injury or post-stroke pain).

Treatment

Carbamazepine (Tegretol ) for trigeminal neuralgia, Gabapentin (Neurontin ) and transdermal lidocaine (LidoDerm ) for postherpetic neuralgia, Duloxetine (Cymbalta) for diabetic neuropathy, Pregabalin (Lyrica) for both diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), antidepressants (eg, venlafaxine and duloxetine) and pregabalin are first-line medications for neuropathic pain.

Alpha2-Delta Ligands Gabapentin was the first alpha2-delta ligand introduced to the market as an antiepileptic drug. Adverse effects: somnolence, dizziness, gait and balance problems, gastrointestinal complaints and peripheral edema. Start at a low dose (eg, 100 mg qhs to 300 mg qhs) and titrate upward. Adjustments every 1-7 days as tolerated by the patient. It may take several weeks to get to the target dose for an individual patient, and this may range from 1800 to 3600 mg per day. qhs: bedtime, yatmadan önce

Pregabalin is another alpha2-delta ligand that is closely related to gabapentin. The recommended starting dose is either 50 mg 3 times daily or 75 mg twice daily, with titration to 300 mg daily after several days. Dosage of both gabapentin and pregabalin should be adjusted in patients with renal impairment.

Tricyclic Antidepressants TCAs were among the earliest medications shown to have analgesic efficacy as "adjuvants" or "co-analgesics." Adverse effects can be considerable with the TCAs and include anticholinergic effects (eg, dry mouth, blurred vision, constipation, urinary retention, and cognitive impairment), sedation, and orthostatic hypotension. Dosing should begin with 10 mg (older adults) or 25 mg at bedtime, and should be increased every 3-7 days as tolerated. Generally, pain relief is achieved with 75-100 mg per day.

SNRI Antidepressants Venlafaxine (Effexor) and duloxetine