Kuduz Virusu (Rabies virus) Kuduz, rabies virus ile meydana gelen, genellikle kuduz bir hayvanın ısırması ile bulaşan, insan ve hayvanlarda ensefalit ile seyreden öldürücü bir hastalıktır Çok eski yıllardan beri bilinen zoonotik bir hastalıktır Esas olarak hayvan hastalığıdır Bütün sıcak kanlı vertebralılar kuduz virusuna duyarlıdır

-Rhabdoviridae ailesinde, Lyssavirus genusunda bulunur -Görünümü mermi şeklinde olduğu için aileye bu isim (rhabdos=çomak) verilmiştir -tek bir serotipi vardır Büyüklük 170-180 nm boyunda, 70 nm eninde Kapsid Helikal simetri gösterir Zarf Zarf yapısı vardır Genom Linear, tek iplikli, negatif polariteli RNA (11000-12000 baz)

Rabies Virus (proteinleri) N: nükleoproteindir. Virusun major yapısal proteinidir. Antijenik yapı genusa spesifiktir. Buna karşı oluşan antikorlar virusu nötralize etmezler NS: Fosfoprotein yapısında olan nükleokapsid proteinidir. Viral replikasyonda işlev görür M: matriks proteinidir L: (large) RNA bağımlı RNA polimerazdır G: zarf yüzeyindeki glikoproteindir G proteini: -Zarf yapısında bulunur -Hücreye tutunmada rol oynar -Antijeniktir -Tipe özeldir -Nötralizan antikor oluşumuna neden olur. Dolayısıyla bu antijen virusa karşı bağışıklıkta çok önemlidir -Aşı çalışmalarında kullanılır

Fiziksel ve kimyasal ajanlara dayanıklılık Lipid eriticiler, tripsin, deterjanlar ve yüksek ya da düşük pH’ya dayanamaz 4oC’de haftalarca -70oC’de yıllarca canlı kalır UV ya da güneş ışığı ile hızla ölür 50oC’de ısıtılmaya 1 saat dayanır

Replikasyon G proteini ile konak hücreye tutunur Hücre yüzeyindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanır Endositoz ile girer Replikasyon sitoplazmada gerçekleşir Taşıdığı RNA polimeraz enzimi ile erken mRNA’lar oluşturur ve ribozomlarda okunur Oluşturulan ürünler vasıtasıyla yeni progeni virus genomları sentezlenir Oluşturulan geç mRNA’ların okunmasıyla yapısal proteinler sentezlenir Nükleokapsid yapıları oluşturulur Nükleokapsid yapıları sitoplazmik membrandan tomurcuklanmaları sırasında zarf yapılarını kazanarak dışarıya çıkarlar

Kuduz Virusu Bütün sıcak kanlı hayvanlar virusa duyarlıdır Duyarlılık tüm hayvanlarda aynı değildir (Köpekler orta hassas grupta yer alsa da, insanlarla yakın ilişkileri nedeniyle dünyanın pek çok yerinde, özellikle gelişmekte olan ülkelerde, hala kuduzun insanlara bulaşında en önemli aracılardır) Virus enfekte hayvanların; sinir sistemi, tükürük, idrar, lenf sıvısı, süt ve kanlarında bulunur

Kuduz Virusu Herhangi enfekte bir hayvanda hastalık yapan ve ısırıkla başka canlıya geçen virusa sokak virusu denir Sokak virusu tavşan beyinlerinde pasajlanırsa kuluçka süresi kısalır ve sabit bir hale gelir (6 gün) Sinir dokusu dışında üremeyen bu virusa sabit virus denir İlk olarak 1882 yılında Pasteur elde etmiş ve ilk kuduz aşısını bu virusla hazırlamıştır

Kuduz virusu Bir çok hayvan ve insan kaynaklı hücre kültürlerinde üretilebilir İnsan embriyonik diploid akciğer fibroblast hücrelerinde (WI-38, MRC-5) iyi ürer

Patogenez BULAŞ: Enfekte hayvanın tükürüğü ile (ısırık ile) Diğer: Mukozaların inokülasyonu ile Konjonktiva ile deri ve mukozalardaki çatlaklara ve yaralara kuduz hayvanın salyasının bulaşması (Ağız, göz, burun kontaminasyonu) Solunum yolu Özellikle yarasaların bulunduğu mağaralardaki aerosol halindeki virusun inhalasyonu ile Kuduz virusu ile çalışan laboratuvarlarda Enfekte organ ve dokuların transplantasyonu ile Kornea nakli

Patogenez Virus; İnokülasyon sahasındaki kas dokuda kalabileceği gibi (Kuduz hayvan ısırığından sonra) Virus; İnokülasyon sahasındaki kas dokuda kalabileceği gibi Doğrudan bölgedeki nöronların gangliozid ya da asetil kolin reseptörlerine bağlanabilir YANİ; girdiği yerdeki kas dokuda lokal replikasyon yapmadan doğrudan sinir sistemine girebilir (kas dokuda çoğalma aşaması zorunlu değil !) Girdiği bölgede günler-aylarca kalabilir

Patogenez Virus bulaştan sonra kas hücrelerinde çoğalır Buradan periferik sinirler yoluyla retrograd olarak omuriliğe gider Hızla MSS’ne yayılır MSS’nde replike olduktan sonra yine periferik sinirler yoluyla tüm doku ve organlara yayılır Virus MSS’ne ulaşmadan önce kas dokuda günlerce oyalanabilir ama medulla spinalise bir kez ulaştı mı hızla MSS’ne gider Dorsal kök ganglionları ve medulla spinalise retrograd aksoplazmik transport ile gider Beyinde; hippocampus, pontine nukleusunun ganglionik hücreleri ve cerebellumdaki Purkinje hücrelerini etkiler *Öldürücü ensefalit tablosu oluşturur

Patogenez MSS’nden efferent nöronlar yoluyla; baş ve boyun derisine, tükürük bezlerine, retina, kornea, burun mukozası, adrenal medulla, böbrek parankimi ve pankreatik asiner hücrelere yayılır

Patogenez Virus beyin ve spinal kordu enfekte ettikten sonra; izlenir Nöron dejenerasyonu Ensefalit izlenir Otopside; beyinde intrasitoplazmik eozinofilik Negri cisimcikleri izlenir

Negri cisimcikleri Enfekte sinir hücresi içinde görülen “spesifik” oluşumlardır Negri cisimcikleri viral nükleokapsid ile doludurlar Bu inklüzyonların görülmesi kuduz için “patognomoniktir” ancak olguların %20’sinde izlenmezler Dolayısıyla negri cisimciklerinin yokluğu kuduz tanısını ekarte ettirmez

Önemli Virus iyi bir antijenik özelliğe sahiptir Ama virusun ısırık bölgesinden MSS’ne ilerleyişi sırasında yeterli immün yanıt oluşmaz Muhtemelen immün sisteme çok az viral antijen sunulması nedeniyledir Ancak; Hastalığın inkübasyon peryodu genellikle kuduz aşısıyla aktif immünizasyonu takiben koruyucu antikor cevabı meydana gelmesine izin verecek kadar uzundur Dolayısıyla bu dönemde uygulanacak aşılamaya bağlı gelişen antikorlar kuduz hastalığı ile mücadelede çok önemlidir

Epidemiyoloji Kuduz esas olarak hayvan hastalığıdır Hayvandan hayvana birbirlerini ısırmalarıyla geçer Vahşi hayvanın ısırmasıyla evcil hayvana geçer İnsanlar bu evcil veya vahşi hayvanların ısırması sonucu virusu alır

Klinik İnkübasyon peryodu: ortalama 20-90 gün İnkübasyon süresini etkileyenler: -Isırığın yeri -Isırığın ciddiyeti -Isırık sırasında inoküle edilen virus miktarı

Klinik tablo 3 bölüme ayrılır Prodromal dönem Akut nörolojik dönem Paralitik dönem / Koma

Laboratuvar Tanı Genellikle nörolojik semptomları olan hastalarda hayvan ısırığı öyküsü kuduz tanısına yönlendirmek için yeterlidir Maalesef semptomların ortaya çıkışı ya da antikor izlenmesi gibi enfeksiyon kanıtları ancak çok geç izlenir Laboratuvar testleri çoğunlukla tanıyı doğrulamak ya da postmortem olarak tanıyı kesinleştirmek için uygulanır

Laboratuvar Tanı Kuduz antijeni ya da nükleik asidinin gösterilmesi Virus üretilmesi Serolojik testler Postmortem beyin biyopsisi Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi

Kuduz antijeni ya da nükleik asidinin gösterilmesi Materyal olarak; Tükürük Serum (hayvanda) BOS Enseden alınan deri biyopsisi Beyin biyopsi ya da otopsi materyali Kornea kazıntısı Antijen gösterilmesinde; IF testi Genom ortaya konulmasında; RT-PCR

Negri cisimciği Beyin ya da MS’de Negri cisimciklerinin görülmesi kesin patolojik tanıyı koydurur Daha çok keskin sınırlı (bazen yuvarlağa yakın), 2-10mm çapında, eozinofilik bir matriks içinde bazofilik granüller taşıyan yapılardır Kuduz virusu antijeni içerirler ve IF ile gösterilebilirler

Virus üretilmesi Materyal: Tükürük, Hücre kültüründe ya da Beyin dokusu, BOS, İdrar, Trakeal sekresyonlar, Postmortem çeşitli doku ve organ parçaları Hücre kültüründe ya da Yeni doğan fare beyninde Üreyen virus kuduz virusu? -Nötralizasyon testi -Direkt IF ile inceleme

Serolojik testler Serumda ve BOS’da virusa karşı oluşan antikorlar araştırılır - ELISA - Nötralizasyon testi - IF testi Bununla birlikte antikorlar çoğunlukla hastalığın ileri aşamalarına kadar saptanamaz

Şüpheli hayvanın gözlemlenmesi Kuduz belirtileri gösteren ve şüpheli olarak nitelenen hayvan nöral dokularının laboratuvarda incelenebilmesi için derhal kurban edilmeli! Diğer hayvanlar 10 güne kadar gözlem altında tutulmalı! Kuduz belirtileri gösterildiği anda öldürülerek dokuları incelenmeli! 10 gün sonunda şüphelenilmez ise hastanın kliniği ve halk sağlığı ekipleri ile birlikte değerlendirilmeli!

Tedavi Kuduz veya kuduz şüphesi olan bir hayvan tarafından ısırılan kişide uygulanacak profilaktik tedavi 3 önemli bölümden oluşur Lokal yara tedavisi Antiserum uygulaması Aşı uygulaması

Lokal yara tedavisi Yara su ve sabun ile iyice yıkanır Yara yerindeki virus miktarının azalması bakımından yararlıdır Yaranın dikilmesi önerilmez Yara çevresine kuduz antiserumu uygulaması da önerilmektedir

Antiserum uygulaması Özellikle ciddi ısırık olgularında mutlaka yapılması önerilmektedir Mümkün olduğunca erken uygulanmalıdır İki çeşit antiserum vardır: Human Rabies Immuno Globulin (HRIG) 20 IU / kg Equine Rabies Immuno Globulin (ERIG) 40 IU / kg

Kuduz aşısı Günümüzde kuduz virusu ile enfekte insan diploid hücre kültürü plaklarından ya da fetal rhesus akciğer hücrelerinden hazırlanan aşı (ölü virus aşısı) kullanılmaktadır İnsan diploid hücre aşısı (Human Diploid Cell Vaccine = HDCV) Adsorbe kuduz aşısı (Rabies vaccine, adsorbed, RVA)

Soğuk kanlı hayvanlar yılan, akrep, kertenkele, kaplumbağa vs doğal olarak kuduza karşı bağışık olduğu için, bu gibi hayvanlar tarafından ısırılanlar veya yaralananlara aşı uygulanmaz