OBEZİTE NEDİR? İNSÜLİN DİRENCİ ve BOZULMUŞ ADİPOZ DOKUNUN ETKİLERİNE GENEL BAKIŞ Uzm. Dr. Rasim Levent KILIÇASLAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Fizyopatoloji Bilim Dalı Doktora Öğrencisi 39. Ulusal Fizyoloji Kongresi - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi - 12.Eylül.2013

OBEZİTE TANIMI ve SINIFLANDIRILMASI Obezite vücutta normalden fazla miktarda yağ dokusu birikmesi sonucu ortaya çıkan ve prevelansı gittikçe artan multifaktöryel bir hastalıktır. Sistemik kronik düşük düzeyli bir inflamasyon ve inflamatuar yanıttır. Insulin direncine, adipokinlerin salınımına yol açar. Metabolik Sendrom bileşenidir. Beden Kitle İndeksi (body mass index) (BMI) vücud ağırlığının (kg) boy uzunluğunun (m) karesine bölünmesiyle elde edilen Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) kabul ettiği obezite sınıflandırma ölçütüdür. Beden Kitle İndeksi= BMI = kilo [kg]/boy[m])2

Besinle alınan enerji bazal metabolizmanın, günlük yaşamsal faaliyetlerin devamı, egzersiz ve termogenezde kullanılır. Organizmanın enerji alımı ile tüketimi arasında normalde bir denge bulunurken; organizmanın aktivitelerinin üzerinde diyetle kalori alımı obeziteye neden olur. Sınıflama Beden Kitle İndeksi(kg/m2) Zayıf <18.5 Normal kilolu Fazla Kilolu Obezite 1. derece Obezite 2. derece Morbid (Aşırı) Obezite >40.0

Hipotalamusun aşağıdaki bölgelerinin hasarlanmasında da obezite oluşur Paraventrikular nukleus (PVN) Ventromedial nukleus (VMN) Dorsomedial nukleus (DMN) Hipotalamusun Lateral hipotalamik bölge (LHA) hasarlanmasında ise anoreksi yani kilo kaybı oluşur. OBEZİTE Monogenik sendromlar Şüpheli genler Örn leptin Fiziksel aktiviteBesin alımı

OBEZİTENİN YOL AÇTIĞI HASTALIKLAR 1.Metabolik ve hormonal komplikasyonlar: (Metabolik sendrom, Tip2 Diyabet, İnsülin direnci ve Hiperinsülinemi, Dislipidemi) 2.Kardiyovasküler sistem hastalıkları: (Serebrovasküler hastalık, Konjesif kalp yetmezliği, Koroner kalp hastalığı, Tromboemboli, Hipertansiyon) 3.Solunum sistemi hastalıkları: (Hipoventilasyon sendromu, Uyku apnesi 4. Sindirim sistemi hastalıkları: (Safra kesesi disfonksiyonu, Kolelitiyazis, Karaciğerde yağlanma steatoz, Gastroözofajiyal reflü hastalığı) 5.Endokrin bozukluklar: (Menstrual düzensizlikler, Polikistik over sendr.) 6.Kanser gelişimi: (Meme, Kolon, Over, Kolanjiyoselluler, Prostatik CA) 7.Mekanik komplikasyonları: (Ostreartrit, Artmış karın içi basınç ile herni) 8.Ciltte görülen bozukluklar: (Akne Vulgaris, Stria) 9.Psikososyal sosyal komplikasyonlar: (Depresyon,Sosyal izolasyon) Science 299: (2003), Obezite ve kronik hastalıklar. Mised : 23-24, 78-81, 2010

Yağ Dokusu Morfolojisi ve Fizyopatolojisi Kan hücreleri, endotel hücreleri, preadipositler,adipositler ve perisitlerden oluşan bağ dokusunun özel bir tipidir. Normal ağırlıktaki erkeklerde vücut ağırlığının % 15-20’sini, kadınlarda ise vücut ağırlığının % 20-25’ini yağ dokusu oluşturmaktadır. Artmış lipidleri depolayarak ve var olan adipositlerin hipertrofisi ya da preadipositlerin adipositlere farklılaşması ile genişleme özelliğine sahiptir. 6

Yağ doku, triaçilgliserollerin, gerektiğinde kullanılmak üzere depolandığı organizmadaki en büyük enerji rezervuarıdır. Lipogenezis ve lipoliz için gerekli enzimleri içerir. Görevleri: Enerji depolamak, Isı yalıtımı sağlamak, Darbeleri absorbe etmek, Yağda eriyen A-D-E-K vitaminlerini depolamak, Adipokinleri salgılamaktır. Yağ dokusu artışı ile adipoz dokuda makrofajlar artar. Monosit Kemotaktik Protein (MCP-1), Makrofaj Migrasyon İnhibisyon Faktörü (MIF-1), Makrofaj İnflamasyon Proteini (MIP-1a), Makrofaj Koloni Stimüle edici Faktör (MCF) salınır. Monositler Makrofajlara dönüşür, yağ dokusunu infiltre ederek kronik sistemik bir inflamatuar yanıt oluşur. Farklı yerleşim, renk ve patoloji gösteren iki tip yağ dokusu vardır; uniloküler (sarı-beyaz) yağ dokusu ve multiloküler (kahverengi) yağ dokusu. 7

Uniloküler (Beyaz) yağ dokusu Fonksiyonel kapasitesi geniş olup vücuda yaygın dağılımı nedeniyle mekanik koruma ve ısı izolasyonu sağlar. Yüksek redüksiyon kapasitesi ile ATP üretimi ve enerji deposu özelliğine sahiptir. Sitoplazmalarının ortasında bir tek sarı yağ damlacığı içerirler. Nükleus kenara itilmiştir. 8

Beyaz yağ dokusu: Subkutan, bağımsız morbidite risk faktörü olan İntraabdominal(Visseral) ve özellikle yaşlılarda sık bulunan Perimuskuler(Muskuler) alt gruplara ayrılır. Beyaz yağ dokusunun fonksiyonları

Visseral yağ dokusunda IL-6 ve PAI-1 salınımı yüksekken; Subkutan yağ dokusunda Leptin ve Adiponektin salınımı visseral yağ dokusuna göre daha yüksektir.

Multiloküler (Kahverengi) yağ dokusu Multiloküler yağ dokusu hücrelerinin sitoplazmalarında ise çok sayıda lipid damlacığı ve mitokondriler mevcuttur. Kahverengi rengi, içerdiği çok sayıda kan damarları ve mitokondrilerinde bulunan renkli sitokromlardan kaynaklanır. Artmış damarlanma nedeni organizmaya yakıt ulaştırma ve ısı dağıtımı amaçlıdır. 11

Mezengial ve Fuziformal preadipositler Transkripsiyon Faktörü ekspresyonu ile Adipositlere dönüşür. Olgun yağ hücreleri (Adipositler) beslenme ile hipertrofiye uğrarlar. Glukoz artışı ile insülin salınımı ve lipogenez artar. Glukoz bir yandan da lipogenezin substratı olarak Pankreatik Glukagonun salgısını baskılar. Leptin lipogenezi inhibe ederken; Anjiyotensin ve ASP (Asitilasyon Stimüle edici Protein) lipogenezi stimüle eder.

13

Obezitede görülen insülin direncinin gelişiminde; özellikle üç maddenin artmış aktivitesi önemlidir: Tümör nekrozis faktör (TNF), Interlökin-6 (IL-6) ve Resistin. Buna karşın; Adiponektin ve Leptin iskelet kasındaki yağ asitlerinin beta oksidasyonunda uyarıcı etki yaparak insülinin daha az kullanılmasına neden olur; insüline duyarlılığı artırır. 15 Obesitede inflamasyona bağlı TNF  salınımı artar. TNF  ; İnsülinin kas ve yağ dokusu üzerine etkilerini inhibe eder. İnflamatuar hücrelerin damar adezyonunu artırır. Monosit ve makrofajları olgunlaştırır.

İnsülin glukoz metabolizması üzerine etkisini karaciğer, kas ve yağ dokusunda gözlenir. İnsülin normal sağlıklı kişilerde Karaciğerde Glikoneogenezi ve Glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Glukozu kas ve yağ dokusu (periferik dokulara) taşıyarak glukojen olarak buralarda depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. Tip2 Diyabet üç fizyopatolojik evre : 1)İnsülin duyarlılığında azalma (insülin direnci) 2) İnsülin yetersizliği ile pankreas beta hücre disfonksiyonu 3)Karaciğer’de Glikoneogenez ve Glikojenoliz ile glukoz üretiminde artış. İNSULİN DİRENCİ

İnsülin duyarlılığını etkileyen faktörler: Cinsiyet, Bölgesel yağ dokusu artışı, İskelet kas kitlesi oranı, Fiziksel kondüsyon durumu ve Genetik yatkınlıktır. Amerikan Diyabet Birliği (ADA), bozulmuş açlık glukozu (IFG) ya da bozulmuş glukoz toleransı (IGT) olan kişileri belirtmek için “prediyabet” terimini kullanmaktadır. Prediyabet hiperinsülinemiye rağmen anormal kan glukoz düzeylerine neden olan göreceli insülin yetersizliği ve doku insülin direnci ile ilişkilendirilmektedir. Prediyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve Tip 2 Diabetes Mellitus (DM) gelişimi için riskli populasyondur.

Sağlıklı bireylerde normal açlık glukozu:< 100 mg/dL (<5.6 mmol/L) ve oral glukoz tolerans testi(OGTT) sonrası ikinci saatte glukoz <7.8 mmol/L dir. IFG (Impaired Fasting Glucose):Bozulmuş açlık glukozu: Açlık kan glukozunun normal değerlerin üzerinde 100 – 125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L) olmasıdır. IFG’de hepatik insülin direnci ve erken faz insülin (birinci faz) salınım bozukluğu gösterir, fakat hasta göreceli olarak normal iskelet kası insülin duyarlılığına sahiptirler.

IGT(Impaired Glucose Tolerance): Bozulmuş Glukoz Toleransı: 75 g. oral glukoz tolerans testinde (OGTT) ikinci saatte kan glukozu mg/dl ( mmol/L)normal değerlerden yüksek ancak diabet tanısı için gerekli kan glukoz değerlerinden düşüktür. IGT’de kas insülin direnci ile birlikte geç faz insülin (ikinci faz) salınım bozukluğu ile zorlu kas insülin direnci varken daha az zorlu hepatik insülin direnci mevcuttur. Kombine IFG (IFG+IGT)’li bireyler ise hem birinci hem de ikinci faz insülin sekresyonunda bozukluklarla birlikte, hem hepatik hem de kas insülin direncini gösterir.

INSULIN DİRENCİ MEKANİZMALARI PRERESEPTORYAL INSULIN DİRENCİ 1)Anormal beta hücre sekresyonu: Genetik mutasyonlar ile defektif insülin oluşur.Proinsülindeki anomali ile proinsulin’in insuline dönüşümü yetersizdir. Salgılanma miktarı yüksek olsa bile normal effektif insülin relatif olarak normalden az olduğundandan doku düzeyinde istenilen sonuç alınamaz. 2) Sirkulasyonda insülin antagonistlerinin varlığı: Kortizon, Büyüme Hormonu (Growth Hormone) (GH) Glukagon, Katekolaminler, Serbest yağ asitleri (Free Fat Acides)(FFA), Anti insülin antikorları mevcutsa… 3) İskelet kas yapısında,kan akımında, kapiler endoterm hücreleri yapısında oluşan bozukluk varsa (prereseptorial insülin direncinin primer sebebidir).

RESEPTORYAL INSULIN DİRENCİ İnsülin reseptörleri glikoprotein yapısında disülfit bağı ile birbirine yapışık iki alt üniteden oluşmuştur. Alfa alt ünitesi hücre dışında bulunup insülini bağlar; stoplazmik yerleşimli Beta alt ünitesi insüline duyarlı protein kinaz aktivitesi sağlar. Beta alt ünitesindeki Trozin Kinaz aktive olarak kendi kendisini fosforilize eder ve metabolik uyarı ileti sistemleri faaliyete geçer.Reseptör düzeyindeki insülin direncinde reseptör sayısında azalma ve reseptör mutasyonları sorumludur. POSTRESEPTORYAL INSULIN DİRENCİ 1) İnsülin reseptörü’nün Tirozin Kinaz aktivesi azalması Insülinin reseptörü’nün Tirozin Kinaz’ın aktivitesini uyarması Tip II DM’da bozulmuş ve otofosforilasyonu azalmıştır.Dietle insülin direncinde düzelme ile birlikte Tirozin Kinaz aktivitesini normale dönmesi; Tirozin Kinaz aktivitesinin edinsel bir patolojiden kaynaklandığını ve insülin direncinin bir nedeni değil de sonucu olabileceğini düşündürmektedir.

Kim J et al. Circulation 2006;113: ) Insulin Reseptörü’nün sinyal iletim sisteminde bozukluk: İnsülin kendi reseptörüne bağlandıktan sonra oluşan sinyallerin iletiminde rol alan hücre içi aracılar: İnsülin Reseptör Substrat 1 (IRS1) Fosfotidil İnozitol 3 Kinaz (PI-3 Kinaz) Rad (Ras associated with diabetes) dır. İnsülinin reseptörüne bağlanmasıyla reseptördeki Tirozin Kinaz aktive olup; IRS-1 deki Tiroz artıklarını fosforilleyerek insülin sinyalleri oluşur ve hedef hücre membranlarına glukozu transportu için gerekli uyarıyı sağlar. Ancak Tip2 Diyabette uyarı bozulmuştur.

3) Glukoz’un taşınmasında (uptake) azalma olması: Hücrelerde glukoz uptake’i plasma membranlarında glukozun çift yönlü difüzyonunu gerçekleştiren glukoz taşıyıcı proteinler (GLUT) tarafından yürütülür.Yağ ve kas dokusunda glukozun major taşıyıcısı GLUT 4 azalması insülin direncine nedenidir.

4) Glukoz’un fosforilasyonunda azalma Glukoz hücre içinde fosforile olup; Hekzokinaz ile Glukoz 6 P’ye dönüşür. Hekzokinaz I, II ve III’ün glukoz afinitesi yüksek olup; Glukoz 6 fosfataz tarafından inhibe edilir. Glukokinaz (Hekzokinaz IV)’nin ise glukoz afinitesi düşüktür ; Glukoz 6 Fosfataz tarafından inhibe edilmez. Hücre içi glukoz fosforilasyonu Diabette bozulmuştur. Hekzokinaz II bozulmuş glukoz fosforilasyonundan sorumlu enzim ve insülin etkisi için hız kısıtlayıcıdır. 5) Glukojen Sentetaz enzimi aktivitesinin kaybı: Kaslarda glukojen yapımını insüline bağımlı olarak düzenleyen Glikojen Sentetaz aktivitesi Tip II Diabette azalmıştır. 6) Glukoliz’de ve Glukoz’un oksidasyonunda bozukluk: Glukoz’un İnsulin aracılığı ile metabolik yaralanımı Diabette bozulmuştur ancak insülin direnci etkisi azdır.

İNSULİN DİRENCİ ve LİPİD METABOLİZMASI Tip2 diyabet patogenezinde insülin direnci ve yağ dokusu artışı birlikte yer alır. Adipoz dokudaki Hormon Sensitif Lipaz; Trigliseritleri serbest yağ asiti (FFA) ve Gliserole parçalar. Bu işlem insülin tarafından inhibe edilir. Bu nedenle yağ dokusundaki lipoliz insüline hassastır. İnsülin direnci ile Hormon Sensitif Lipaz aktivitesi artışı serbest yağ asiti (FFA) salınmasını arttırır. Serbest Yağ Asiti (FFA) diyabetiklerde hipergliseminin daha da artmasına neden olur.

Serbest Yağ Asitleri hem kas dokusunda glukoz alımını azaltmak hem de karaciğerden glukoz çıkışını arttırmak yönünde insülin karşıtı etki gösterir. Her iki dokuda da Serbest Yağ Asitlerinin hücrede Açil Koenzim A (CoA) türevlerinin miktarını arttırdıkları ve artan Açil CoA’nın da normal Trozin fosforilasyon kaskadına karşı çalışan Serinkinaz moleküllerinin etkisini arttırdığı anlaşılmıştır. Obez insanlardaki “ektopik adipoz doku” Açil CoA moleküllerinin önemli bir kaynağını oluşturur.

METABOLİK SENDROM FİZYOPATOLOJİSİ METABOLİK SENDROMUN GELİŞİMİNDE KRİTERLER Risk Faktörleri Tanımlayıcı Değer Bel Çevresi (Abdominal obezite) Kadın >88 cm Erkek >102 cm Yüksek Dansiteli Lipoprotein (HDL) Kadın <50 mg/dl Erkek <40 mg/dl Trigliserid >150 mg/dl Açlık Kan Şekeri >110 mg/dl Kan Basıncı >130/85 mmHg Yukarıdaki tanı kriterlerinden üçünün beraber varlığında Metabolik Sendrom tanısı konulmaktadır. Metabolik Sendromda koroner arter riski artmaktadır.

Kim J et al. Circulation 2006;113: