TGK Trombofili ve Antifosfolipid Sendromu İlişkisi ve Tedavisi Doç.Dr. Selda DEMİRCAN SEZER Adnan Menderes Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Tekrarlayan Gebelik Kaybı (TGK) Tanım 20. gebelik haftasından önce birbirini takip eden 2 veya daha fazla spontan gebelik kaybı * Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2012

Gebelik planlayan kadınların %2’si; 2 gebelik kaybı % 0,5-1’i; üç veya daha fazla ardışık gebelik kaybı yaşamakta

TGK Maternal yaş ve önceki gebelik kaybı riski artırıyor 2 kayıp sonrası %17-25 3 kayıp sonrası %25-46

(Antifosfolipid Sendromu) Trombofili Kalıtsal Trombofili Edinsel (Antifosfolipid Sendromu)

Kalıtsal Trombofili

Kalıtsal Trombofili Faktör V Leiden G1691A gen mutasyonu (FVL) Protrombin G20210A gen mutasyonu (PGM) Prt S eksikliği Prt C eksikliği Antitrombin III eksikliği

Kalıtsal Trombofili İnsidansı (ACOG Practise Bulltein, ≠ 138. Tromboembolizm in pregnancy. 2013)

Kalıtsal Trombofili ve TGK İlişkisi Kalıtsal trombofili ve TGK ilişkisi tartışmalı Geniş prospektif çalışmalarda erken ve geç gebelik kaybı ile ilişki yok Vaka-kontrol ve retrospektif kohort çalışmalarda geç gebelik kaybı ile ilişkli Plasental dolaşım ilk trimesterde tam gelişmediğinden trombofiliye bağlı erken gebelik kaybı beklenmiyor

FVL (G1691A) mutasyonu ve TGK İlişkisi Meta-analizlerde; TGK ile FVL mutasyonu arasında ilişki var * Rey E, et al. Lancet. 2003 Mar 15;361(9361):901-8 * Kovalevsky G, et al. Arch Intern Med. 2004 Mar 8;164(5):558-63 FVL mutasyonlu kadınlarda geç gebelik kaybında küçük bir mutlak risk artışı var * Rodger MA,et al. PLoS Med. 2010 Jun 15;7(6):e1000292

Rey ve ark.’nın yaptığı metaanalizde (31 vaka-kontrol, kohort ve kesitsel çalışma) FVL: Erken (<13 hf) TGK ilişkili (OR 2.01, 95% CI 1.13-3.58) Geç (>22 hf) TGK ilişkili (OR 7.83, 95% CI 2.83-21.7) Geç (>19 hf) TGK olmayan gebelik kaybı ile ilişkili (OR 3.26, 95% CI 1.82-5.83) * Rey E, et al. Lancet. 2003 Mar 15;361(9361):901-8

PGM ve TGK İlişkisi 2 meta-analizde; TGK ile PGM mutasyonu arasında ilişki var TGK riskini 2-3 kat artırmakta * Rey E, et al. Lancet. 2003 Mar 15;361(9361):901-8 * Kovalevsky G, et al. Arch Intern Med. 2004 Mar 8;164(5):558-63 İlişkili değil * Rodger MA,et al. PLoS Med. 2010 Jun 15;7(6):e1000292

PGM: Erken TGK ile ilişkili (OR 2.56, 95% CI 1.04-6.29) Geç TGK olmayan ile ilişkili (OR 2.30, 95% CI 1.09-4.87)

PGM ve TGK İlişkisi İkinci trimester kayıpları ve kötü obstetrik sonuç ile ilişkili * Said JM, et al. Obstet Gynecol. 2010 Jan;115(1):5-13.

Protein S, C ve AT Eksikliği ve TGK İlişkisi Protein S eksikliği geç TGK olmayan kayıpla ilişkili (OR 7.39, 95% CI 1.28-42.6) TGK ile ilişkisi çok net değil (OR 14.7, 95% CI 0.99-218) Protein C ve AT eksikliği ilişkili değil, fakat örneklem büyüklüğü küçük

Ülkemizde durum ne?

TGK grubunda FVL mutasyon taşıyıcılığı daha fazla 9 çalışma, 2147 kadın 1305 erken TGK ve 842 kontrol TGK grubunda FVL mutasyon taşıyıcılığı daha fazla OR 1.68 (95 % CI: 1.16–2.44)

9 Çalışma, 1228 kadın 2 veya daha fazla TGK Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH), aspirin (ASA), LMWH+aspirin Antikoagulasyonun canlı doğum oranı üzerine etkisi yok

8 çalışma 483 kadın Geç (≥10 hf) ve erken (<10 hf) TGK LMWH vs kontrol Canlı doğum oranında fark yok

Öneriler Önceki geç veya erken TGK için kalıtsal trombofili araştırmaya gerek yok (2B) Kalıtsal trombofilili geç TGK (≥10 hf) için LMWH kullanılmamalı (1B) Erken TGK (<10 hf) için LMWH kullanılmamalı (2B)

4 çalışma , 222 kadın LMWH+ASA (107) ve ASA (115) arasında fark yok

Trombofili taraması tartışmalı ACOG Practise Bulltein, ≠ 138. Tromboembolizm in pregnancy. 2013 Klinik Değerlendirme ve Öneriler Trombofili taraması tartışmalı Yönetim kararını etkileyecekse tarama kullanışlı Diğer risk faktörlerine bağlı tedavinin endike olduğu durumlarda kullanışlı değil TGK veya plasenta dekolmanı için trombofili taraması önerilmez Antrepartum profilaktik LMWH etkinliğini gösteren yeterli kanıt yok

Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin G20210A mutasyonu ACOG Practise Bulltein, ≠ 138. Tromboembolizm in pregnancy. 2013 Trombofili taraması için önerilen labaratuar testler Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin G20210A mutasyonu Protein C eksikliği Protein S eksikliği

Trombofili testleri trombotik olaydan 6 hf sonra Hasta gebe değilken Antikoagülan yada hormonal tedavi almazken Protein S eksikliği ideal olarak gebelikten sonra değerlendirilmeli

MTHFR C677T homozigot yada heterozigot polimorfizmi ya da açlık homosistein düzeyi taraması önerilmez

Trombofili Test metodu Gebelikte güvenilir mi? Akut trombozda güvenilir mi? Anti-koagulasyonda güvenilir mi? Faktör V Leiden Aktive protein c rezistansı Anormal DNA analizi Evet Hayır Protrombin Mutasyonu DNA analizi Protein C Eksikliği Protein C aktivitesi <60% Protein S Eksikliği Protein S aktivitesi <55% Antirombin Eksikliği Antirombin aktivitesi <60%

ASRM Kalıtsal trombofili araştırılmasın *Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2012

RCOG Önerisi İkinci trimester düşüklerde kalıtsal trombofili araştırılsın FVL, PGM, Protein S * RCOG Green-Top Guideline No 17, 2011

Başlangıç Ocak 2013 LMWH ve kontrol grubu Multicenter Kalıtsal trombofilili ≥2 gebelik kaybı ALİFE çalışmasında LMWH + aspirin vs aspirin vs kontrol

Antifosfolipid sendromu (APS)

Antifosfolipid Sendromu (APS) ve TGK İlişkisi İspatlanmış TGK nedeni *McNamee K, et al. Curr opin Obstet Gynecol. 2012 Maternal desiduada ve intervillöz alanda tromboz oluşumu Trofoblast invazyonunun olmaması Fetoplasental dolaşımın bozulması Abortus

Antifosfolipid Sendromu (APS) Tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi Tromboz veya trombositopeni Antifosfolipid Ab pozitifliği (12 hf ara ile 2 kez Ab pozitifliği); >40 GPL veye MPL veya 3 standart deviasyon* * Sapporo Kriteri

Antifosfolipid Sendromu (APS) için obstetrik kriterler 3 veya daha fazla <10 hf gebelik kaybı 1 veya daha fazla morfolojik olarak normal >10 hf gebelik kaybı 1 veya daha fazla ≤34 hf preeklampsi , plasental yetersizlik nedeni ile prematür doğum Wilson W.A. et al. Arthritis Rheum, 1999 Practice Committee of the ASRM. Fertil Steril. 2012

Antifosfolipid Ab’ler (APAS): 1-Lupus antikoagulan (LAC) 2-Antikardiolipin Ab (ACA) 3-Anti-β-2 glikoprotein 1 Ab (aβ2-GPI)

Antifosfolipid Sendromu (APS) TGK olan kadınlarda antifosfolipid Ab pozitifliği %10-20 * Yetman D.L, Kutteh W:H: Fertil Steril.1996 Tedavi edilmezse fetal kayıp %50-70

Tedavi Aspirin + Heparin Tek başına aspirin tedavisinden daha başarılı * Empson M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Heparin erken gebelik implantasyonu ve trofoblast invazyonunu artırır İlk trimesterde kullanıldığında başarı yüksek (6. hf) ancak 18. hf öncesine kadar yararlı * Pijnenborg R, et al. Placenta 1983

Eve Götürülecek Mesajlar TGK ve kalıtsal trombofili arasındaki ilişki tartışmalı TGK’da kalıtsal trombofili araştırılmasına gerek yok Kalıtsal trombofili ve TGK ‘da LMWH ve/veya aspirin tedavisinin canlı doğum üzerine etkisi yok Antifosfolipid sendromu TGK ile ilişkili APS’da LMWH + aspirin tedavisi önerilmekte

Teşekkürler