Herpes virüs Enfeksiyonları Dr Hayati Demiraslan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD.

Özellikleri Zarf Membran(tegumen) Kapsid Genome İkozahedral Çift sarmallı DNA virüsü Zarf İç çekirdek zarından kaynaklanır En az 8 Gp içerir Membran(tegumen) Repl için enzim ve protein Kapsid Genome Tegument contains virally-encoded proteins and enzymes involved in the initiation of replication

Özellikleri Çift zincirli DNA virüsü 9 herpes virüsü insanlarda patojendir (9. Herpes B virüs, bir alfa virüs) Litik faz Latent faz (HSV dışında protein sentezi) VZV-IE63 IFN-alfa sentezini inh eder. EBV- EBNA-1 Litik faz, hücre ölümü Latent faz,Sınırlı protein sentezi

Alt aile Virüs Hastalık Kısa adı İlk hedef Latens Seroprevalans alfa-virüsler HV-1 HV-2 HV-3 Gingivostomatit Genital herpes Suçiçeği, zona HSV-1 VZV Muko-cutanöz hücre Ganglion %50-90 %20-60 %50-80 Beta-virüsler HV-4 HV-6 HV-7 Mononukleoz Ekzantem subitum CMV HHV-6 HHV-7 MNL, fibroblast T lenfosit MNL, CD34+ T lenf CD4+T lenf %40-80 %60-100 %40-100 Gama-virüsler HV-5 HV-8 Kaposi sarkomu EBV HHV-8 Epitel fibroblast B lenfosit %90-100 %10-60 Beta ve gama virüsler lenfoproliferasyon yapar

Herpes Simplex Virüs enfeksiyonları (HSV)

Özellikleri Tek zincirli, zarflı DNA virüsü HSV için tek doğal konak insandır Visseral ve mukokutanöz hastalık HSV-1, ilk epizot gingivostomatit ve farenjit HSV-2

Epidemiyoloji (1) HSV tükrük ve diğer sekresyonlarla temas ile yayılır Primer enfeksiyon genelde asemptomatiktir 50 yaşına kadar toplumun %90’ı karşılaşmaktadır Cinsel aktivite sonrası HSV-2 görünmeye başlar

Epidemiyoloji (2) Türkiye’de ise HSV-2 seropozitivitesi kadınlarda %6 olarak bulunmuş. Herpes seropozitifliği erişkinde %90’ın üzerindedir.

Primer enfeksiyon (litik faz) 15 saat içinde replikasyon başlar HSV-1, ağız ve göz epitellerini tutar HSV-2, genital bölge

Latent faz “Latensi ilişkili transkript” bu dönem boyunca salınan bir mRNA’dır Reaktivasyon- Stres, ateş, ultraviyole, hormonal değişiklikler gibi nedenler virüsü aktive eder.

Primer enfeksiyon sırasında mukozadan girer epitel içinde çoğalır, kısa süreli viremi yapar ve genelde lokaldir

Patogenez Primer enfeksiyon sırasında mukozadan girer epitel içinde çoğalır, kısa süreli viremi yapar ve genelde lokaldir Kranial sinir veya dorsal kök ganglionlarına yerleşir ve latent kalır. Dermatomda lezyonlar yapar

Klinik 1. Akut gingivostomatit 2. Herpes Labialis 3. Oküler Herpes 4. Herpes Genitalis 5. Diğerleri 7. Menenjit 8. Ensefalit 9. Neonatal herpes

Akut Gingivostomatit Primer herpesin en sık formu Kuluçka 3-7 gün Dişeti kanaması ve ağrı Nekrotik tabanlı 1 - 8 mm ülserler Bölgesel LAP (+) , 3-7 gün sonra ateş Kendini sınırlar ve 3-14 günde düzelir

Oral-fasyal Herpes Herpes labialis (Uçuk) Oral HSV’nin tekrarlamasıyla oluşur. Ağrı yanma kaşıntı sonrası Yaklaşık 6-12 saat sonra, kırmızı papül ve sonra vezikül 7-10 günde iyileşir

Herpes simplex otikus, ganglion geniculate

Oküler Herpes Yüzeyel enfeksiyondan körlüğe giden tablo oluşturur Primer HSV keratiti dendritik ülserler Recurren HSV keratiti HSV konjonktivit İridosiklit, koryoretinit, katarakt

Genital Herpes Primer,non-primer, rekürren %90 HSV-2 etken Cinsel ilişki ile bulaşır Penis, vajina, serviks, anüs, vulva, (Sakral sinir yoluyla) Dizüri sık şikayettir Genital herpesli hastaların %60’ında rekürrens gelişir. Cinsel temastan 2-7 gün sonra başlar the median recurrence rate after the first episode of HSV-2 infection is about four recurrences a year, with about 40 percent of patients having at least six recurrences and 20 percent having more than 10 recurrences in the first year In addition, the mean duration of lesions is shorter than that seen with the primary episode (10 versus 19 days) and the duration of viral shedding is shorter (two versus nine days) [5]. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital herpes simplex virus infection. Mertz GJ, et al. JAMA. 1984;252(9):1147.

Herpes simplex ensefaliti HSV-1 %95 etkendir HSV’nin en ağır komplikasyonudur 1. Neonatal – Tüm beyin tutulur Genelde tip 2 Doğum sırasında bulaş sık 20. haftadan sonra erken doğum Mortalite oranı %100. Diffüz beyin nekrozu

Herpes simplex ensefaliti 2. Fokal hastalık– Temporal lob en sık etkilenir Mortalite oranı tedavisiz %70

Neonatal herpes Bebeğe genellikle doğum sırasında bulaşır %90 perinatal %5-8 konjenital Genelde tip 2 etken Tedavisiz ölüm oranı %65 Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. 2009 Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier

Aseptik menenjit HSV-2 daha sık neden olur Genital enfeksiyonlardan 3-12 gün sonra semptomlar başlar Kendiliğinden iyileşir

Diğer HSV özefajiti Pnömoni Hepatit Dissemine hastalık İmmünsüprese hastalarda Hepatit Dissemine hastalık

HSV özefajiti İmmün süprese hastalarda sık görülür İnklüzyon

Laboratuvar tanı Direk tanı Virüs izolasyonu Seroloji Vezikülden elektron mikroskobi İmmünfloresan inceleme HSV ve VZV’yi ayırır PCR – Ensefalit tanısında kullanılır Virüs izolasyonu HSV-1 ve HSV-2 üretilemsi kolaydır Seroloji Akut fazda yararlı

Hücre kültüründe HSV’nin sitopatik etkisi (Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Epitelde İmmünfloresan (+) HSV antijeni. (Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital)

Tedavi Asiklovir krem/ tb/ flakon 1/2g Valasiklovir tb 1gün Pensiklovir krem 1gün Hayatı tehdit eden durumlarda İV önerilir. Oral (immünkompromize hastalarda profilaksi ve uçuğun baskılanmasında) Krem (Deri ve mukoza bulgularında) Göz kremi

Varicella- Zoster Virus 1. Suçiçeği 2. Zona

Epidemiyoloji Tek konağı insandır Primer enfeksiyonudur ve endemiktir Suçiçeği en sık 4 - 10 yaş arasında görülür Kolay bulaşır (sıkı temasla %90) Hücreden hücreye geçebilir Gençlerde duyarlılık oranı %10 civarındadır

Patogenez 13 yaşından küçüklerin %90’ı hastalıkla karşılaşmıştır. Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) %10-20 primer enfeksiyon sonrası ganglionlara yerleşir. Vezikül dermisi tutar. Replikasyona bağlı sitopatik etki ortaya çıkar Dermatomlara yayılarak tekrar enfeksiyon oluşturur.

Varicella Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) Primer enfeksiyondur Bulaştırıcılık veziküller oluşmada 48 saat önce ile lezyonlar kurutlanıncaya kadar (genelde 4-5 gün) devam eder. Ateş, veziküler döküntü Tanı: Klinik

Komplikasyon Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar Serebellar ataksi (En sık cilt dışı komplikasyon MSS tutulumudur) Ensefalit (%0.1-0.2) Pnömoni sıklığı1/400 vaka Perinatal suçiçeği mort Perinatal varicella is associated with a high death rate when maternal disease develops 5 days before delivery or up to 48 hours postpartum

Herpes Zoster (Zona) Latent enfeksiyonun reaktivasyonu ile oluşur Genelde tek dermatomu etkiler. Torakal ve lumber vertebralar sık tutulur Yüz ve gözü etkileyebilir Yaşlılarda daha sıktır (60 yaş üzerinde 5-10 vaka/1000 kişide) Lezyonlar başlamadan 48-72 saat önce ağrı belirgindir. Ensefalit, GBS, myelit, retinit görülebilir

Zona Herpes zoster oftalmikus Trigeminal ganglion etkilenir When the geniculate ganglion is involved, the Ramsay Hunt syndrome may occur, with pain and vesicles in the external auditory meatus, loss of taste on the anterior two thirds of the tongue, and ipsilateral facial palsy.

4 gün sonra 49 yaşında bayan, Mide Ca nedeniyle KT almış Sağ femur lateralinde dermatoma uymayan ağrılı veziküller Atipik zona

tedavi Asiklovir 5x800mg 5 gün Valasiklovir3x1g, 5 gün Famsiklovir 3x500mg Aluminyum asetat veya Burrow’ solüsyonu ile kapama

Beta herpes virüsler Sitomegalovirüs (CMV)

Epidemiyoloji Gelişmiş ülkelerde %60-70, gelişmekte olan ülkelerde >%90 enfektedir Transplant alıcılarında ve HİV hastalarında ağır enfeksiyonlara neden olur. Primer (seronegatiflerde), Sekonder (seropozitiflerde) enfeksiyon Reenfeksiyon gelişebilir

Bulaş İn utero Perinatal Postnatal Enfekte sekresyonlar ve emzirme Konjenital enfeksiyondan 10 kat fazla Postnatal Tükrük Kan Cinsel ilişki Organ nakli Perinatal infection is acquired mainly through infected genital secretions, or breast milk. Overall, 2 - 10% of infants are infected by the age of 6 months worldwide. Perinatal infection is thought to be 10 times more common than congenital infection.

Klinik Konjenital enfeksiyon – CMV inklüzyon hastalığı Perinatal enfeksiyon - genelde asemptomatik Postnatal enfeksiyon - genelde asemptomatik Mononükleoz benzeri tablo gelişebilir (ateş, LAP, SM) Heterofil antikorlar (-) İmmünkompromize hastalarda pnömoni, retinit, kolit ensefalopati.

Konjenital CMV Doğumun ilk 3 haftası içinde idrar veya tükrükten CMV izolasyonu olarak tanımlanır Peteşi, sarılık, mikrosefali, gelişme geriliği

Hematoxylin-eosin–boyalı akciğer kesitinde tipik baykuş gözü inklüzyonlar (480X). Courtesy of Danny L Wiedbrauk, PhD, Scientific Director, Virology & Molecular Biology, Warde Medical Laboratory, Ann Arbor, Michigan.

CMV İnklüzyon hastalığı MSS anomalileri ön plandadır - mikrosefali, mental retardasyon, spastisite, epilepsi, periventriküler kalsifikasyon Göz – Koroidit ve optik atrofi Kulak- sensorinöral sağırlık Karaciğer - HSM ve sarılık Akciğer - pnömoni kalp - miyokardit Trombositopenik purpura, Hemolitik anemi

Tanı (1) Direk tanı Biyopsi örneğinde CMV inklüzyon veya CMV antjen arama Duyarlılığı düşük pp65 CMV antijeni PCR ---CMV-DNA

CMV pp65 antigeni (Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital)

Tanı (2) İzolasyon Hücre kültürü (4 hafta) Seroloji CMV IgG antikor varlığı indicates past infection. IgM (+) ise primer enfeksiyon IgM is indicative of primary infection although it may also be found in immunocompromised patients with reactivation.

Beta herpes virusler Roseolovirüsler

HHV-6 ve HHV-7 Ana hedef T lenfositlerdir HHV-6 ve HHV-7 sınırlı nükleotid benzerliğine ve antijenik çapraz reaksiyona sahiptir Kor proteini gB, konaktaki heparan sülfata bağlanır. gH, gL de bağlanmadan sorumlu Mocarski Jr. E. Betaherpes viral genes and their functions. In: Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski E, et al., editors. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007. Chapter 15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47435/

Epidemiyoloji HHV-6 ve HHV-7 yaygındır. Sekresyonlarla yayılır HHV-6 ve HHV-7 enfeksiyonu 4 aydan sonra hızla kazanılır Erişkin döneme kadar toplumun %90-99’u infekte edilir Latent fazı vardır ve zaman zaman reaktivasyonlarla seyreder

Klinik(1) Primer HHV-6 enfeksiyonu Roseala infantum oluşturur İki gün ateş sonrası döküntü

Klinik (2) Primer enfeksiyon erişkin döneme kadar gecikirse mononükleoz benzeri hastalık oluşturur

Tanı ve tedavi Rosela infantum karakteristik klinik tablodur Virüs izolasyonu yapılabilir fakat pratik değildir Spesifik IgM ve IgG saptanabilir HHV-6 için özel tedavi yoktur

Gama herpesvirüsler Epstein-Barr Virus

Giriş Ana özelliği lenfotropik ve kanser uyarıcı

Epidemiyoloji İki epidemiyolojik patern görülür Gelişmiş ülkelerde 2 pik görülür 1-6 yaş 14-20 yaş ve %90 enfekte olur Gelişmekte olan ülkelerde 2 yaşına kadar %90 seropozitiftir Bulaş Tükrükle

Patogenez Bir kez enfekte olunca hayat boyu taşınır Düşük düzey replikasyon devam eder. B lenfositleri ölümsüzleştirebilir

Clinical Parameters EBV CMV Toxo-plasmosis Viral Hepatit Semptomlar Halsizlik +++ + +/- İştahsızlık ++ - Hafif boğaz ağrısı Erken makulopapular döküntü ± Bulgular Erken bilat palpebral ödem Unilateral lokalize LAP Bilateral posterior cervical LAP HM SM Laboratuvar Lökosit N*/- N/- N ¯ Atypical lymphocytes (≥ 10%) Trombositopeni Artmış IgM toxoplasmosis titer Artmış hepatit (eg, A, B, D) IgM

İlişkili hastalıklar 1. Enfeksiyöz Mononükleoz 2. Burkitt's lenfoma 3. Nazofarinks karsinomu 4. Lenfoproliferatif hastalık ve lenfoma 5. X-linked lenfoproliferatif sendrom 6. Kronik enfeksiyöz mononükleoz 7. Oral lökoplaki (AIDS) 8. Kronik interstisyel pnömoni (AIDS) 9. T hücreli lenfoma 10. Gastrik lenfoma

Enfeksiyöz Mononükleoz Kuluçka dönemi 1-2 aydır Primer EBV genelde subklinik Adelosan ve erişkinlerde %50 gelişebilir Kendini sınırlar Atipik lenfosit (+) Downey Tanı heterofil antikor veya EBV IgM Özel tedavi yok

Downey hücreleri

Burkitt’s Lenfoma Burkitt's lenfoma Afrikada endemik olarak görülür EBV antijeni ile ilişkili bulunmuştur

Gama herpes virüsler Herpes Virus 8 Kaposi sarkomu hücrelerinden izole edilmiştir (KS) Castleman’s disease ve primer efüzyon lenfoma Castleman: Ateş, dalak infiltrasyonu ve LAP

Kaposi’s Sarcoma

CD4: 38 2 yıldır tedavisiz HIV

CD4:136