Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

YAĞ ASİDİ SENTEZİ ve EİKOSANOİDLER. Öğrenim Hedefleri Asetil CoA Karboksilaz Yağ asidi Sentaz Gerekli Kofaktörler Yağ Asidi Sentezi ve NADPH kaynakları.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "YAĞ ASİDİ SENTEZİ ve EİKOSANOİDLER. Öğrenim Hedefleri Asetil CoA Karboksilaz Yağ asidi Sentaz Gerekli Kofaktörler Yağ Asidi Sentezi ve NADPH kaynakları."— Sunum transkripti:

1 YAĞ ASİDİ SENTEZİ ve EİKOSANOİDLER

2 Öğrenim Hedefleri Asetil CoA Karboksilaz Yağ asidi Sentaz Gerekli Kofaktörler Yağ Asidi Sentezi ve NADPH kaynakları Yağ Asidi Sentezinin Kontrolü Esansiyel Yağ Asitleri Desaturaz ve Uzatıcı Enzimler Siklooksijenaz ve Lipooksijenaz Yolakları

3 Tıbbi Önemi Diyabetes Mellitus Obesite Prostaglandinler – İnflamasyon, ağrı, pıhtılaşma ve üreme – NSAI ilaçlar (aspirin, ibuprofen) Lökotrienler – Alerji, inflamasyon, kemotaksi

4 LİPOGENEZ SİTOZOLDE GERÇEKLEŞİR KC, böbrekler, beyin, akciğer, meme dokusu gibi bir çok dokuda gerçekleşir. Substratı: Asetil CoA Ürün: Palmitat Kofaktör olarak: – NADPH – ATP – Mn2+ – Biotin – HCO 3

5 Yağ Asidi Biyosentezi Sentez Sitozol NADPH gereksinimi Asil yaşıyıcı protein CO 2 aktivasyonu Keto  saturated Beta Oksidasyon Mitokondri NADH, FADH 2 CoA CO 2 Yok Saturated  keto

6

7

8 sitrat 1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı: OAA AKoA Sitrat Sentaz Sitrat ATPADPKoA OAA AKoA Sitrat Liyaz Malat dehidrogenaz Malat Malik enzim Pirüvat NADP + NADPH Yağ sentezi

9

10 Malonil CoA Üretimi Enzim: Asetil CoA Karboksilaz Yağ asidi sentezinin başlangıç ve kontrol noktasıdır CO 2 karboksilasyon için gerekli Enzimin yapısında prostetik grup olarak BİOTİN bulunur Enerji kaynağı: ATP

11 Reaksiyon İki Aşamada Gerçekleşir 1.ATP varlığında biotin’in karboksilasyonu 2.Karboksil grubun asetil CoA’ya aktarılarak Malonil CoA’nın oluşturulması

12 Prostetik gruba(biyotin) 1 ATP harcanarak CO 2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha sonra CO 2 malonilCoA oluşturmak üzere asetilCoA’ya aktarılır.

13 Yağ Asidi Sentaz Kompleksi Her biri 6 enzim aktivitesi içeren Birbirinin aynı 2 polipeptid zincirinden oluşan bir homodimer yapısındadır. – Ketoasil Sentaz – Malonil/Asetil Transasilaz – Hidrataz – Enoil Redüktaz – Ketoasil Redüktaz – Asil Taşıyıcı Protein (ACP) – Tioesteraz

14 Asil Taşıyıcı Protein 10 kDa Cysteamine Phosphopantetheine HS-CH 2 -CH 2 -N-C-CH 2 -CH 2 -N-C-C-C-CH 2 -O-P-O-P-O- CH 2 OO O O H H H HO CH 3 H O O O Adenine O-P-O O OH H Koenzim A Acyl Carrier Protein bu enzim kompleksi içinde CoA’nın rolünü üstlenir. HS-CH 2 -CH 2 -N-C-CH 2 -CH 2 -N-C-C-C-CH 2 -O-P-O-CH 2 -Ser- OO O O H H H HO CH 3 H ACP

15 1. Basamak ACP yapısnda SH grubu içeren pantotenik asit vardır. Asetil CoA önce ACP’nin -SH grubuna bağlanır CoA serbestleşir Sonra diğer polipeptid zincirinde bulunan Ketoasil Sentaz (KS) üzerinde sistein rezidüne ait –SH grubuna aktarılır.

16 2. Basamak Boşalan ACP-SH bölgesine ise Malonil CoA bağlanır. CoA serbestleşir Böylece farklı polipeptid zincirlerinde olmalarına karşın bir birine çok yakın pozisyonda duran ACP-Malonil ve KS- Asetil oluşur.

17

18 3. Basamak KS-Asetil grubu, ACP-Malonil üzerine atak yaparak Malonil’in üzerine bağlanır 1 mol CO 2 açığa çıkar Reaksiyonu 3-Ketoasil Sentaz katalizler

19 CH 3 C~SCoA O CH 3 C- O CH 2 C~S- O ACP HS-CoACO 2 Asil Taşıyıcı Protein Malonyl-CoA + ACP - OOC-CH 2 C~S- O ACP + HS-CoA KS-Asetil grubu, ACP-Malonil üzerine atak yapar. 1 mol CO 2 açığa çıkar. MalonilCoA Karbonları yeni COOH ucu oluşturur.

20 4 ve 5. Basamaklar 4. Basamak: İndirgenme --NADPH + H + molekülün indirgenmesini sağlar; enzim olarak 3-ketoasil redüktaz görev alır 5. Basamak: Dehidrasyon -- Hidrataz enzimi ile 1 mol su açığa çıkar

21 6. Basamak İkinci indirgenme gerçekleşir 4. basamakta olduğu gibi yine NADPH + H + kullanılır Görev alan enzim enoil redüktaz’dır Böylece 4 karbonlu bileşik oluşur (butiril CoA) Bu yapı tekrar ketoasil sentaz üzerine taşınarak ACP bölgesi boşaltılır. ACP üzerine yeni bir malonil CoA bağlanır 7 döngü sonunda palmitoik asit sentezlenmiş olur.

22 CH 3 C- O CH 2 C~S- O ACP NADPH CH 3 CH 2 CH 2 C~S- O ACP CH 3 C- CH 2 C~S- O ACP HO H CH 3 C- = C- C~S- O ACP H H -H 2 O NADPH  -Karbon Uzama D isomer Reduction Dehydration Reduction  -Ketoacyl-ACP reductase  -Hydroxyacyl-ACP dehydrase Enoyl-ACP reductase

23 -KS CO 2 -S-ACP SONLANMA Ketoasil ACP Sentaz Malonyl-CoA Bağlamaya uygun Transfer to KS CO 2 Çıkışı Transfer to Malonyl-CoA -CH 2 CH 2 CH 2 C~S- O ACP 16C’a ulaşınca kompleksin altıncı enzimi olan tioesteraz ile serbestleşir.

24 24 Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Asil taşıyıcı protein (ACP)Tioester bağlarına açil grubu taşır Asetil KoA-ACP transasetilaz (AT)Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sis te in kalıntılarına taşır.  -ketoasil sentaz (KS)Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil KoA-ACP-transferaz (MT)Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder.  -ketoasil redüktaz (KR)  -keto gruplarını,  -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü)  -hidroksiasil dehidrataz (HD)  -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Enoil redüktaz (ER)Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger

25 25 7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP  7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH  palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2

26 Palmitik asit Asetil CoA’dan sentezlenir Malonil-CoA’nın asetil CoA karboksilaz tarafından katalizlenen irreversibl bir reaksiyonda biotin varlığında bikarbonattan sağlanan CO 2 ile asetil CoA’nın karboksilasyonu sonucu oluştuğu kondensasyon basamağında bikarbonattan sağlanan CO 2 ’in elimine edildiğini düşünürsek, “palmitat, asetil CoA’dan sentezlenir.” diyebiliriz.

27 Yağ Asidi Sentezi için gerekli Asetil CoA nasıl temin edilir? Yağ asidi sentezi için gerekli asetil CoA, glukoz, bazı amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler sitozolde bulunur. Mitokondride oluşan asetil CoA’nın yağ asidi sentezine katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil CoA, mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik mekanizmasıyla geçer.

28

29 NADPH Kaynağı neresidir? Pentoz Fosfat Yolu Malik Enzim

30 Sentez Sonrası Modifikasyonlar Uzama ve desaturasyon

31 Uzama Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, – malonil CoA asetil vericisi olarak – NADPH indirgeyici olarak kullanılır de novo sentezdeki gibi sırasıyla – sentaz, – redüktaz, – dehidrataz, ve – redüktaz enzimleri rol alır.

32 Desaturasyon Memelilerde desaturasyon Δ 9 pozisyonuna gerçekleşebilir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(  9 ) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(  9 ) oluşur. Vücutta delta 9 öncesi desaturasyon yapılabilir. –  9,  6,  5, and  4 fatty acyl-CoA desaturaz Endoplazmik Retikulum da bulunan Δ 9 Desaturaz enzimi reaksiyonu katalizler. Reaksiyon için O 2 ve NADH (NADPH) gereklidir.

33 Desaturasyon

34 Esansiyel Yağ Asitleri Memelilerde linoleat 18:2(  9,12 ) ve  -linolenat 18:3(  9,12,15 ) sentez edilemezler. Linoleat ve  -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir.

35 Araşidonik Asit Diyetle alınan linoleat, özellikle  -linolenat 18:3(  6,9,12 ), eikozatrienoat 20:3(  8,11,14 ) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20:4(  5,8,11,14 ) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür.

36 Siklooksijenaz (COX) Prostaglandinlerin sentez yoludur COX; hem siklooksijenaz hem de peroksidaz aktivitesi gösterir. İki izoenzimi vardır: COX-1 ve COX-2 Aspirin her ikisini de inhibe eder. Bu yoldan – Prostasiklin (PGI2; damar duvarlarında üretilir ve aggregasyonu inhibe eder) – Trombaksan (plateletlerde üretilir, açığa çıktıklarında potent vazokonstrüktör ve aggregandırlar) – Prostaglandinler üretilir.

37 Lipooksijenaz Bu yolla da – Lökotrienler ve – Lipoksinler üretilir.

38

39 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 1 Yağ asidi sentezi, asetil CoA karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil CoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil CoA tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil CoA karboksilaz’ı inhibe eder.

40 40 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 2 Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar. İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar.

41 41 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 3 Palmitoil-CoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder; glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar. Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır.

42 42 EnzimDüzenleyici ajanEtki Asetil KoA karboksilaz YA sentaz Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren dü- zenleyici mekanizmalar) SitratAllosterik aktivasyon C’lu yağ asidleri (palmitat...) Allosterik inhibisyon İnsülin (defosforilasyon)Stimülasyon Glukagon (cAMP aracılı fosforlasyon) İnhibisyon Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren dü- zenleyici mekanizmalar) Yüksek karbonhidratlı diyet Enzim sentezini uyarır Yağsız diyetEnzim sentezini uyarır Yüksek yağ içeren diyetEnzim sentezi inhibe edilir AçlıkEnzim sentezi inhibe edilir GlukagonEnzim sentezi inhibe edilir

43 43

44 44

45 45


"YAĞ ASİDİ SENTEZİ ve EİKOSANOİDLER. Öğrenim Hedefleri Asetil CoA Karboksilaz Yağ asidi Sentaz Gerekli Kofaktörler Yağ Asidi Sentezi ve NADPH kaynakları." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları