HEREDİTER AĞRILI NÖROPATİLER

... konulu sunumlar: "HEREDİTER AĞRILI NÖROPATİLER"— Sunum transkripti:

1 HEREDİTER AĞRILI NÖROPATİLER
Dr. Münife Neyal Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı

2 Nöropatik ağrı herediter nöropatilerde de görülür mü?

3 Aslında sadece ağrı değil, tüm pozitif duyusal belirtiler herediter nöropatilerde de belirgin olarak ortaya çıkar

4 Çocuk nörologlarının işi midir?
Herediter nöropatiler herediter olduklarına göre çocukluk döneminin hastalığı mıdır? → Çocuk nörologlarının işi midir? i tamamen faklı mı yoksa benzerlikleri var mı?

5 Başlama yaşı Genetik boz. Klin. Bulg. CMT 1. → 6. dekad ...... Herediter duyusal ± otonomik nöropatiler dekad SPTLC1, 9q Fabry hastalığı 1.-2. dekad Xq22 Basıya hassas herediter nöropati 1. dekad → ↑ PMP22 Herediter nöraljik amyotrofi 2.-3. dekad ↑ SEPT9

6 Hem sentezinde parsiyel defekt
Başlama yaşı Genetik boz. Klin. Bulg. Familyal amiloid PNP 2.-8. dekad 18q11.2, 12.1 Porfirik nöropatiler Puberte- 5. dekad Hem sentezinde parsiyel defekt Yanan ayak- el- ağız sendromu dekad Eritromelalgia dekad SCN9A, 2q31-32

7 Herediter nöropatilerdeki nöropatik ağrıyı tanımak önemli mi?
Ayırıcı tanı kolay mı?

8 CMT

9 CMT + Intermediate NCV     Dominant         CMT DIA: 10q24         CMT DIB: DNM2; 19p12         CMT DIC: tyrosyl-tRNA synthetase; 1p34         CMT DI3: P0; 1q22         CMT-X (Semi-dominant)         CMT 2E: Neurofilament light chain; 8p21     Recessive         CMT RIA: GDA P1; 8q21.1 Charcot-Marie-Tooth (CMT)   Features: Comparative; General   External link: Mutation database CMT & HMSN: Demyelinating   Dominant     CMT 1A: PMP-22; 17p11     CMT 1B: P0 protein; 1q22     CMT 1C: LITAF; 16p13     CMT 1D: EGR2; 10q21     CMT 1E: P0 protein; 1q22     CMT 1F: Neurofilament light chain; 8p21     HNPP: PMP-22 deletion; 17p11     HMSN 3 (Dejerine-Sottas)         PMP-22; P0; 8q23; EGR2     Thermosensitive     PNS & CNS hypomyelination: SOX10; 22q13     Sensory PN + hearing loss: Connexin-31; 1p35     Hypomyelin, No symptoms: ARHGEF10; 8p23   Recessive     CMT 4A: GDA P1; 8q21.1     CMT 4B: MTMR2; 11q23     CMT 4B2: SBF2; 11p15     CMT 4C: KIAA1985; 5q23-q33     CMT 4D (Lom): NDRG1; 8q24     CMT 4E: EGR2; 10q21     CMT 4F: Periaxin; 19q13     HMSN-Russe: 10q23     CMT 4H: 12q12     HMSN 3 (Dejerine-Sottas)         P0; PMP-22; EGR2; Periaxin     HMSN + Juvenile glaucoma     Cataracts (CCFDN): CTDP1; 18qter     Cockayne's: 5     Congenital hypomyelinating         P0, PMP-22 & EGR-2     Farber's lipogranulomatosis: Ceramidase; 8p22     Glycosylation deficient, Ia: PMM2; 16p13     Krabbe: GALC; 14q31     MLD: ARSA; 22q13     PMP-22 point mutations     Refsum's disease         Childhood: PHYH; 10pter-p11.2         Adolescent-Adult: PEX7; 6q22         Infant: PEX1; 7q21     HMSN + CNS: Heterogeneous   X-linked     Connexin-32     Pyramidal signs CMT & HMSN: Axonal   Dominant     CMT 2A1: KIF1B; 1p36     CMT 2A2: MFN2; 1p36     CMT 2B: RAB7; 3q13-q22     CMT 2C: 12q23-q24     CMT 2D: GARS; 7p14     CMT 2E: Neurofilament light chain; 8p21     CMT 2F: HSPB1; 7q11-q21     CMT 2G: 12q12     CMT 2I: P0; 1q22     CMT 2J: P0; 1q22     CMT 2L: HSPB8; 12q24     HMSN-Proximal: 3q13     HMSN 5: Pyramidal signs     HMSN + Optic atrophy     HMSN + Deafness       P0       Connexin-31 (GJB3)       Eye ± Ear dysfunction     HMSN 6 (+ Visual loss): MFN2; 1p36     HSMN + Ulcero-mutilation     HSAN I     HSMN + Ataxia: 7q22   Recessive     AR-CMT2A: Lamin A/C; 1q21     AR-CMT2B: 19q13.3     AR-CMT + Hoarseness (CMT 2K): GDAP1; 8q21.1     AR-CMT + Pyramidal signs (CMT 2H): 8q21.3     Acrodystrophy     Andermann (Corpus callosum Δ): KCC3; 15q13     Ataxia with neuropathy: TDP1; 14q31     Giant axonal: Gigaxonin; 16q24     HMSN + Optic neuropathy ± Deafness     Infantile axonal + Respiratory failure     Lethal Neonatal     Neuroaxonal dystrophy     Ouvrier: Early childhood onset     Syndromes       Childhood onset HMSN       CNS + HMSN       Deafness + HMSN   X-linked     Connexin-32 (Females): Xq13     2: Xp22.2     3: Xq26     4 (Cowchock): Xq24     5: Xq21 Other related names or disorders   α-Methylacyl-CoA racemase {AMACR}   Brachial plexopathy, Hereditary   Childhood onset neuropathies   CNS & Cranial nerve disorders   Complex clinical syndromes   Congenital Hypomyelinating     EGR2: 10q21     P0: 1q22     PMP-22: 17p11     ARHGEF10; 8p23   Cowchock   Dejerine-Sottas (HMSN 3)   Focally folded myelin sheaths     CMT 4B: MTMR2; 11q23     CMT 4B2: SBF2; 11p15     CMT 4E: EGR2; 10q21     CMT 4F: Periaxin; 19q13     P0: 1q22     Juvenile glaucoma   Hereditary     Distal motor neuropathies     Sensory neuropathies   Liability to pressure palsies   Metabolic abnormalities   Minifascicles & Gonadal dysgenesis     HMSN     HSN: DHH; 12q12   Myelin disorders; Recessive   Myelin proteins   Vertical talus: HOXD10; 2q31; Dominant

10 Herediter duyusal ± otonomik nöropatiler (HSN1, HSAN1)
HSN Disorder Gene Chromosome Inheritance Clinical features I SPTLC1 9q22 Dominant Small axon loss Acromutilation II HSN2 12p13 Recessive Large & Small axon loss III IKBKAP 9q31 Riley-Day Syndrome Large & Small axon loss IV TRKA/ NGF   receptor 1q21 Congenital sensory neuropathy   with anhidrosis C-axon loss V Congenital absence of pain   No anhidrosis Aδ-axon loss Absent pain NGF-b 1p13 Absence of pain   No anhidrosis Aδ- & C-axon loss Large fiber sensory loss Ataxic   neuropathy Large fiber sensory loss Ataxia Ulcero-mutilation Large & small axon loss Acromutilation Spastic paraparesis 5p15

11 CMT pozitif duyusal belirtiler  %50 nöropatik ağrı  %12
Ağrı diğer pozitif semptomlardan ayrılarak incelediğinde en yüksek oranda CMT1A’da  %70 CMT2 grubunda pozitif duyusal belirtilerin ön planda olduğu hastaların en belirleyici farkı ise geç başlangıçlı olmaları (50 y vs 25 y) Gemignani et al, J Periph Nervous Syst 2004;9(1):7-11)

12 CMT1A en sık görülen CMT tipi Tüm CMT’lerin %50’sini oluşturuyor
Nöropatik ağrı daha önceki serilerde üstünde durulmayan bir bulgu Aslında hemen tüm serilerde ağrıdan bahsediliyor ama nöropatik ağrı Ø

13 Muhtemelen nöropatik ağrının daha sık görüldüğü tip olan CMT1A’da ayak deformitelerinin de daha çok görülmesi ağrının iskelet sistemine ait nosiseptif ağrılarla birlikte değerlendirilmesine yol açmış olabilir Tiplere göre olan farklılık bunların etyopatogenezlerindeki bir farklılığı da gösteriyor mu?

14 Herediter duyusal ± otonomik nöropatiler (HSN1, HSAN1)
Nöropati seyrek olmayarak distal simetrik tiptedir dekad ve sonrasında başlar. Duyu kaybı, ani gelen paroksismal dizestezi, seyrek olarak çakan/ yakıcı tipte ağrılar, nörojenik osteoartropati (Charcot eklemi), geç dönemde kuvvet kaybı, ± otonomik tutulum, distal mutilasyon

15 Fabry hastalığı -galaktozidaz eksikliğinde seramid triheksozid SSS ve PSS ganglionlarında birikir Erkekler hastalanır / Kadınlar taşıyıcıdır Başlama yaşı geç çocukluk erken adölesans Nöropatik ağrı (%77) Ağrı avuç ve ayak tabanında belirgin ateş, sıcak, fizik aktivite, stress ve alkol artırır Çocuklarda ateşli dönemlerde ayakta ağrılı yanma hissi tipiktir

16 Ağrı ataklar şeklinde gelir → dakikalarla sınırlı olabilir - haftalara uzayabilir
Ek bulgular duyu kaybı, otonomik bulgular, strok, depresyon, psikiyatrik bozukluklar, sensorinöral işitme azalması, deri bulguları (anjiyokeratoma), böbrek yetmezliği, kardiyomyopati, korneal opasite, epizodik diyare, yağ intoleransı, genç hastalarda epizodik ateş

17 Kadınlar taşıyıcı ama onlarda da daha silik olmakla birlikte klinik belirtiler çıkar,
Kadınlarda da en sık klinik belirti nöropatik ağrı

18 Basıya hassas herediter nöropati
Bazen farkında bile olunmayan basılarla tekrarlayan, duyu kaybı ve kuvvetsizlik atakları (dakikalar, saatler, haftalar sürebilir) Ataklar seyrek olmayarak ağrılı nöropati tarzında olur

19 Herediter nöraljik amyotrofi
Herediter formda başlama yaşı idiyopatiklere göre daha erken 28.4 vs (HNA’ların %22.7’sinde ilk atak çocukluk döneminde) Hastaların yarısından fazlasında brakiyal pleksus dışındaki sinirlerde de tutulum (frenik, interkostaller, lumbosakral, kraniyal sinirler, rekürran laringeal sinir) Daha çok atak tekrarı → 1.5 vs 3.5 atak Van Alfeni van Engelen. The clinical spectrum of neuralgic amyotrophy in 246 cases. Brain. 2006;129:438-50

20 Ağrının şiddetlenme süresi idiopatiklerde daha kısa ama ağrı karakteri aynı, kuvvet kaybı HNA daha şiddetli, prognoz biraz daha kötü Predispozan faktörler iki grup arasında benzer doğum, infeksiyon, egzersiz, cerrahi girişim aşılanma, psikolojik stres, travma? Etyopatogenez HNA’da da INA’de olduğu gibi immün mekanizmaların en azından kısmen sorumlu olabileceğini gösteren işaretler var

21 Familyal amiloid PNP FAP1
Transtiretin geninde 80’den fazla nokta mutasyonu gösterilmiş, en sık TTR Met30 Başlangıç yaşı 17-80, tedavisiz 7-10 yılda ölüm Erken başlangıç → kötü prognoz Progresif periferik-otonom nöropati + değişik derecelerde viseral amiloid depolanması İlk belirti olarak periferik nöropati (%50’den fazla)

22 Ağrı daha çok çakan tipte
Otonom belirtiler (GIS, beslenme bozukluğu, ortostatik hipotansiyon, kardiak sempatik fonksiyon) Migren benzeri ağrılar, demans, serebellar sendrom, nöbetler, strok, myelopati, FAP1’in hemen hemen tüm mutasyonlarında ağrılı nöropati ya ilk belirti olarak var ya da klinik tabloya ekleniyor Ağrı daha çok çakan tipte

23 Tedavi kc transplantasyonu
kc transplantasyonundan sonra nöropatik belirtilerde düzelme %44

24 Porfirik nöropatiler Otozomal dominant / resesif geçebilir
Çok sayıda farklı mutasyonlar bildirilmiştir Tipik ataklar puberteden sonra çıkar dekada kadar gecikebilir Kadınlarda daha sıktır, mensle presipite olabilir

25 herediter koproporfiri
7 farklı klinikle görülür - dört tanesi nörolojik ataklara sebep olabilir akut intermittan porfiri (11q24.1 q24.2) herediter koproporfiri pofiria variegata (1q22) aminolevulinat dehidrataz eksikliğine bağlı porfiri

26 psikiatrik belirtiler, karın ağrısı, simetrik-asimetrik nöropati,
dizestezi – seyrek olmayarak yayılan/çakan ağrılar, otonomik belirtiler (karın ağrısı, kusma, idrar retansiyonu, konstipasyon), hafif/ağır kas güçsüzlüğü, nöbet ve konfüzyon, kraniyal sinir tutulumu görülebilir

27 Atak günler-haftalar sürer
Patoloji- çoğunlukla aksonal kayıp- SSS’de yama tarzında demyelinizasyon EMG’de demyelinizasyon bulgusu Ø ama denervasyon bulgusu +

28 Yanan ayak- el- ağız sendromu
Yanan ayak sendromu Otozomal dominant Başlangıç yaşlar, ağrı ayaktan başlayıp yukarı ilerler, yakıcı şiddetli bir ağrı, Ağrı sıcakla artıp soğukla rahatlar- hasta soğuk sudan yararlanır Duyu ve kuvvet N

29 Yanan ayak- el- ağız sendromu
Yanan ağız sendromu Kadın  Erkek 4:1 Dil, damak, alt dudağın iç kısmında yanıcı/batıcı ağrı, sabahları az, gün içinde giderek artan ağrı tipiktir Ağrı belli bir sinir trasesine uymaz, tat duyusunda azalma ya da kayıp, ağız kuruluğu eşlik edebilir Anemi, DM, sigara kullanımı, menapoz, bazı ilaçlarla (klonazepam, diüretikler, antidepresanlarla) komorbidite gösterilmiştir ama güçlü bağlantı?

30 Gen mutant olunca- hipereksitabilite
Eritromelalgia Sodyum kanalı Tip I alfa subüniti- yerleşim yeri nosiseptif dorsal kök gangliyon hücreleri ve sempatik nöronlar Bu kanalın fonksiyonu yavaş kapanma ile inaktivasyonu sağlamak, düşük amplitüdlü potansiyalleri amplifiye etmek → inflamatuar ağrının mekanizmasında da önemli bir yeri var Gen mutant olunca- hipereksitabilite

31 Başlangıç – çocukluk, erken adolesans Ama Dr.a başvuru sıklıkla geç

32 bazı ilaçlar (klonazepam, diüretikler, antidepresanlarla),
DM, kollajen vasküler hastalıklar, bazı ilaçlar (klonazepam, diüretikler, antidepresanlarla), diğer nedenlere bağlı nöropatilerle komorbidite var ama güçlü bağlantı yok

33 Distalde intermittan yanıcı tipte nöropatik ağrı
Ağrı ayaklar -bacaklar  kollar  kulak kepçesi, burun ucu ve ellere ilerleyebilir

34 Sıcak ayakta durma ve egzersizle birlikte artar
Soğuk, ekstremitenin elevasyonu ile azalır Ağrı epizodiktir Ağrı olan ekstremitede bazen renk değişikliği (kızarma) ve ısı artışı (kozalji) görülebilir Tedavide aspirin atakların süresini kısaltabilir

35 herediter-akkiz nöropati çalışmalarından alınacak dersler
Herediter- akkiz nöropatiler birbirlerinden çok farklı özelliklere ve etyopatogenezlere mi sahip? herediter-akkiz nöropati çalışmalarından alınacak dersler

36 Akkiz nöropatilerle bir çok klinik benzerlik gösterirler
Özet Herediter nöropatilerin çoğu adolesans- erişkin dönemde ortaya çıkar- seyrek olmayarak tanısı ileri yaşlara kadar konmayabilir Akkiz nöropatilerle bir çok klinik benzerlik gösterirler Neden herediter de olsa nöropatik ağrı diğer nedenlere bağlı nöropatik ağrılar gibi tedavi edilir Bazı herediter nöropatilerde farklı tedavi yöntemlerinin de tedaviye eklenmesi gerekir

37 İNFLAMASYON Akson-Glia-ortam interaksiyonu ile ilgili her bilgi bu boşluğu doldurmamıza yardımcı olacaktır SANTRAL SENSİTİZASYON

38 Teşekkürler