Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Amino Asit Metabolizması Bozuklukları Prof. Dr. Ayşe Binnur Erbağcı.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Amino Asit Metabolizması Bozuklukları Prof. Dr. Ayşe Binnur Erbağcı."— Sunum transkripti:

1

2 Amino Asit Metabolizması Bozuklukları Prof. Dr. Ayşe Binnur Erbağcı

3 Aminoasitüri l Kandaki aa.’ler böbreklerden filtre olur, normalde tubullerde taşıyıcı sistemlerle kana geri emilir l Bu taşıyıcı sistemlerin bir kapasitesi vardır l Kan aa düzeyi çok yükseldiğinde bu kapasite aşılır ve idrara aa geçer; aminoasitüri

4 1 Aminoasitler glomerüllerde filtre olur 2 taşıyıcı sistemlerle reabsorbe olur 3 sekrete edilmez 4 idrarda bulunmaz Kan damarı

5 Aminoasitüri sağlıklı kişilerde de olabilir l Böbreklerin aa geri emilim kapasitesinin aşıldığı kan düzeyine böbrek eşiği denilir. l Sağlıklı kişilerde aminoasitüri geçicidir ve diyetle ihtiyaç fazlası protein alındığında görülebilir.

6 l Sistatyonin ve homosistin renal tubular mekanizmalarla etkin bir şekilde geri emilmezler l idrara glomerular filtrasyon hızı ve kan düzeyi ile orantılı olarak geçerler

7 Mekanizmasına göre üç tip aminoasitüri vardır l Taşma aaürisi; bir veya daha fazla aa.’in plazma düzeyi böbrek eşiğini aştığında (kanda yüksek) l Renal aaüri; plazma düzeyleri normal ama böbrek taşıma sistemi bozuk l Eşiksiz aaüri; taşınma sisteminin sınırı olmadığı için tümüyle idrara geçer, kanda normal, idrarda yüksek

8 Sekonder aminoasitüriler l Karaciğer hastalıklarında l Yaygın renal tubuler fonksiyon bozukluğunda l Protein Enerji Malnütrisyonunda (PEM) l görülebilir

9 Primer aminoasitüriler l Doğumsal metabolizma kusurlarıdır l Spesifik bir aa metabolizmasında enzimatik veya renal transportla ilgili bozukluk vardır l Otozomal resesif geçiş gösterirler

10 Doğumsal Metabolizma Kusurları l Bir proteini (enzim, taşıyıcı protein vb.) kodlayan DNA baz dizisinde, o proteinin primer yapısını (aa dizisi) değiştirerek fonksiyonunu etkileyen kalıtsal değişikliklerdir l Bu değişim fonksiyonu azaltan, ortadan kaldıran vb. etki oluşturabilir l Tedavi edilemezse organ disfonksiyonuna yol açabilir. (beyin, KC, kas, göz, kemik…)

11 the Central Dogma DNA mRNA Protein transcription translation

12 A Gen bir enzimi kodluyorsa… Enzyme 1 B Enzyme 2Enzyme 3Enzyme 4Enzyme 5 CD EFEEEEE

13 KOMPLEKS BİLEŞİK ( GlİKOJEN) ARTMIŞ SUBSTRATArtmış yeni ürünler Ürün veya enerji eksiktir BirikirEksiklik Enzyme Co-Enzyme Enzyme Co-Enzyme Enzyme Co-Enzyme Organomegali Depo hastalıkları Ürün veya enerji eksiktir Temel yaklaşım,,, Toksik Birikir

14 l Hatalı protein bir enzim ise, o enzimin yer aldığı metabolik yol etkilenir l Son ürün l Ara ürün ve substratlar l Ara ürün ve substratların birikimi ile normalde olmayan veya az miktarda oluşan yeni ürünler

15 l Çok sayıda doğumsal metabolik kusur vardır; 1350 l 40 tanesi aa metabolizması ile ilgilidir l Çok nadir görülürler l Ama önemlidirler çünkü bazılarının yol açtığı hasar erken tanı ile engellenebilir (Az sayıda met hastalığın tedevisi vardır).

16 Nadir görülürler Hiperfenilalaninemi 1:10,000 Türkiyede 1:3500 Galaktozemi 1:50,000 Homosistnüri 1:200,000 Toplam 1:2000 l Pek çok vaka atlanmaktadır.

17 Group I. Disorders involving COMPLEX molecules. Glycoproteinosis, MPS, Sphingolipidosis. Lysosomal disorders. Zellweger syndrome & Variants, Refsum disease,. Peroxisomal disorders. NPD-type C Disorders of intracellular trafficking & processing. Wolman disease Disorders of Cholesterol synthesis Group II. Disorders that give rise to INTOXICATION. PKU, MSUD. Homocysteinuria, Tyrosinemia. Aminoacidopathies. CPT, OTC, Citrullinaemia, ASA. Arginase, NAGS deficiency. Congenital Urea Cycle Defects. Methylmalonic acidemia.Propionic acidemia. Isovaleric acidemia.Glutaric aciduria type I. Organic acidemias. Galactosemia.Heredietary Fructose intolerance. Sugar intolerances. Group III. Disorders involving ENERGY METABOLISM Glycogenoses (glycogen storage disease ). Fructose 1,6-diphosphatase deficiency. Phosphoenolpyruvate carboxykinase. Gluconeogesis defects. Pyruvate Carboxylase deficiency. Pyruvate Dehydrogenase deficiency. Congenital Lactic Acidemia. VLCAD, MCAD, etc Fatty Acid Oxidation defects. Mitochondrial respiratory-chain disorders.

18 Prognoz l Prognoz tümü ile selim olabilir l Ölüme yol açabilir (ör: akçaağaç şurubu idrarı hastalığı) l Organ yetmezliği veya diğer ara tablolara yol açabilirler

19 Tanı l Hasta çocukta tanı l Rutin yenidoğan taraması l Prenatal tanı

20 1- Hasta çocukta tanı l Kalıtsal aminoasit metabolizması bozukluğunun tanısı, kalıcı hasar meydana gelmeden konulmalıdır l Maalesef sık görülmedikleri için ve semptomları non-spesifik olduğu için kolaylıkla atlanabilirler

21 Ne zaman şüphelenilmeli? l Ailede açıklanamayan yenidoğan ölümü varsa l Akraba evliliklerinde l Semptomlar beslenme değişikliği ile değişiyorsa veya beslenme kesildiğinde düzeliyorsa l Şiddetli kusmalar l Gelişme geriliği l Nörolojik: epilepsi, hiper/hipotoni, koma l karaciğer ile ilgili bozukluk l Asidoz, ketoz l Üriner sistem taşları l İdrar kokusunda tipik değişiklikler l Minör dismorfi

22 Analiz  Non – Spesifik testler: Kan glukoz, amonyak, bikarbonat, pH  Spesifik testler; Metabolitlerin direkt biyokimyasal analizi:  spesifik aalerin idrar veya plazma düzeyleri  Veya metabolik yıkım ürünleri,  Veya enzim işlevi.  toplam aa analizi değil! l DNA çalışmaları

23 2- Yenidoğan taraması l Sık rastlanılan ve yol açtığı hasar erken tanı ile engellenebilen hastalıkları kapsar l En sık feniketonüri için yapılır l Ülkemizde l Biotinidaz eksikliği l Konjenital hipotiroidizm l ve Fenilketonüri

24 Sağlıklı Görünen Toplum Tarama Testinin Uygulanması Tarama testi sonucu sağlamlar Şüpheliler Kesin Tanı Yöntemleri Hastalık veya risk faktörü yok Kesin hasta veya risk faktörü var TEDAVİ TOPLUM TARAMASI AŞAMALARI

25 3- Prenatal Tanı l Ailenin daha önce kalıtsal aminoasitürili bebeği olmuşsa veya açıklanamayan yenidoğan ölümü, fetal kayıp varsa yapılmalıdır. l Amniyotik sıvı, fetal kan veya koryonik villus biyopsi örneklerinde şüphelenilen enzim kusuru araştırılır

26 Hiperfenilalaninemiler l Fenilalanin metabolizmasının ana yolu anlamlı miktarda sadece karaciğerde ve böbrekte meydana gelir l Enzim: Fenilalanin hidroksilaz l Tetrahidrobiopterin zorunlu bir kofaktördür l DHB redüktaz, kofaktörü indirgenmiş halde sağlar

27 Fenilalanin hidroksilaz Dihidropteridin redüktaz

28 Hiperfenilalaninemiler ve FKU l Tip 1, klasik FKÜ l Tip 2, varyant FKÜ l Tip 3 Yenidoğan geçici hiperfenilalaninemisi l Tip 4 l Tip 5 l Tirozinemiler l FA hidroksilaz yok l FA hidroksilaz  l DHB redüktaz yok/  l Biopterin sentezinde bozukluk l Çeşitli

29 Fenilketonüri l Sıklıkla tip 1, eksik enzim : Fenilalanin hidroksilaz l Prevalans 1/ l %1-3; DHB redüktaz veya biopterin sentezi ile ilgili kusurlar l Klinik bulgular kanda normalin katı yüksek olabilen fenilalanin dokularda birikiminden kaynaklanır.

30 l Fenilalanin tirozine dönüşerek metabolize olamadığı için minör metabolik yollar aktive olur l Fenilalanin fenillaktat, fenilasetat ve fenilasetilglutamine dönüşür l Fenilalanin ve bu bileşiklerin yüksek düzeyleri MSS’e toksiktir ve kalıcı mental retardasyona yol açarlar

31 (fenil keton) Mental retardasyon Hastalık adını bir fenilketon olan fenilpiruvattan alır Genetik eksiklik

32 Fenilasetilglutamin Fenilpiruvat aslında daha çok fenillaktat ve fenilasetilglutamine dönüşerek metabolize olur

33 Glukoz AsetilCoA Piruvat NADH FADH 2 Krebs Döngüsü C6C6 C4C4 C5C5 C4C4 ATP Glikoliz Köprü reaksiyon SZ O2O2 Fenil piruvat inhibe eder

34 [Phe] = 0.1  M normal düzey  1.2  M PKU 1 / 20,000 homozigot 1 / 150 heterozigot IQ : 53  93

35 Yenidoğanda Semptomlar l Doğumda normaldir, l proteinli gıdalarla beslenmeye başladığında beslenme güçlüğü, inatçı kusmalar, görülür l Mikrosefali l Gelişme geriliği l İlk yılda IQ nun 50 puanlık kaybı l İdrarda şıra kokusu

36 Tanı l Gutri testi: Bakteriyel inhibisyon testi. Örnek 48 saat sonra alınması tercih edilir, modern testler tercih ediliyor. l Tarama testi : Doğumdan en az 48 saat sonra alınan kan kurutma kağıtlarına emdirilir ve analiz edilmek üzere Bölgesel merkezi laboratuara gönderilir: tandem kütle spektrometresi tarama yöntemidir l Pozitif sonuçlar HPLC ile fenilalanin ve tirozon analizi ile teyit edilmelidir. l Sonuç: FA artmış, tirozin normal, idrarda FA metabolitleri artmıştır.

37 l Tarama testleri Hayatın ilk 15 günü içinde bebek en az 24 saat, ideali saat beslendikten sonra özel bir filtre kâğıdına topuktan alınan ‘’2 damla kan’’ teşhis için yeterlidir

38 Tedavi l Kanda fenilalanin düzeylerinin düşürülmesi hedeflenir (3-15mg/dl). l Düşük FA’li diyet l Fazla düşük: letarji, anoreksia, diare vb l Hayat boyu l Maternal FKU. Fetusun Mental retardasyon/mikrosefali/ kardiak defekt riski vardır. l FA <10mg/dl sağlanmalıdır.

39 Tedavi Kan fenilalanin düzeyleri; 0-12 yaş arası 2-6 mg/dl, 12 yaşından sonra 2-11 mg/dl, FKU’li hastanın gebeliği süresince ise 2-4 mg/dl değerleri arasında

40 Tedaviye ne zaman başlamalı? l Bebeğin bedensel ve zihinsel gelişiminin normal olabilmesi için doğduktan sonra ilk haftalar içinde veya en geç doğumdan sonraki ilk 2-3 ay içinde, diyet tedavisine başlanmalıdır l Tedaviye mümkün olduğunca erken başlanması zihinsel performansı olumlu etkileyecektir. İlk hafta tedaviye başlanan vakalar ile yaşamın ilk ayı içinde ama 2, 3, 4'ncü haftalarda tedaviye başlanan vakalar arasında, hepsi normal sınırlar içinde olsa bile zeka performansında farklılıklar gösterilmiştir.

41 Tedaviye ne kadar devam etmeli? Tedaviye yaşam boyu devam edilmeli Yenidoğan döneminde diyet tedavisi başlanmış fenilketonürili hastalar yetişkin çağda diyeti bıraktıklarında algılamada güçlük, dikkat azalması ve okul başarısında azalma gözlenir

42 Anne sütü ? FENİLALANİN İÇERİR KONTROLSÜZ ANNE SÜTÜ VERİLİRSE BEYİN HASARI

43 ANNE SÜTÜ DOKTOR VE DİYET UZMANI KONTROLÜNDE VERİLMELİDİR.

44 Tedavi edilmezse... l Tedavi edilmezse toksik metabolitler mental retardasyona yol açar l MSS hasarı 2-3. haftalarda başlar, 8-9 ay kritiktir. IQ %20  -60  olabilir l Varyant tipte zeka geriliği hafif olabilir l myelin, norepinefrin, serotonin sentezi azalır; psikoz, nöbetler vb. l Hipopigmantasyon

45 PKU İlerleyici zeka geriliği Epileptik nöbetler Hiperaktivite Nörolojik problemler Vücutta şıra kokusu Saç göz ve deride azalmış pigmentasyon Enzyme deficiency: Phenylalanine hydroxylase Accumulation: Phenylalanine and its degradation products phenylpyruvic acid and phenylacetic acid

46 Tip 3 Yenidoğan geçici hiperfenilalaninemisi l Fenilalanin yüksektir l Metabolitler genellikle bulunmaz l Klinik olarak normal

47 Aromatik aa hidroksilaz enzimlerinin kofaktörü tetrahidro biopterin (THB)’dir l Triptofan  Serotonin l Fenilalanin  Tirozin l Tirozin  Dopa l dönüşüm reaksiyonlarının kofaktörü THB’dir. Reaksiyon sonunda dihidro biopterine okside olan THB’nin rejenerasyonu DHB redüktaz ile NADPH+H kullanılarak sağlanır

48 Tip 4 ve Tip 5 l THB metabolizması ile ilgili kusurlarda ise majör problem dopamin, serotonin ve epinefrin’in yetersiz olmasıdır l Hastalara bu bileşiklerin öncülü olan DOPA ve 5-OH triptamin verilir l Bazı tiplerde diyet fenilalanin kısıtlaması gerekir

49 Maternal Hiperfenilalaninemi l FKÜ’li hastanın gebeliği sırasında hiperfenilalaninemi l fetusta zeka geriliği, anensefali, gelişme geriliğine yol açabilir l Aspartam (fenilalanil-aspartat; sentetik tatlandırıcı), gebelikte fazla miktarlarda tüketilmemesi önerilir

50

51 Tirozinemi l Tirozin metabolizmasının ana yolu PHPPA ve homogentisat oluşumudur l Alternatif yol DOPA, epinefrin dönüşümüdür

52 Tyrosine is also the precursor to pigment molecules called melanins that are produced from dopaquinone.

53 fenilalaninlanin tirozin Dopa Dopamine Norepinephrine Epinephrine 1-Phenylalanine hydroxylase 1-Fenilketonüri. 2-Richnar Hanhart Sendromu 3-Alkaptonuri 1-Fenilketonüri. 2-Richnar Hanhart Sendromu 3-Alkaptonuri Phenylpyruvate Phenyllactate phenylacetate Homogentisic acid Fumarylacetoacetate Acetoacetate Fumarate 2-Tyrosine transaminase 3-Homogentisate oxygenase

54 Alkaptonüri l Homogentisat oksidaz l İdrarla atılımı artan homogentisat idrarın beklemesi ile siyah-lacivert renkli pigment oluşturur l Homogentisat kıkırdak (okronozis) ve kalp kapakçıklarında hasara yol açar ve böbrek taşları oluşumuna yol açabilir.

55 Alkaptonuri Ochronosis – dark pigmentation of fibrous tissues and cartilage Can affect the joints and the heart Dark/Black urine Enzyme deficiency: Homogentisic oxidase Accumulation: Homogentisic acid

56 ALBİNİZM l Göz ve deri melanositlerindeki kalıtal kusurlara bağlı olarak görülen hipomelanosis’lere ortak olarak albinizm denilir. l Tip 1 albinizm tirozinaz geninde OR bir mutasyon sonucu görülür.

57 Yaşlanma: kıl folliküllerinin yanında yer alan melanositlerde melenin yapımı durur ve gençlerde olduğu gibi kusurlu hücreler yenilenmez.

58 Sistinüri l Renal sistin, arginin, lizin ve ornitin transport protein kusuru l Bu aa’ler idrara geçer l Sistin çözünürlüğü düşük olduğu için, üriner sistemde sistin taşlarına yol açar l Tedavi: taş oluşumunu önlemeye yönelik

59

60 Glisinüri l glisin artar l Üriner sistem okzalat taşı riski yüksek

61 Homosistinüri l Homosistein sulu ortamda unstabildir ve homosistine dönüşür l Homosistein’in l 1-sistatyonin’e ve l 2-metiyonin’e dönüşümünü engelleyen bozukluklar homosistinüriye yol açar

62 Homosistein + Serin NH4 Sistatyonin Sistatyonin  sentaz, PLP Sistein  -Keto bütirat Propionil CoA

63 Sistatyonin  sentaz eksikliği (homosistinüri tip 1) l En sık (1/ ) homosistinüri nedeni l Plazma metiyonin ve idrar homosistin artmış l Göz bulguları: lens dislokasyonu, glukom, retina hasarı l İskelet sistemi: osteoporoz, deformiteler l Arteryel ve venöz tromboz, ateroskleroz l Tedavi : Piridoksin,  metiyoninli, sistein içeren diyet

64 Methionine S-Adenosyl Methionine (SAM) S-Adenosyl Homocysteine Homocysteine Diet N 5 -CH 3 -THF THF R R-CH 3 ATP PPi+Pi Betaine DMG B 12 5 Cystathionine Cysteine H2OH2O AdoB6B6 B6B6 N 5,5 10 -CH 2 -THF Homosistein Metabolizması

65 metilen THF redüktaz (homosistinüri tip 2) l metilen THF redüktaz (şekilde 9. enzim) l Nadir görülür l Plazma metiyonin normal l İdrar homosistin artmış l Tedavi: Folat

66 metiyonin sentaz (Metil THF transferaz (tip 3) l metilkobalamin sentezlenme kusuru nedeni ile Metil THF transferaz aktivitesi  (şekilde 4.enzim) l Metil THF transferazın kofaktörü B 12 vitamini l metilmalonik asitüri l Tedavi: B 12 Vitamini

67 Organik Asitüriler l AA olmayan organik asitlerin idrarla atılımı artmıştır. Bunlar aa metabolizması ürünleridir aslında l Akçaağaç şurubu idrar hastalığı l Propiyanat ve metilmalonat metabolizması l Non-ketotik Hiperglisinemi

68 LösinValinİzolösin Transaminasyon Oksidatif Dekarboksilasyon Dehidrojenasyon (tiamin) Asetoasetat Propionil CoA Asetil CoA Metil malonil CoA B12 Süksinil CoA Thiamine pyrophosphatase

69 Dallı zincirli aa dehidrogenaz kompleksi l Valin lösin.. Dehidrogenaz değil Deaminasyondan sonra çalışır l Nasıl çalışır ; Tatlı lokum canım fena Nistedi (PDH ve aKGDH gibi) l Tiamin l Lipoik asit l CoA l Riboflavin (FAD) l Niasin (NAD)

70 Akçaağaç şurubu idrar hastalığı l Kan, beyin ve idrarda dallı zincirli aa’ler ve ketoasitleri artar l Kusma, ketoasidoz, nörolojik bozukluklar, solunum yetmezliği, ölüm l İdrarda karemela kokusu

71 Maple Syrup Urine Disease Urine smells like maple syrup Can lead to neonatal death if untreated! Enyzme deficiency: branched chain alpha-keto acid dehydrogenase constituent proteins

72 Propionil-CoA biotin ve B12 vitaminlerini gerektiren reaksiyonlarla süksinil-CoA’ya dönüşür.

73 Propiyanat ve metilmalonat metabolizması l Propionil KoA karboksilaz l Metilmalonil KoA mutaz l Tedavi: biyotin/B12

74 Glisin ile ilgili metabolizma kusurları l 1-Non-ketotik hiperglisinemi l 3-Primer hiperokzalüri

75 Glisin sentaz kompleksi Glisin+NAD CO 2 +NH 4 +NADH+H N 5 N 1O CH 2 THF Glisin sentaz (PLP) H4 Folat

76 Non-ketotik Hiperglisinemi l Glisin yıkım kusuru l BOS’ ta glisin artışı l Glisin inhibitör bir NTM’dir l hipotoni ve solunum yetmezliği görülür l Ketoz yok

77 Amonyak veya glisin uzaklaştırılmasında alternatif yol l Sodyum benzoat l Hippurat idrarla atılır SODYUM BENZOAT HIPPURAT + GLİSİN

78 Primer Hiperokzalüri l Glisin’in deaminasyonu ile açığa çıkan gliokzalat katabolizması bozukluğu l Gliokzalat okzalata dönüşür ve iki taraflı üriner sistem taşları, nefrokalsinoz meydana gelir l Böbrek yetmezliği, hipertansiyon ve erken ölüm

79 Prevalans l PKU / l Varyant PKU / l Neonatal HFA / l Tip1 tirozinemi / l Alkaptonüri / l Homosistinüri / l Akçaağaç / l Histidinemi / l Metilmalonik asitemi....1/20 000

80 l 28. Fenilketonüri hastalarında oluşan fenilasetat, aşağıdaki bileşiklerden hangisiyle konjuge edilerek idrarla atılır? l A) Glutamin l B) Glukuronik asit l C) Sülfat l D) Glutatyon l E) Asparajin


"Amino Asit Metabolizması Bozuklukları Prof. Dr. Ayşe Binnur Erbağcı." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları