Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2 Asist.Dr.Oğuzhan Özcan 2009.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2 Asist.Dr.Oğuzhan Özcan 2009."— Sunum transkripti:

1 Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2 Asist.Dr.Oğuzhan Özcan 2009

2 Aterosklerozun tanımı, epidemiyolji, patogenezi, risk faktörleri Aterosklerozun tanımı, epidemiyolji, patogenezi, risk faktörleri Lipoprotein Lipaz A2 Lipoprotein Lipaz A2 biyokimyasal tanımı, ateroskleroz patogenezindeki rolü, biyokimyasal belirteç olarak önemi ve özellikleri,risk faktörü olarak klinik önemi ve ölçüm yöntemleri. biyokimyasal tanımı, ateroskleroz patogenezindeki rolü, biyokimyasal belirteç olarak önemi ve özellikleri,risk faktörü olarak klinik önemi ve ölçüm yöntemleri.

3 Arterioskleroz 1. Ateroskleroz 2. Mönckeberg’in medial kalsifiye sklerozu 3. Arterioloskleroz (D.M – hipertansiyon) Arterlerin kalınlaşması ve elastikiyet kaybı 3 tip damar hastalığını kapsar

4 Ateroskleroz Büyük elastik arterlerin intimasını tutan,kronik progresif multifokal bir hastalıktır. Büyük elastik arterlerin intimasını tutan,kronik progresif multifokal bir hastalıktır. Robins Patoloji Robins Patoloji  Damar duvarının hasarlanmaya verdiği yanıtla karakterize sistemik bir hastalıktır. Cecil Cecil Endotel hasarı sonucu arter duvarında gelişen kronik iltihabi cevap

5 Aterom plakları fokal başlar. Hastalık ilerledikçe lezyonlar büyür ve damarı çepeçevre sarar. Damar akımı zorlaşır  iskemik hasar

6 Aterosklerotik plakların dağılımı: 1. A.abdominalis ve ana dal orifisleri 2. Koroner arter 3. Popliteal arter 4. İnternal karotis ve Willis poligonu Üst ekstremite damarları, mezenterik ve renal arterlerde nadir

7 Ateroskleroz başlıca kardiyovasküler hastalıklara yol açar. Ateroskleroz başlıca kardiyovasküler hastalıklara yol açar. Kardiyovasküler hastalıklar Kardiyovasküler hastalıklar Kardiyak ölümler (MI) ve inme (Stroke) Kardiyak ölümler (MI) ve inme (Stroke) Klinik önemi

8 Kardiyovasküler hastalıklar ölüme yol açan hastalıklar arasında 1.sırada ve strok ise 3.sırada yer almakta

9 Kadınlarda,Kardiyovasküler hastalıklar ölüme yol açan hastalıklar arasında 1.sırada ve strok ise 2.sırada olup meme kanserinden iki kat daha yüksek mortaliteye sahip

10 Başlangıç  çocukluk çağı Semptomlar  ileri yaş

11 Anahtar lezyon İntimal kalınlaşma + lipid birikimi Yağ çizgileri ( fatty streak ) Ateromatöz plak gelişiminde öncül Çocukluk çağı Aterosklerozda temel patoloji

12 SARI YAĞ PLAKLARI

13 Damar duvarına lipoprotein geçişi (LDL-VLDL) ve oksidasyonu Süperoksit ve serbest radikal oluşumu * Nitrik oksit deaktivasyonu * Lipoproteinlerin intimada birikimi Lipid oksidasyonu  oksitlenmiş LDL * Makrofaj fagositozu  köpüksü histiyosit * Monositler için kemotaktik * Monosit adhezyonununda artış * Makrofaj motilitesinde azalma Aterosklerozun oluşumunda geçerli olan teoriler: 1- Zedelenme (Injury) cevabı hipotezi: Endotel harabiyeti veya fonksiyonlarında bozulmanın tetiklediği olaylarla aterosklerozun gelişmesi 2- Klonal teori: Bir düz kas hücre klonunun yavaş ve neoplastik büyümesi aterosklerozu başlatan primer olaydır. 3- İnfeksiyon teorisi: C.pneumoniae (endotel içinde gösterilmiştir) veya virusler (Herpes virusler gibi) gibi infeksiyon ajanları aterosklerotik sürecin primer olaylarını başlatmaktadır

14 Sitokin ve büyüme faktörlerinin salınımı * Endotel ve düz kas hücreleri için toksik * İmmünojenik - antikor oluşumu Makrofajların rolü * Erken dönemde aktive endotelden salgılanan faktörler sonucu monositlerin endotele yapışması * Subendotelyal bölgeye göç * Makrofaja dönüşüp,lipoprotein fagositozu

15

16 Plak yapısı bozulunca  trombus

17 Komplike aterosklerotik plaklar 1. Kalsifikasyon 2. Hemoraji 3. Anevrizmal dilatasyon 4. * Rüptür- ülserasyon * (trombüs – emboli)

18

19 Risk faktörleri Majör (Değiştirilemeyen) -Yaş -Erkek -Aile hikayesi -Genetik yatkınlık (kontrol edilebilen) -Hiperlipidemi -Hipertansiyon -Sigara -Diabetes Mellitus Minör - Obesite - Stres - Homosistein - Alkol - Karbonhidrat tüketimi

20 Global Risk Değerlendirmesi 10 yıllık kümulatif koroner arter hastalığı Riski (K/E) (Framingham skorlaması) Uyarlama NCEP ATP III. JAMA. 2001;285: Total puan:    y KAH riski (%):   30   30 KAH = MI veya koroner hastalığına bağlı ölüm Yaş = -9/ = -4/ = 0/ = 3/ = 6/ = 8/ = 10/ = 11/ = 12/ = 13/16 Sistolik Kan Basıncı Tedavi: Yok Var  120 = 0/0 0/ = 0/1 1/ = 1/2 2/ = 1/3 2/5  160 = 2/4 3/6 HDLk  60 = -1/ = 0/ = 1/1  40 = 2/2 Sigara (40-99 y) Hayır = 0/0 Evet = 3/5 (60-69 y) Hayır = 0/0 Evet = 1/2 (70-79 y) Hayır = 0/0 Evet = 1/1 TK (40–49 y)  160 = 0/ = 2/ = 3/ = 4/6  280 = 5/6

21 % 62.4 ü yalnızca bir risk faktörü içermekte ve ya hiç risk faktörü içermemekte Kardiyovasküler hastalığı olanlarda geleneksel risk faktörlerinin dağılımı

22 TANI StressTestmeasuresblood supply to heart Coronary CoronaryAngiography specificshowscoronaries Narrowing in Sites of Electro-cardiogrammeasureselectrical impulses

23 Yeni Risk Faktörleri Homosistein Homosistein Fibrinojen Fibrinojen Lp(a) Lp(a) CRP CRP LP-PLA2 (lipoprotein fosfolipaz A 2) LP-PLA2 (lipoprotein fosfolipaz A 2)

24 Lipoprotein Fosfolipaz A2

25 Bilinen RİSK faktörleri ne derece yeterli? Geleneksel kardiyovasküler risk değerlendirmesi hastaların % 50 sini açıklayabiliyor. Geleneksel kardiyovasküler risk değerlendirmesi hastaların % 50 sini açıklayabiliyor. Yüksek riskli hastaları tespit etmede daha etkili yöntemlere ihtiyaç duyuluyor. Yüksek riskli hastaları tespit etmede daha etkili yöntemlere ihtiyaç duyuluyor. Bugün ateroskleroza yaklaşım, Bugün ateroskleroza yaklaşım, Klinik semptomların şiddetli stenozlu hastalarda oluştuğu fokal hastalıktan, Klinik semptomların şiddetli stenozlu hastalarda oluştuğu fokal hastalıktan, Endotel disfonksiyonu,plak inflamasyonu ile karakterize ve sonuçta subcritik stenozlu hastalarda rüptür ve tromboza yol açan sistemik bir hastalık olduğu yönüne doğru kaymaya başlamştır. Endotel disfonksiyonu,plak inflamasyonu ile karakterize ve sonuçta subcritik stenozlu hastalarda rüptür ve tromboza yol açan sistemik bir hastalık olduğu yönüne doğru kaymaya başlamştır.

26 İnflamsyonun mareklarının önem kazanması DR paul Ridker in hs CRP yi LDL düzeyi kontrol altında tutulan koroner arter hastalarında risk tahmininde kullanılabileceğini göstermesi ile başlamıştır. İnflamsyonun mareklarının önem kazanması DR paul Ridker in hs CRP yi LDL düzeyi kontrol altında tutulan koroner arter hastalarında risk tahmininde kullanılabileceğini göstermesi ile başlamıştır. BU alandaki ikinci araştırılan marker ise BU alandaki ikinci araştırılan marker ise LP-PLA 2 dir. LP-PLA 2 dir.

27 Palk inflamasyonunun azaltılması ve plak stabilitesinin artırılması daha çok önem kazanmıştır. Palk inflamasyonunun azaltılması ve plak stabilitesinin artırılması daha çok önem kazanmıştır. LP PLA 2 ise plak inflamasyonunda ve rüptür-eğilimli plak oluşumuda spesifik bir biyomarker olduğu düşünülüyor. LP PLA 2 ise plak inflamasyonunda ve rüptür-eğilimli plak oluşumuda spesifik bir biyomarker olduğu düşünülüyor. Geleneksel risk faktörleri,lipid ölçümleri ve vasküler görüntüleme teknikleri arterial duvarda iskemik atak oluşma riskini direk olarak gösterememektedirler. Geleneksel risk faktörleri,lipid ölçümleri ve vasküler görüntüleme teknikleri arterial duvarda iskemik atak oluşma riskini direk olarak gösterememektedirler. LP-PLA2 vasküler inflamasyon endotelyal disfonksiyon ve rüptür eğilimli plak oluşumunda artma ile karakterize olan aterosklerotik hastalık aktivitesi yüksek hastaları göstermede ek bilgi sağlayabilir. LP-PLA2 vasküler inflamasyon endotelyal disfonksiyon ve rüptür eğilimli plak oluşumunda artma ile karakterize olan aterosklerotik hastalık aktivitesi yüksek hastaları göstermede ek bilgi sağlayabilir.

28 Phospholipases A2 enzimatik aktiviteye sahip bir protein ailesindir. Phospholipases A2 enzimatik aktiviteye sahip bir protein ailesindir. sitozolik phospholipases A2 (cPLA2) sitozolik phospholipases A2 (cPLA2) sekretuar phospholipases A2 (sPLA2) sekretuar phospholipases A2 (sPLA2) lipoprotein-ilişkili PLA2s (lp-PLA2), lipoprotein-ilişkili PLA2s (lp-PLA2), platelet activating factor acetylhydrolase platelet activating factor acetylhydrolase (PAF-AH). (PAF-AH).

29 45-kDa protein ve 441 amino acids 45-kDa protein ve 441 amino acidsproteinamino acidsproteinamino acids Makrofaj ve plateletlerden sentezlenir. Makrofaj ve plateletlerden sentezlenir. Kanda %80 oranında low-density lipoprotein (LDL) ile taşınır. Kanda %80 oranında low-density lipoprotein (LDL) ile taşınır.low-density lipoproteinlow-density lipoprotein Diğerlerinin aksine kalsiyumdan bağımsız bir enzimdir Diğerlerinin aksine kalsiyumdan bağımsız bir enzimdir LDL molekülündeki okside phospholipid lerın hidrolizinden sorumludur. LDL molekülündeki okside phospholipid lerın hidrolizinden sorumludur.

30 Sonuçta iki ürünün açığa çıkmasından sorumludur. lysophosphatidylcholine Lyso PC ve oxidize yağ asitleri. Bu iki biyoaktif molekül; chemotactic cevap, endothelial hücre dysfunction, ve düz kas hücre apopitozisinde rol alır.Proaterojenik mediatördürler.

31 Lp-PLA2 nin proaterojenik süreçte anahtar mediatör olduğu düşünülüyor.

32 Framingham risk skorlaması düşük risikli olarak tanımladığı birçok hastada gelişen KAH nı tanımlamada yetersiz. Framingham risk skorlaması düşük risikli olarak tanımladığı birçok hastada gelişen KAH nı tanımlamada yetersiz. Adult treatment panel 3 (ATN-3) Adult treatment panel 3 (ATN-3) major kardiyovasküler risk faktörlerinin CAH riskinin ancak yarısını tespit edebileceğini belirtiyor. major kardiyovasküler risk faktörlerinin CAH riskinin ancak yarısını tespit edebileceğini belirtiyor.

33 Kolesterol izleminin kısıtlamaları Koroner arter hastalığının önelenmesinde köşe taşı kolestetrol tedavisidir. Koroner arter hastalığının önelenmesinde köşe taşı kolestetrol tedavisidir. NCEP (national cholesterol education program) NCEP (national cholesterol education program) 26 yılllık framingham kalp çalışmasının şimdiye kadar ki verileri total kolesterol verileri tek başına ancak % 50 sini tespit edebilmekte. 26 yılllık framingham kalp çalışmasının şimdiye kadar ki verileri total kolesterol verileri tek başına ancak % 50 sini tespit edebilmekte. Mı geçiren hastaların % 80 inide total kolesterol düzeyleri ve ortalama LDL değerleri MI geçirmeyen hastalarla yakın bulunuyor. Mı geçiren hastaların % 80 inide total kolesterol düzeyleri ve ortalama LDL değerleri MI geçirmeyen hastalarla yakın bulunuyor.

34 Yüksek LDL düzeyleri aterosklerozu hızlandırdırğı kesin olarak biliiyor. Yüksek LDL düzeyleri aterosklerozu hızlandırdırğı kesin olarak biliiyor. Yine hiperlipidemi aterosklerozu dekadlar boyunca ilerletiyor. Yine hiperlipidemi aterosklerozu dekadlar boyunca ilerletiyor. Yüksek LDL düzeyleri, aterosklerotik plağın ne derece ilerlemiş veya inflame olmuş olduğu hakkında bilgi vermez. Yüksek LDL düzeyleri, aterosklerotik plağın ne derece ilerlemiş veya inflame olmuş olduğu hakkında bilgi vermez. LDL tekbaşına KAH sebep olmaz. LDL tekbaşına KAH sebep olmaz.

35 LDL ve LP-PLA2 GAZi çalışması GAZi çalışması Small dense LDL ve elektronegatif LDL partikülleri üzerinde fosfolipaz A2 nindaha fazla oluduğunu göstermişlerdir. Small dense LDL ve elektronegatif LDL partikülleri üzerinde fosfolipaz A2 nindaha fazla oluduğunu göstermişlerdir. Elektronegatif LDL endotel için toksiktir.(oksde lipid komponentleri nedeniyle) ve artmış aterosklerozla ilişkilidir. Elektronegatif LDL endotel için toksiktir.(oksde lipid komponentleri nedeniyle) ve artmış aterosklerozla ilişkilidir.

36 Lp(a) ve LP-PLA2 Bruneck-İTAly çalışması Bruneck-İTAly çalışması yaş arası 765 hastayı içeren 10 yıllık çalışma sonucunda,MI stroke ve KV atak açısından izlenen bu hastalarda, Lp(a) nın oksidize fosfolipidler için tuzak rolu oynadığı ve aynı hasta grubunda LP PLA A2 nin de artıığı ve hastalarda KV atak açısından 4 kat bir artış olduğu saptanmış yaş arası 765 hastayı içeren 10 yıllık çalışma sonucunda,MI stroke ve KV atak açısından izlenen bu hastalarda, Lp(a) nın oksidize fosfolipidler için tuzak rolu oynadığı ve aynı hasta grubunda LP PLA A2 nin de artıığı ve hastalarda KV atak açısından 4 kat bir artış olduğu saptanmış.

37 Endotel disfonksiyon Rüptür eğilimli plaklar Daha stenotik lezyonların daha küçük lipid core ve daha kalın fibroz kapsulu olan ları hastalarda sıklıkl anjina denilen tabloya yol açtğı iyi biliniyor ve bunlar görüntüleme teknikleri ile gösterilebiliyor ve tedavi edilebiliyor. Daha stenotik lezyonların daha küçük lipid core ve daha kalın fibroz kapsulu olan ları hastalarda sıklıkl anjina denilen tabloya yol açtğı iyi biliniyor ve bunlar görüntüleme teknikleri ile gösterilebiliyor ve tedavi edilebiliyor. Ancak asemptomatik ve daha hafif stenotik lezyonların hastalarda potansiyel olarak daha ölümcül olduğu gösterilmiştir. Ancak asemptomatik ve daha hafif stenotik lezyonların hastalarda potansiyel olarak daha ölümcül olduğu gösterilmiştir. Bu lezyonlar geniş lipid core ve ince fibröz kapsül ve daha fazla inflamasyon ile karakterizedir. Bu lezyonlar geniş lipid core ve ince fibröz kapsül ve daha fazla inflamasyon ile karakterizedir.

38 Minimal stenozu olan hastaların hangisinin daha gelişmiş plaklara sahip olduğunu anlamak için endotel disfonksiyonu ölçülebiliyor. Minimal stenozu olan hastaların hangisinin daha gelişmiş plaklara sahip olduğunu anlamak için endotel disfonksiyonu ölçülebiliyor. Vazokonstriktif ajan(asetilkolin) koroner artere veriliyor ve damarın refleksif dilatasyonu ölçülüyor. Vazokonstriktif ajan(asetilkolin) koroner artere veriliyor ve damarın refleksif dilatasyonu ölçülüyor. Birçok çalışmada ED ölçümünün koroner olay geçirme ve stroke ile arasında güçlü bir ilişki olduğu ve ED nun bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Birçok çalışmada ED ölçümünün koroner olay geçirme ve stroke ile arasında güçlü bir ilişki olduğu ve ED nun bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Özetle düşük derecede stenozu olan bir çok hasta göreceli olarak yüksek aterosklerotik hastalık aktivitesine sahip olabilir. Özetle düşük derecede stenozu olan bir çok hasta göreceli olarak yüksek aterosklerotik hastalık aktivitesine sahip olabilir.

39 Çoğu MI ve ani kardiak ölüm siddetli stenotik değil, hafif derecede stenotik ince fibröz kapsüle sahip lezyonlardan kaynaklanmakta

40 Hastalar stress testlerinde veya görüntüleme teknikleri(anjiyografi) ile normal veya minimal stenoza sahip görülebilirler ancak hala yüksek riskli grupta olabilirler!!! Hastalar stress testlerinde veya görüntüleme teknikleri(anjiyografi) ile normal veya minimal stenoza sahip görülebilirler ancak hala yüksek riskli grupta olabilirler!!!

41 İnce fibröz kapsul görüntülenebilir mi? Rüptür-eğilimli plaklardaki anahtar nokta ince fbröz kapsul.< 65 Mikrometre. Rüptür-eğilimli plaklardaki anahtar nokta ince fbröz kapsul.< 65 Mikrometre. Bugün kullanılan yaygın görüntüleme teknikleri ile mümkün değil. Bugün kullanılan yaygın görüntüleme teknikleri ile mümkün değil. Optik kohorens tomografi ile mümkün Optik kohorens tomografi ile mümkün İnvaziv ve yaygın değil. İnvaziv ve yaygın değil. Non-invaziv ve tekrarlanabilirliği yüksek testlere ihtiyaç var. Non-invaziv ve tekrarlanabilirliği yüksek testlere ihtiyaç var.

42 Rüptrü eğilimli plak ve LP-PLA2 ilişkisi Kolodgie çalışması Kolodgie çalışması LP-PLA2 nin göreceli olarak rüptür-eğilimli veya rüptüre olmuş plakların nekrotik çekirdeğinde ve makrofajlarında, lP-PLA 2 ye özgü boyalar kullanıldığında daha koyu boyanma gösterdiğini saptamışlardır. LP-PLA2 nin göreceli olarak rüptür-eğilimli veya rüptüre olmuş plakların nekrotik çekirdeğinde ve makrofajlarında, lP-PLA 2 ye özgü boyalar kullanıldığında daha koyu boyanma gösterdiğini saptamışlardır. LP PLA2 bu yönüyle rüptür eğilimli plakları göstermede bir marker olabilir. LP PLA2 bu yönüyle rüptür eğilimli plakları göstermede bir marker olabilir.

43 Stabil ve rüptüre plağın histopatolojik özelliklerinin karşılaştırılması Düşük LP-PLA2 içeriği Önemli derecde stenoz olabilir Kalın fibröz kapsül/yüksek kollajen içeriği Daha az lipid içerik Daha az inflamatuar hücre Yüksek LP-PLA2 içeriği minimal derecde stenoz olabilir ince fibröz kapsül/yüksek kollajen içeriği Daha çak lipid içerik Daha çok inflamatuar hücre

44 Rüptüre karotid plakğın histopatolojisi ve LP PLA 2 nin rolü

45 LP_PLA2 risk markırı mı? – risk faktörü mü? LP-PLA2 sistemik inflamasyonun aksine,vasküler inflamasyon için spesifiktir. LP-PLA2 sistemik inflamasyonun aksine,vasküler inflamasyon için spesifiktir. Düşük biyolojik varyasyon ve ve plak inflamasyonunun patogenezinde direk rol oynaması diğer iki önemli özelliğidir. Düşük biyolojik varyasyon ve ve plak inflamasyonunun patogenezinde direk rol oynaması diğer iki önemli özelliğidir.

46 LP-PLA2 ve CRP ilişkisi LAvi çalışması LAvi çalışması 30 hasta minimal aterosklerotik stenozu olan hasta,koroner arter girişinden alınan kan örnekleri ile koroner dolaşımın venöz kısmından alınan kan örnekleri arasındaki LP pla 2 farkı ve bu enzimin ürünü olan lyso PC ölçülmüş aradaki ileişki gösterilmiştir. 30 hasta minimal aterosklerotik stenozu olan hasta,koroner arter girişinden alınan kan örnekleri ile koroner dolaşımın venöz kısmından alınan kan örnekleri arasındaki LP pla 2 farkı ve bu enzimin ürünü olan lyso PC ölçülmüş aradaki ileişki gösterilmiştir.

47 LP-PLA2 ve CRP ilişkisi

48 Aterosklerozlu damarlarda ateroskleroz olmayanlara göre net lp pla2 üretiminde artış mevcuttu. Aterosklerozlu damarlarda ateroskleroz olmayanlara göre net lp pla2 üretiminde artış mevcuttu. Lp pla2 aterosklerozun erken evrelerinde belirleyici olabiliyor. Lp pla2 aterosklerozun erken evrelerinde belirleyici olabiliyor. CRP de ise ilişki yoktu. CRP de ise ilişki yoktu. CRP nin sistemik inflamatuar markırı olup damar spesifitesinin olmadığı yönüyle LPpla2 nin gerisinde olduğunu göstermiştir. CRP nin sistemik inflamatuar markırı olup damar spesifitesinin olmadığı yönüyle LPpla2 nin gerisinde olduğunu göstermiştir.

49 Aynı hastalarda ED nuna göre kategorize edildiklerinde ise Aynı hastalarda ED nuna göre kategorize edildiklerinde ise ED olanlarda net lysoPC düzeyi (87 ng/dakika) iken ED olmayanlarda net üretim -590 ng/dakika gibi düşük düzeyde kalmıştır. ED olanlarda net lysoPC düzeyi (87 ng/dakika) iken ED olmayanlarda net üretim -590 ng/dakika gibi düşük düzeyde kalmıştır. Net Lyco PC düzeyi ile ED derecesi ile güçlü korelasyona sahiptir. Net Lyco PC düzeyi ile ED derecesi ile güçlü korelasyona sahiptir.

50 Lyco PC etki mekanizması 1-endotel nitrikoksit düzyini düşürür. 1-endotel nitrikoksit düzyini düşürür. 2-oksidativ stresi artırır. 2-oksidativ stresi artırır. 3-endotel hücre apopitozisini indükler 3-endotel hücre apopitozisini indükler 4-endotel hücre migrasyonunu dolayısıyla hasar tamirini engeller. 4-endotel hücre migrasyonunu dolayısıyla hasar tamirini engeller. Sonuç;erken aterosklerotik plaklar LP-PLA2 üretir ve bu da LysoPC aracılığı ile inflamasyonu tetikler. Sonuç;erken aterosklerotik plaklar LP-PLA2 üretir ve bu da LysoPC aracılığı ile inflamasyonu tetikler.

51 İn vitro çalışmalarda periferal mononükleer hücrlerin ve trombotilerin LP pla2 üretebildiği gösterilmiş. İn vitro çalışmalarda periferal mononükleer hücrlerin ve trombotilerin LP pla2 üretebildiği gösterilmiş. Ancak in vivo olarak belirgin şekilde intimada yerleşmiş olan makrofajlar ve trombositelr tarafından üretildiği gösterilmiştir. Ancak in vivo olarak belirgin şekilde intimada yerleşmiş olan makrofajlar ve trombositelr tarafından üretildiği gösterilmiştir. LP pla 2 nin lokal olarak aterosklerotik plak içinde üretiliyor olması vasküler spesifitesinin sistemik inflamasyon markırlarından daha fazla olduğunu göstermiştir. LP pla 2 nin lokal olarak aterosklerotik plak içinde üretiliyor olması vasküler spesifitesinin sistemik inflamasyon markırlarından daha fazla olduğunu göstermiştir.

52 Endotel disfonksiyon ve lP_PLA2 ilişkisi Yang çalışması Yang çalışması 172 hasta stenoz >%30 olan ED açısından değerlendrilimiş. 172 hasta stenoz >%30 olan ED açısından değerlendrilimiş. >240 ng/ml LP PLA2 düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı 3.3 odd oranı ile ED ile ilişkili bulunmuş.ancak diğer lipidler ED açısından aynı derecede anlamlı bir öneme sahip olmadıkları gösterilmiş. >240 ng/ml LP PLA2 düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı 3.3 odd oranı ile ED ile ilişkili bulunmuş.ancak diğer lipidler ED açısından aynı derecede anlamlı bir öneme sahip olmadıkları gösterilmiş.

53 LP_PLA2 ED nun güçlü bir göstergesidir.

54 LP-PLA2 ED ile İLİŞKİLİDİR:

55 LP-PLA2 ile diğer risk faktörleri arasında hafif bir ilişkisi olsa da LP-PLA2 ile diğer risk faktörleri arasında hafif bir ilişkisi olsa da LP-PLA2 ED nu göstermesi açısından diğerlerinden bağımsız bir risk faktörüdür. LP-PLA2 ED nu göstermesi açısından diğerlerinden bağımsız bir risk faktörüdür.

56 Primer korunma ve lpPLA 2 nin risk değerlendirmesindeki önemi Relatif risk: lpPLA2 düzeyindeki 1 SD luk değişime göre Relatif risk: lpPLA2 düzeyindeki 1 SD luk değişime göre HAZARD/odds oranları ise en düşük LPpla2 düzeyine karşılık en yüksek LPpla2 düzeyinin oranı olarak ele alınmış HAZARD/odds oranları ise en düşük LPpla2 düzeyine karşılık en yüksek LPpla2 düzeyinin oranı olarak ele alınmış

57 Garza et al Meta analizinde 14 prospektif epidemiyolojik çalışmada 20 bin hastanın verileri toplandı. Meta analizinde 14 prospektif epidemiyolojik çalışmada 20 bin hastanın verileri toplandı. lP PLA2 kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı. lP PLA2 kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı. Risk oranı;1.86 (%95 CI ) Risk oranı;1.86 (%95 CI ) RR ;1.21 (%95 CI ) RR ;1.21 (%95 CI ) LPPLA2 nin risk tahmini geleneksel KVH risk faktörlerine göre düzeltildikten sonra bile çok az değişmiştir. LPPLA2 nin risk tahmini geleneksel KVH risk faktörlerine göre düzeltildikten sonra bile çok az değişmiştir.

58 Kalp hastalıklarından birincil korunmada risk faktörü olarak LP-PLA2 Risk değerlendirmesinde geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak yüksek LP-PLA2 düzeyleri Kabaca riskin iki kat artması ile ilişkilidir.

59 Kalp hastalıklarından ikincil korunmada risk faktörü olarak LP-PLA2

60

61 Coroner olay riski ile CRP ve LPpla2 arasındaki ilişki: Her iki marker da coroner olay geçirme ile ilişkili ancak tüm gelenksel risk faktörlerine göre düzltildikten sonra CRP nin istatistiksel anlamını yitirdiği oysaki LP PLA2 nin hala güçlü ilişkili olduğu gösterilmiş.

62 Metabolik sendrom ve LP-PLA2 Metabolik sendromlu hastalar büyük oranada oksidan sterss ve inflamasyona sahip oldukları biliniyor. Metabolik sendromlu hastalar büyük oranada oksidan sterss ve inflamasyona sahip oldukları biliniyor. Özellikle viseral yağ dokudaki adipositlerin inflamatuar sitokin ürettiği ve bunlarında sonradan hepatik c-reaktif protein üretimini tetiklediği biliniyor. Özellikle viseral yağ dokudaki adipositlerin inflamatuar sitokin ürettiği ve bunlarında sonradan hepatik c-reaktif protein üretimini tetiklediği biliniyor. Atrmış,imflamatuar cevap sonucu anjitensinojen atrışı da bilinen bir gerçek. Atrmış,imflamatuar cevap sonucu anjitensinojen atrışı da bilinen bir gerçek. Tüm bunlar hastada kan basıncını yükseltir ve dengeyi preoksidant lehine bozar. Tüm bunlar hastada kan basıncını yükseltir ve dengeyi preoksidant lehine bozar.

63 LP PLA2 diğer inlamatuar risk markrları ile karşılaştırlıdığında İnsülin rezistansından bağımsız ve metabolik sendroma ilave bir risk faktörüdür

64 LPPLA2 her iki durumdan da bağımsız olarak yükselen bir markerdir. LPPLA2 her iki durumdan da bağımsız olarak yükselen bir markerdir. Yaş, sigara içme,kan basıncı ED la ilişkli olsa da plak stabilitesini tahmin etmede çok kaba bir tahminde bulunabilirler. Yaş, sigara içme,kan basıncı ED la ilişkli olsa da plak stabilitesini tahmin etmede çok kaba bir tahminde bulunabilirler. LP-PLA2 ise aterosklerotik hastalık aktivitesi hakkında geleneksel risk faktörlerinden bağımsız ve ve spesifik birmarkerdir.(heart study nad malmo diet and canser study) LP-PLA2 ise aterosklerotik hastalık aktivitesi hakkında geleneksel risk faktörlerinden bağımsız ve ve spesifik birmarkerdir.(heart study nad malmo diet and canser study)

65 Yüksek riskli hastalrın agresif lipid düşürücü tedavi ile aterosklerotik hastalık aktivitesi gerçekten azalıyor mu? %22.4 ünde recürren kardiyovasküler Olay görülmüştür.

66 LP-PLA2 hastalık aktivitesi (plak stabilitesi) hakında bilgi verebilir mi? LP-PLA2 nin negatif predictif belirteç olarak kullanılabilir mi? 4-6 yıllık takip sonucunda hastaların %95 i eğer LP-PLA2 düzeyleri <223 ng/ml in alrtında ise atak geçirmemişler Sonuç:düşük LP-PLA2 düzeyleri plak stabilizasyonuna ulaşıldığını öngörebilir..

67 LP pLA 2 testinin klinik laboratuvar açısından karakteristik özellikleri Aterosklerotik hastalık aktivitesini gösterecek biyomarkerin yüksek speisifiteye ve düşük biyolojik varyasyona sahip olması beklenir. Aterosklerotik hastalık aktivitesini gösterecek biyomarkerin yüksek speisifiteye ve düşük biyolojik varyasyona sahip olması beklenir. Çoğu inflamatuar markerlar,infeksiyon ;romaolojik hastalıklar,inflamasyonlar ve insülin rezistansında artmış olarak bulunur. Çoğu inflamatuar markerlar,infeksiyon ;romaolojik hastalıklar,inflamasyonlar ve insülin rezistansında artmış olarak bulunur. LPPLA 2 ise diğer inflamatuar markerlarla kıyaslandığında düşük biyolojik varyasyona ve yüksek spesifiteye sahiptir. LPPLA 2 ise diğer inflamatuar markerlarla kıyaslandığında düşük biyolojik varyasyona ve yüksek spesifiteye sahiptir.

68 Wolfret çalışması Genç ve sağlıklı bireylede sistemik inflamasyon bulunabildiği halde (CRP düzeyleri>3 mg/L),LPPLA2 artışı nispeten çok daha azdı. Genç ve sağlıklı bireylede sistemik inflamasyon bulunabildiği halde (CRP düzeyleri>3 mg/L),LPPLA2 artışı nispeten çok daha azdı. 90 saglıklı gençte %4 ünde lpPLa2 düzeyleri>250 ng/ml idi.aynı grupta % 46 sında CRP düzeyleri> 3 mg/L idi. 90 saglıklı gençte %4 ünde lpPLa2 düzeyleri>250 ng/ml idi.aynı grupta % 46 sında CRP düzeyleri> 3 mg/L idi. aynı 47 hastadan kan örnekleri 4 hafta boyunca 7 ayrı zamanda alındı. aynı 47 hastadan kan örnekleri 4 hafta boyunca 7 ayrı zamanda alındı. Varyasyon katsayısı % 10 iken,CRP için bu oran %42.6 idi. Varyasyon katsayısı % 10 iken,CRP için bu oran %42.6 idi.

69

70 İstatiksel değerlendirmeler Klinik olarak kullanışlı bir biyomarkerin risk değerlendirmesinde geleneksel markerlere üstünüğünün araştırılması önemli bir tartışma konusu olmuş. Klinik olarak kullanışlı bir biyomarkerin risk değerlendirmesinde geleneksel markerlere üstünüğünün araştırılması önemli bir tartışma konusu olmuş. Aynı markerın screening-test olarak değerlendirilip değerlendirlemeyeceği de ayrı bir tartışma ve araştırma konusu olmuş. Aynı markerın screening-test olarak değerlendirilip değerlendirlemeyeceği de ayrı bir tartışma ve araştırma konusu olmuş.

71 Eğri altındaki alanın değerlendirilmesi ile bir testin scorunun vakalara göre kontrollere göre ne oranda yüksek olduğunu gösteren analizler, Eğri altındaki alanın değerlendirilmesi ile bir testin scorunun vakalara göre kontrollere göre ne oranda yüksek olduğunu gösteren analizler, C istatistiği olarak da bir testin < 0.5 olması değersizliğini, 1 olması ise mükemmeliğini gösteriyor.. C istatistiği olarak da bir testin < 0.5 olması değersizliğini, 1 olması ise mükemmeliğini gösteriyor..

72 Women’s heart study C istatistiğinde tek başına 0.70 değeri oluşturmuş. C istatistiğinde tek başına 0.70 değeri oluşturmuş. Anlamı;kardiyovasküler olayların % 70 inde yaşın yüksek olduğu. Anlamı;kardiyovasküler olayların % 70 inde yaşın yüksek olduğu. LDL eklendiğinde ise bu oran 0.71 LDL eklendiğinde ise bu oran 0.71 C istatistiğini izlem populasyonunda tek başına yaş ın yaptığı değerin üztüne çıkarmak zor görünüyor. C istatistiğini izlem populasyonunda tek başına yaş ın yaptığı değerin üztüne çıkarmak zor görünüyor. Framingham çalışmasında 10 yeni biyomarkerla yapılan izlemde yaş ve cinsiyet birlikte 0.75 değerini oluşturmuş. Framingham çalışmasında 10 yeni biyomarkerla yapılan izlemde yaş ve cinsiyet birlikte 0.75 değerini oluşturmuş. Diğer geleneksel risk faktörleri eklendiğinde bu oran 0.80 oluyor. Diğer geleneksel risk faktörleri eklendiğinde bu oran 0.80 oluyor. 0 ve ya 1 risk içeren düşük riskli hastaları değerlendirmede neden yetersiz olduğunu gösteriyor. 0 ve ya 1 risk içeren düşük riskli hastaları değerlendirmede neden yetersiz olduğunu gösteriyor. Orta ve yüksek riskli gruplarda ise troponin,nt pro BNP ve LP PLA2 faktörleri c istatistiğinde önemli bir artış sağlıyorlar. Orta ve yüksek riskli gruplarda ise troponin,nt pro BNP ve LP PLA2 faktörleri c istatistiğinde önemli bir artış sağlıyorlar.

73 LP-PLA2 için cut point Mayo obstent count ve NOBİS 2 çalışmaları cut point belirlemede önemli somuçlara ulaşmış. Mayo obstent count ve NOBİS 2 çalışmaları cut point belirlemede önemli somuçlara ulaşmış. Her iki çalışmada da orta tertilte kardiyovasküler olaylarda dik bir yükseliş görüldüğünü göstermişlerdir. Her iki çalışmada da orta tertilte kardiyovasküler olaylarda dik bir yükseliş görüldüğünü göstermişlerdir. 2 ve 3. Tertilde ki HR oarnları ise birbirine yakındır. 2 ve 3. Tertilde ki HR oarnları ise birbirine yakındır.

74 >200 mg/ml düzeyindeki lpPLA2 nin artmış risk olarak değerlendirilebileceğini söylüyorlar.

75 LP PLA’ için Risk değerlendirmesinde önerilen cut-point 235ng/ml. Bu değere sahip hastaların orta riskli gruptan yüksek riskli gruba alınmasını ve o şekilde tedavi edilmesini öneriyor. LP PLA’ için Risk değerlendirmesinde önerilen cut-point 235ng/ml. Bu değere sahip hastaların orta riskli gruptan yüksek riskli gruba alınmasını ve o şekilde tedavi edilmesini öneriyor. >225 ng/ml değerleri kullanılan modelden bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkilidir. >225 ng/ml değerleri kullanılan modelden bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkilidir.

76 <200 ng/ml düşük risk <200 ng/ml düşük risk 200 – 235 asrası orta derecde yüksek 200 – 235 asrası orta derecde yüksek >235 ng/ml yüksek risk olarak kabul edilebilir. >235 ng/ml yüksek risk olarak kabul edilebilir.

77

78 LP-PLA2 ve Stroke ilişkisi

79 LP-PLA düzeyleri düşürülebilir mi? Kardiyovasküler olayları azalttığı iyi bilinen Lipid düşürücü ilaçlar Lp-PLA2 düzeylerini de düşürmektedir.sebeb sonuç ilişikis henüz bilinmiyor. Kardiyovasküler olayları azalttığı iyi bilinen Lipid düşürücü ilaçlar Lp-PLA2 düzeylerini de düşürmektedir.sebeb sonuç ilişikis henüz bilinmiyor. Fenofibrate ve omega 3 yağ asitleri ve bunların statinlerle kombinasyonu LP-PLA2 düzeylerini düşürdüğü biliniyor. Fenofibrate ve omega 3 yağ asitleri ve bunların statinlerle kombinasyonu LP-PLA2 düzeylerini düşürdüğü biliniyor.

80 SHİ çalışması Lp PLA 2 nin aterroskleroz oluşumunu engellemedeki rolunu gösteren çalışması. Lp PLA 2 nin aterroskleroz oluşumunu engellemedeki rolunu gösteren çalışması. Azetidinonun LPpla2 enzim aktivitesini 14 günlük tedavi sürecinde % 80 oranda inhibe ettiği gösterilmiş. Azetidinonun LPpla2 enzim aktivitesini 14 günlük tedavi sürecinde % 80 oranda inhibe ettiği gösterilmiş. İnsan lökositlerri üzerinde yapılan bu çalışmada İnsan lökositlerri üzerinde yapılan bu çalışmada İl-6 il-1b ve TNF düzeyleri ortama oksidize-ldl eklendiğinde artmıştır. İl-6 il-1b ve TNF düzeyleri ortama oksidize-ldl eklendiğinde artmıştır. Ancak normal LDL eklendiğinde artma olmamış. Ancak normal LDL eklendiğinde artma olmamış. Ancak ortama birlikte azetidinon eklendiğinde sitokin üretimi hem de lyso-PC düzeyleri artma olmamıştır. Ancak ortama birlikte azetidinon eklendiğinde sitokin üretimi hem de lyso-PC düzeyleri artma olmamıştır.

81 Lp pla ölçümü

82

83 (1-myristoyl-2-(4- nitrophenylsuccinyl)pho sphatidylcholine

84

85

86 diaDexus PLAC test ;iki monoklonal antikor kullanan sandwich enzyme immunoassay prensibine göre yapılır.

87

88 Sensitivity detection limit is 0.34 ng/mL Precision

89 interferansları Bilirubin 20 mg/dL Cholesterol 500 mg/dL Hemoglobin 1250 mg/dL Triglycerides 3000 mg/dL Total Albumin* ~6500 mg/dL

90 BIOVARIABILITY

91 Açlık örneği gerekmiyor Serum ve plazmada çalışılabiliyor EDTA ve heparinden etkilenmiyor.

92 Sonuç olarak Hem kardiyovasküler hastalıklarda hem de stroke da Orta ve yüksek derecde riskli hastların bir ileri risk kategorisine alınıp yeniden değerlendirilmesinde önemli bir gösterge olarak kullanılabilir. Hem kardiyovasküler hastalıklarda hem de stroke da Orta ve yüksek derecde riskli hastların bir ileri risk kategorisine alınıp yeniden değerlendirilmesinde önemli bir gösterge olarak kullanılabilir. Tedavi edilen hastalarda LPPLA2 düzeyleri hala yüksekse tedavi planlanmasında daha agresif tedavilerin seçilmesinde yol gösterici olabilir. Tedavi edilen hastalarda LPPLA2 düzeyleri hala yüksekse tedavi planlanmasında daha agresif tedavilerin seçilmesinde yol gösterici olabilir. Düşük riskli hastalar ya da toplum taramasında kullanılmasının klinik faydası yoktur. Düşük riskli hastalar ya da toplum taramasında kullanılmasının klinik faydası yoktur. Düşük LPpla2 düzeyleri hastanın tedavisinin optimal düzeye ulaştığının veya düşük risk taşıdığının göstergesi olarak kullanılabilir. Düşük LPpla2 düzeyleri hastanın tedavisinin optimal düzeye ulaştığının veya düşük risk taşıdığının göstergesi olarak kullanılabilir. Patogenezdeki rolü, klinik çalışmalarla gösterilen yüksk spesifite ve düşük biyolojik varyasyonu,ucuz ve non invaaziv oluşu ile LP- PLA2 gelecek vaadeden bir biyomarkırdir. Patogenezdeki rolü, klinik çalışmalarla gösterilen yüksk spesifite ve düşük biyolojik varyasyonu,ucuz ve non invaaziv oluşu ile LP- PLA2 gelecek vaadeden bir biyomarkırdir.

93


"Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2 Asist.Dr.Oğuzhan Özcan 2009." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları