Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji."— Sunum transkripti:

1 Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Ankara

2 HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ

3 ATS: Nozokomiyal Pnömoni Geç başlangıçlı (≥ 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var Tedavi –Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem, bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit –MRSA riskinde vankomisin eklenir ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:

4 ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir

5

6 7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır

7 Kinolonlar - Tarihçe Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünü olan Nalidiksik Asit tesadüfen 1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.

8 Kinolonlar: Soyağacı

9 1960 nalidiksik asit 1986 norfloksasin 1987 siprofloksasin 1989 ofloksasin 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin 1997 sparfloksasin,* levofloksasin 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin* 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin Geçmişten Günümüze Kinolonlar * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır Bambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11,

10 Kinolonlar Grup 1Grup 2Grup 3Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin

11 Kinolonlar Grup 1Grup 2Grup 3Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Kısıtlı etkinlik: Enterobacteriaceae Sınırlı endikasyon: ÜSİ

12 Kinolonlar Grup 1Grup 2Grup 3Grup 4 Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin Etkinlik Enterobacteriaceae P. aeruginosa Atipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki Endikasyon ÜSİ Sistemik

13 Kinolonlar Grup 1Grup 2Grup 3Grup 4 Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum

14 Kinolonlar Grup 1Grup 2Grup 3Grup 4 Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar Anaeroblar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum kDYDİ kİAİ

15 Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileri İlacın etki gücünü etkiler; Gram pozitiflere etkiyi arttırır; fototoksisitede rol oynar Giraz bağlama ve bakteriyel membran transportu için gereklidir. Sınırlı farklılıklar Potens ve farmakokinetiği etkiler Farmakokinetiği kontrol eder; fototoksisitede rol oynar Potens, spektrum ve farmakokinetiği etkiler; GABA bağlanmasını kontrol eder Giraz ve antibakteriyel potensi kontrol eder X X N N R5R5R5R5 R5R5R5R5 R2R2R2R2 R2R2R2R2 R1R1R1R1 R1R1R1R1 CC OO OO OHOH FF R7R7R7R7 R7R7R7R7 Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:

16

17

18 Etki Mekanizması Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir. Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):

19 Etki Mekanizması Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11): Topoizomeraz IV (parC, parE) Florokinolon DNA giraz (gyrA, gyrB)

20 Kinolonlar - Farmakokinetik Lipofilik Oral biyoyararlanımları yüksek Proteinlere bağlanma oranları düşük Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur. Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.

21 Kinolonlar -Etki Spektrumu Kinolon Gram- negatif bakteri Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik bakteri Anaeroplar Gemifloksasin EVET Moksifloksasin EVET Levofloksasin EVET HAYIR Ofloksasin EVETSINIRLI-EVETHAYIR Siprofloksasin EVETSINIRLI-EVETHAYIR

22 4. Kuşak Kinolonlar Etki Spektrumu Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır) Klebsiella oxytoca Enterobacter spp Proteus vulgaris Acinetobacter spp Anaerop bakteriler Bacteroides spp. Clostridiıum spp Diğer mikroorganizmalar Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Konsantrasyona bağlı BAKTERİSİDAL Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.

23 Ajan MDR suşlar Total n Aralık MİK 90 (mg/l) %S%I%R GemifloksasinMDR361< Non- MDR 1,118< LevofloksasinMDR > Non- MDR 1,118< MoksifloksasinMDR361< Non- MDR 1,118< Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525 S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği

24 Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae’da etkinlik Jorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11): 2962–2968

25 Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK 90 (mg/L)] SiprofloksasinLevofloksasinMoksifloksasin H. influenzae Betalaktamaz ± M. catarrhalis Betalaktamaz ± E. coli P. aeruginosa >48 Blondeau JM. JAC 1999

26 9 klinik çalışma 36 TGP veya HGP –Klinik başarı 27 / 36 (%77.8) –Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)

27 Hastane Kökenli Pnömoni’de Levofloksasin

28 TGP P.aeruginosa- Levofloksasin

29 Farmakokinetik

30 Kinolonlar Farmakokinetik Kinolon C max (  g/mL ) AUC (  g- h/mL) t 1/2 (h) F (%) Proteine Bağlanma Gemifloksasin 320 mg/gün 1,68,4771%55-%73 Moksifloksasin 400 mg/gün %50 Levofloksasin ® 750 mg/gün 8,6918,899%24-%38 F = oral biyoyararlanım Gee T, et al. JAC 2001; 47: Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717–740

31 Levofloksasin Doku Penetrasyonu Vücut doku/sıvısıDoku/plazma oranı Seröz sıvı1.0 Akciğer sıvısı5.0 Bronş mukozası1.2 Epiteliyal sıvı1.7 Alveoler makrofaj5.8 Balgam1.6 Deri1.1 İdrar283 Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259

32 Konsantrasyon (mg / L veya mg / kg) Alveolar makrofajlar Epiteliyal sıvı Bronşiyal mukoza Serum S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC 90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC 90 (0.06 mg/l) Zaman (s) Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44:

33 Doku Konsantrasyon (± SD) Plazma ile kıyaslamalı oran (± SD) Plazma1.40 (0.442) μg/ml--- Alveolar makrofaj107 (77) μg/ml90.5 (106.3) Epitel yüzey sıvısı2.69 (1.96) μg/ml1.99 (1.32) Bronş mukozası9.52 (5.15) μg/g7.21 (4.03) Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş mukozasındaki ilaç konsantrasyonları Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends,

34 İlaç-ilaç Etkileşimi Besinler, süt ürünleri- Antasitler, demir, sukralfat+ Teofilin- Digoksin- Glibenklamid- Warfarin- Ranitidin- Probenesid- Itrakonazol- Oral kontraseptifler-

35 İlaç Etkileşimi Gemifloksasin emilimini bozabilir –Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler –Demir (ferröz sülfat) –Çinko veya diğer metalleri içeren multivitaminler –Didanozin Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks’da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.

36 Özel Hastada Kullanım Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok Doz ayarlamasına gerek yok –Kreatinin klirens Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk –Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı.

37 Çocuklar, Gebelik ve Emzirme Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır. Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır <18 yaş kullanımı önerilmez

38 Uyarılar Kontrendikasyon –< 18 yaş –Hamilelik –Emzirme Doz ayarlaması –Kreatinin klirens < 50 ml/dakika

39 Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler

40 Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki Zaman - Etki AUC / MİK AUIC Cmak / MİK T>MİK

41 AUC ve MİK arasındaki ilişki C max (pik) MİK üzerindeki süre Yarılanma ömrü Yarılanma ömrü Süre (saat) Plazma konsantrasyonu AUC 24 C min (taban) AUC/MİK 24 = AUC 24 MİK

42 Optimal PK/PD değerleri Optimal antimikrobiyal etki Direnç gelişiminde azalma C maks / MİK >8-10 AUC / MİK > 100 C maks / MİK >8-10 AUC / MİK > 100 AUC / MİK gram pozitif >30-40 gram negatif >125 AUC / MİK gram pozitif >30-40 gram negatif >125

43

44 AUC / MİK ratios for S. pneumoniae serbest AUC/MİK Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187–92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press pp1–31. Cipro 750 mg q12h Levo 500 mg qd Gati 400 mg qd Moxi (148–240) (80–133) (25–42) (20–35) Levo 750 mg qd (55–88) Etkinlik ~AUC/MIC=35 Direncin önlenmesi ~AUC/MIC=

45 MİK 90 (mg/l) AUC 0-24 (mg/h/l) Serb. İlaç (%) Serb. AUC (%) Serb.AUC:MIC (mg/h/l) Siprofloksasin, 750mg b.i.d Levofloksasin, 500mg o.d Levofloksasin, 750mg o.d Gatifloksasin, 400mg o.d Moksifloksasin, 400mg o.d S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri Wispelwey B CID 2005;41:127

46

47 MİK 90 (mg/l) MÖK (mg/l) T>MÖK (h) AUC:MİK (mg/h/l) Gemifloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Levofloxacin18048 Wispelwey B,CID 2005;41:127 MIC = minimal inhibitory concentration MPC = mutant prevention concentration AUC = area under the plasma concentration curve T>MPC = time that the drug concentration is above the MPC S. Pneumoniae’da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler

48 Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları Kinolon Hafif-Orta CAPABECBAkut Bakteriyel Sinüzit Gemifloksasin Moksifloksasin Levofloksasin + + +

49 Florokinolon kullanımına karar verildiğinde; Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).

50

51 Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Yan etki potansiyeli Aşırı kullanımDirenç gelişimi ? Geniş SpektrumluKollateral Hasar? –M. tuberculosis –Diğer mikroorganizmalar

52 Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Hepatik yan etkiler –Trovafloksasin Fototoksisite –Sparfloksasin –Lemofloksasin Kardiyak yan etkiler –Grepafloksasin Hemolitik sendromlar –Temofloksasin Döküntü –Gemifloksasin

53

54 Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri QTc uzaması –Hipokalemi, hipomagnezemi –Antiaritmik kullanımı Klas 1- kinidin, prokainamid.. Klas III- amiodaron, sotalol Tendon Problemleri –KBY –Birlikte kortikosteroid kullanımı –>60 yaş SSS Etkisi –Epilepsi –Belirgin ateroskleroz

55 Moksifloksasin - Kardiyak Güvenilirlik Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı -Moksifloksasin %2.8 -Klaritromisin %3.7 -Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2 Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da taşikardi saptanmamış Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş

56 QTc uzaması / TdP Riski In-vitro Model Kontrol: Grepafloksasin Wedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:

57 TKP’de Kardiyak Güvenlik Moksifloksasin n=192 (%) Levofloksasin n=195 (%) Kardiyak olay16 (8.3)10 (5.1) Geçici VT14 (7.3)10 (5.1) Monomorfik VT (>30 sn) 1 (0.5)- TdP-1 (0.5) Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:

58 Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada % Rx / 10,000 popülasyon

59 Florokinolon Dirençli S.pneumoniae, Kanada Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008 % resistant

60 Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae’da Direnç Sethi S,et al.46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C PCN = PENİSİLİN

61 Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae: the paradoxical impact of quinolones Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniae was not observed There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006

62 Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:485–490

63 Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar –Florokinolonlar moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin –Aminoglikozidler –Makrolidler –Oksazolidinon Mycobacterium tuberculosis ?

64 Hem proliferatif, hem latent fazda etkili (1) MDR + FQ kullanımıdirenç (2,3) S. FQ dirençli mutant2x x10 -8 (Pulmoner kavitede 10 8 kob/ml MO var) Hayvan deneyi destekliyor (4) 1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: )Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: )Huang TS, et al. JAC 2005; 56: )Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49:

65 M. tuberculosis izolatı –Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK) Hasta kayıtları

66 Direnç Oranları INAH %12.4 Rifampisin %6.2 Etambutol %6.2 Streptomisin %7.1 MDR %5 FQ-R %19 oFlorokinolon %3.3 o%35.7 gyr A o%7.1 gyr B

67 Tedavi-Direnç!!! Pulmoner kavitasyon Florokinolon alan % 8.3 Florokinolon almayan % 16 FQ direnci korele TB tedavisi Anti-tb direnç (MDR)  P=0.047

68 FQ’lar arasında çapraz direnç MDR-TB’de kullanımdirenç Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir. Lancet Infect Dis, 2008

69

70 Özet ve Ana Mesajlar: Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.


"Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları