Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PATOLOJİ “Pathos=hastalık” ve “logos=bilim” Patolojiye göre sağlık; hücre veya organizmanın ortam şartlarına göre yapısal ve fonksiyonel değişime uğrayabilmesi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PATOLOJİ “Pathos=hastalık” ve “logos=bilim” Patolojiye göre sağlık; hücre veya organizmanın ortam şartlarına göre yapısal ve fonksiyonel değişime uğrayabilmesi."— Sunum transkripti:

1

2 PATOLOJİ “Pathos=hastalık” ve “logos=bilim” Patolojiye göre sağlık; hücre veya organizmanın ortam şartlarına göre yapısal ve fonksiyonel değişime uğrayabilmesi

3 Hastalık; Konjenital veya akkiz Nedeni bilinen ya da bilinmeyen Bir ya da birçok etkenle oluşan Organ, doku, hücre düzeyinde normal yapıyı bozan Makroskopik ve mikroskopik değişiklikler Şifa ya da ölümle sonuçlanabilen

4 Patoloji: A- Genel (patolojik stimuluslara karşı oluşan temel hücresel ve doku cevaplarını) B- Özel (sistemik, özelleşmiş organların özel cevaplarını) Hastalıkların seyrinde izlenen 4 yol var: 1- Nedenleri(etyoloji) 2- Gelişme mekanizmaları(patogenez) 3- Hücre ve organlarda yapısal değişiklikler(morfoloji) 4- Morfolojik değişikliklerin fonksiyonel sonuçları

5 PATOLOJİ LABORATUARI Prof.Dr. Handan AKER

6

7 Patoloji laboratuarlarında sert ve yumuşak dokuların hazırlanmasında genel prensipler 1.Dokuların tespiti 2.Sert dokulardan inorganik maddelerin uzaklaştırılması 3.Dokuların mikrotomda kesilebilecek hale getirilmesi 4.Kesilen dokuların boyanması

8 FİKZASYON (Tespit) Canlıdan alınan dokunun canlıdaki halini koruyan yöntem Canlıdan alınan dokunun canlıdaki halini koruyan yöntem En çok kullanılan fikzatifler: En çok kullanılan fikzatifler:  Formaldehit (% 10)  Etil alkol (% 80)

9 FİKZASYON (Tespit) İyi bir fikzatif: İyi bir fikzatif:  Dokuyu büzmemeli  Dokuyu şişirmemeli  Dokuyu eritmemeli

10 FİKZASYON PRENSİPLERİ Fikzatif hacmi doku hacminin en az 10 katı olmalı Fikzatif hacmi doku hacminin en az 10 katı olmalı Doku kalınlığı 4-5 mm’yi geçmemeli Doku kalınlığı 4-5 mm’yi geçmemeli Fikzatif her yanda doku ile temas etmeli Fikzatif her yanda doku ile temas etmeli

11 FİKZASYON PRENSİPLERİ Oda ısısı ( C) tercih edilmeli Oda ısısı ( C) tercih edilmeli Tespit süresi saat olmalı Tespit süresi saat olmalı Doku sertleştiğinden dar kaplara konmamalı Doku sertleştiğinden dar kaplara konmamalı

12 FORMALİN Formaldehit gazının sudaki % 40’lık çözeltisi Formaldehit gazının sudaki % 40’lık çözeltisi Ucuz, dokuları uzun süre koruyabilme Ucuz, dokuları uzun süre koruyabilme Histokimya ve immünohistokimya uygulanabilme Histokimya ve immünohistokimya uygulanabilme

13 FORMALİN % 10’luk formalin % 10’luk formalin  1 hacim formalin  9 hacim distile su Asit nitelik kalsiyum veya magnezyum karbonat eklenerek nötralize edilebilir Asit nitelik kalsiyum veya magnezyum karbonat eklenerek nötralize edilebilir

14 FORMALİN Fikzasyon hızı saatte 1 mm Fikzasyon hızı saatte 1 mm Fikzasyon hızı ısıya ve konsantrasyona bağlı Fikzasyon hızı ısıya ve konsantrasyona bağlı % 10’luk formalinle yeterli fikzasyon:  Oda ısısında ( C) 48 saat  35 0 C de 24 saat

15 FORMALİN Tespit süresini kısaltmak için: Tespit süresini kısaltmak için:  60 0 C etüv ya da mikrodalga fırınlar Sert dokular uzun süre tesbit edilmemeli Sert dokular uzun süre tesbit edilmemeli  Organik bileşenler şişer  Sert ve yumuşak dokular birbirinden ayrılır

16 DEKALSİFİKASYON (Demineralizasyon) Diş ve kemik gibi mineral içeren dokuların yumuşatılması Diş ve kemik gibi mineral içeren dokuların yumuşatılması Prensip: Prensip:  Asitlerle kalsiyumun metalik tuz oluşturması  Dokudaki kristalin eriyik haline geçmesi

17 DEKALSİFİKASYON (Demineralizasyon) Önce tespit ! Önce tespit ! Kemik testeresi ile dilimlenme Kemik testeresi ile dilimlenme Dekalsifikasyon maddeleri ile reaksiyon: Dekalsifikasyon maddeleri ile reaksiyon:  Kemik, dentin ve sement benzer yapıda  Enamel erir ! (Boş alan !)

18 DEKALSİFİKASYON SIVISI Genellikle asit solüsyonlar kullanılır Genellikle asit solüsyonlar kullanılır İdeal solüsyon: Kalsiyum tuzlarını tamamen uzaklaştırmalı Kalsiyum tuzlarını tamamen uzaklaştırmalı Hücrelere ve organik maddelere zarar vermemeli Hücrelere ve organik maddelere zarar vermemeli Boyama reaksiyonlarını bozmamalı Boyama reaksiyonlarını bozmamalı

19 DEKALSİFİKASYON Süre: Boyut ile doğru orantılı Boyut ile doğru orantılı Isı ile ters orantılı Isı ile ters orantılı  Yüksek ısı süreyi kısaltır  Doku şişmesi ve erimesi !

20 DEKALSİFİKASYON Asitin özelliklerine bağlı Asitin özelliklerine bağlı  Yüksek konsantrasyonda hızlı etki !  Düşük konsantrasyon uzun etki   4N nitrik asitte, 20 0 C’de tamamen erir Karıştırma süreyi azaltır Karıştırma süreyi azaltır

21 DEKALSİFİKASYON SIVILARI İnorganik asitlerin % 1-40’lık solüsyonları İnorganik asitlerin % 1-40’lık solüsyonları Asitler su ya da alkol ile sulandırılır Asitler su ya da alkol ile sulandırılır  Alkol dokuyu korur, süreyi uzatır En çok kullanılanlar: En çok kullanılanlar: Nitrik asit, formik asit, hidroklorik asit, triklorasetik asit

22 DEKALSİFİKASYON PRENSİPLERİ Solüsyon doku hacminin katı olmalı Solüsyon doku hacminin katı olmalı Sıvılar taze hazırlanmalı Sıvılar taze hazırlanmalı Sıvılar her gün değiştirilmeli Sıvılar her gün değiştirilmeli

23 DEKALSİFİKASYON PRENSİPLERİ Yumuşama her gün kontrol edilmeli Yumuşama her gün kontrol edilmeli Yumuşayan doku hemen çıkarılmalı Yumuşayan doku hemen çıkarılmalı Yumuşayan dokunun asidi giderilmeli Yumuşayan dokunun asidi giderilmeli  % 5’lik sodyum sulfatta saat  Akar suda saat  % 70’lik alkol !

24

25 NİTRİK ASİT Hidroklorik asit ile karışımı hızlı etkili Hidroklorik asit ile karışımı hızlı etkili Dokuda hasar ! Dokuda hasar ! % 10’luk nitrik asit: % 10’luk nitrik asit:  Küçük parçaların hızlı dekalsifikasyonu Süre 48 saati aşmamalı Süre 48 saati aşmamalı Dokular direkt % 70 alkole aktarılmalı Dokular direkt % 70 alkole aktarılmalı

26 FORMİK ASİT Nitrik aside göre daha yavaş etkili, daha az zararlı Nitrik aside göre daha yavaş etkili, daha az zararlı % 5 veya % 10’luk solüsyonları iyi % 5 veya % 10’luk solüsyonları iyi Triklorasetik asit kombinasyonları Triklorasetik asit kombinasyonları   Özellikle % 5’lik solüsyonu diş dekalsifikasyonunda tercih edilir

27 Diş içeren alveol kemik dekalsifikasyonu 4N sodyum asetat-hidroklorik asit tampon çözeltisi (pH 3.5) 4N sodyum asetat-hidroklorik asit tampon çözeltisi (pH 3.5) Süre: dentin ve kemik demineralize oluncaya kadar Süre: dentin ve kemik demineralize oluncaya kadar  Enamel genellikle korunur  Dentin ve enamel genellikle ayrılır  Mikrotomda önce enamel kesilirse ayrılma daha az

28

29 DEHİDRATASYON Dokudaki suyun uzaklaştırılması Dokudaki suyun uzaklaştırılması  Dokunun sertleşip kesilebilmesi için parafinin dokuya infiltre olması gerekir  Parafin suda erimediğinden dokudaki su uzaklaştırılmalıdır Genellikle etil alkol kullanılır Genellikle etil alkol kullanılır  Aseton, izopropil alkol

30 DEHİDRATASYON % 80, 90, 96, absolü alkol % 80, 90, 96, absolü alkol  Kademeli dehidratasyon dokuya daha az zararlı  Absolü alkolde fazla kalırsa doku çok sertleşir Sıcaklık arttırılarak süre kısaltılabilir Sıcaklık arttırılarak süre kısaltılabilir Ksilole geçildiğinde bulanıklık olmazsa su alınmıştır Ksilole geçildiğinde bulanıklık olmazsa su alınmıştır

31 ŞEFFAFLANDIRMA (De-alkolizasyon) Dokudaki alkolün uzaklaştırılması Dokudaki alkolün uzaklaştırılması  Dokunun sertleşip kesilebilmesi için parafinin dokuya infiltre olması gerekir  Alkolle parafin karışmadığından dokudaki alkol uzaklaştırılmalıdır Bu amaçla kullanılan maddeler dokuyu saydamlaştırır Bu amaçla kullanılan maddeler dokuyu saydamlaştırır

32 ŞEFFAFLANDIRMA (De-alkolizasyon) Ksilol en çok kullanılanıdır Ksilol en çok kullanılanıdır  Toluen, benzen, kloroform Suyu alınmış doku cam gibi olur Suyu alınmış doku cam gibi olur Su tam alınmamışsa doku beyazımtırak görünür, tekrar dehidrate edilmelidir Su tam alınmamışsa doku beyazımtırak görünür, tekrar dehidrate edilmelidir

33 SERTLEŞTİRME (İnklüzyon) Dokunun gömme maddesi (Parafin) ile tamamen infiltre edilmesi gerekli Dokunun gömme maddesi (Parafin) ile tamamen infiltre edilmesi gerekli Doku ile gömme maddesi aynı yoğunlukla olmalı Doku ile gömme maddesi aynı yoğunlukla olmalı  Yetersiz demineralizasyon, parçalanma ! Fikze edilmeyen taze dokuların hızla dondurulması (Frozen) Fikze edilmeyen taze dokuların hızla dondurulması (Frozen)  Sert dokulara uygulanamaz

34 SERTLEŞTİRME Genellikle parafin kullanılır Genellikle parafin kullanılır  Jelatin, selloidin, plastik Parafin ısı ile erir, soğukla sertleşir Parafin ısı ile erir, soğukla sertleşir Ksilol-parafin karışımında 56 0 C etüvde bir saat Ksilol-parafin karışımında 56 0 C etüvde bir saat Saf parafinde iki saat Saf parafinde iki saat  Etüv ısısı 60 0 C geçmemeli

35 OTOMATİK DOKU TAKİBİ % 70 etil alkol 1 saat % 70 etil alkol 1 saat % 80 etil alkol 1 saat % 90 etil alkol 1 saat % 96 etil alkol 1 saat Absolü alkol 1 saat Absolü alkol 1 saat Ksilol Ksilol Ksilol Parafin Parafin Parafin Paratin Toplam 14 saat

36 BLOKLAMA Parafinle infiltre edilen dokuların kesilmesi ve saklanabilmesi için parafin içine gömülerek bloklanması Parafinle infiltre edilen dokuların kesilmesi ve saklanabilmesi için parafin içine gömülerek bloklanması Doku kalıp içine ısıtılmış pensetle alınmalı Doku kalıp içine ısıtılmış pensetle alınmalı Doku kabın alt kenarına paralel yerleştirilmeli Doku kabın alt kenarına paralel yerleştirilmeli

37 BLOKLAMA Blok önce kendi halinde soğutulmalı Blok önce kendi halinde soğutulmalı  Ani soğutma blokta kırılmaya yol açar Soğuk suda soğutmaya devam edilmeli Soğuk suda soğutmaya devam edilmeli Buz, buzluk kullanılabilir Buz, buzluk kullanılabilir

38 KESİT Mikrotom Mikrotom  Rotari, kızaklı  Kullanım deneyim gerektirir 4  kalınlıkta parafin kesit 4  kalınlıkta parafin kesit C de su havuzu C de su havuzu

39 KESİT Lam üzerine montaj Lam üzerine montaj Etüv: Etüv:  Lamdaki suyun kurutulması  Deparafinizasyon Parafinden kurtarılamayan kesitler boya almaz Parafinden kurtarılamayan kesitler boya almaz

40

41 KESİTLERİN BOYANMASI Deparafinizasyon  Ksilollerde üç kez onar dakika  Saydamlaşmama: Kesitte su ve parafin varlığıHidrasyon  Ksilolden kurtarmak ve boyanmasını sağlamak  % 96, 90, 80, 70 etil alkolde üçer dakikaBoyanma  Hematoksilen-Eozin

42 KESİTLERİN BOYANMASI Dehidrasyon  Boyadan sonra suyun alınması  % 70, 80, 90, 96, absolü alkolde üçer dakikaŞeffaflandırma  Ksilolde dakikaMontaj  Kanada balsamı, entellan

43 BOYAMA Amaç doku elemanlarının görünür hale gelmesi Boya doku elemanlarının tümünü boyuyorsa GENEL BOYA Boya doku elemanlarının tümünü boyuyorsa GENEL BOYA Boya doku elemanlarının özel yapılarını boyuyorsa SEÇİCİ BOYA Boya doku elemanlarının özel yapılarını boyuyorsa SEÇİCİ BOYA Bazik boyalarla farklı boyuyorsa METAKROMATİK BOYA Bazik boyalarla farklı boyuyorsa METAKROMATİK BOYA

44 BOYALAR Asit boyalar: Asit boyalar:  Dokuların bazik bileşenlerini boyar  Asit boyalara afinitesi olan yapılar: asidofilik Eozin Sitoplazma Bazik boyalar: Bazik boyalar:  Dokuların asit bileşenlerini boyar  Bazik boyalara afinitesi olan yapılar: bazofilik Hematoksilen Nükleus

45 Rutin boyalar (HE) Histokimyasal boyalar(hücresel ürünleri gösterir, PAS, Alcien –Blue, Retikülin, Masson Trichrom, Van- Gieson, Mason fontana, Oil red, toluidin Blue, MGP...) İmmünhistokimyasal boyalar (doku ve hücrelerin immünoloji ve enzim histokimyası temellerine dayanarak boyanması)

46 İmmünhistokimyasal Boya Yöntemi Patolojide ki kullanım alanları 1- Farklı tümör tiplerinin ayırıcı tanısında 2- İmmünopatolojik hastalıkların tanınmasında (Böbrek ve deri ) 3- Östrojen ve progesteron reseptörlerinin tespitinde 4- Enfeksiyonlara yol açan m.o ların tanınmasın da ( CMV, hepatit B virüsü...)

47 FROZEN SECTİON YÖNTEMİ Dokuların fiksatife konulmadan, vucuttan çıkarılır çıkarılmaz dondurulup kesilmesi işlemidir dakika süren bir işlemdir Cryostat isimli aletle yapılır (-40 derece) Likit nitrojen ( -190 derece soğutur ve kas biyopsilerinde), isopentan soğutmalı likit nitrojen ve aerosol spreylerle de yapılmıştır. Amaçları;  Malign tümörlerde operasyonun şeklini belirlemek  Floresan inceleme  Kas enzim reaksiyonları  Yağ boyaları

48 SİTOPATOLOJİ Sitoloji; hücrenin normal görünüşü dışında ki sapmaları inceler İlk kez 1928 de ABD de Dr George Papanicalaou ve Romanya da Dr Aurel Babes tarafından serviks eksfolyatif sitolojisinde Dr Papanicalaou, PAP tarama testini ilk kez kullanmış va 1947 yılında dünya çapında 70 patoloğun katıldığı kursu düzenlemiş Türkiye den bu kursa Prof Dr Osman Nuri AKER katılmış

49 1980 li yıllardan beri sitoloji yerine sitopatoloji terimi tercih edilir 1960 lı yıllarda anatomik patolojiden farklı olarak özelleşmiş eğitim gerektirdiği AMACI, hasta için minimal morbibite, güvenilir, hızlı, ekonomik tanı vermek

50 Uygulama Alanları Neoplazi tanısı ve taramasında Tümör tipinin tanınması ve tedavinin yönlendirilmesi Rezidüel lezyon ve inkomplet eksizyon tanısı Prognoz tayini ve takip İnflamatuvar lezyon tanısı ve etken m.o tanısı Jinekolojik sitolojik hormonal değerlendirme Baş-boyun(tiroid, meme…) bölgesi kistik lezyonların tedavisi

51 Sitolojik Materyal Tipleri 1- Eksfolyasyon ( dış ortamla bağlantısı olan hhb organ kavitesinden kendiliğinden dökülme) 2- Ulaşılabilen yüzeylerden mekanik bası ile örnekleme  Lavaj (yıkama, aspirasyon, parasentez)  Fırçalama ( gis, akciğer, üriner trakt) 3- Ulaşılabilen kitlelerden direkt,derinde ki organlardan görüntüleme yöntemleri ile İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi (İİAS) ve stereotaksik biyopsi ve sürüntü 4- İntraoperatif konsültasyon için İİAS (kc ve pankreas gibi organlarda kanama ve fistülizasyonu önlemek için)

52 Eksfolyatif Sitoloji 1- Kadın-Genital Sistem 2- Solunum Sistemi 3- Vücut boşlukları sitolojisi Kadın Genital Sistem, 1943 yılında Papanicalou e Traut tarafından tanımlanmıştır PAP testi serviks CA nın erken tanısında tarama testi olarak kullanılır Sıklıkla uterus serviksi ve vajen, daha az sıklıkla tuba ve overlere ait, serviks posterior forniksine dökülmüş hücrelerin lam üzerine yayılması

53 Temel görev, preinvaziv ve invaziv serviks CA nun tanısında tarama testi olarak Bunun dışında  Benign atipi çeşitleri  İnflamatuvar değişiklik  Enfeksiyöz m.o  Endokrin durum  Neoplazm

54 1940 larda Papanicalou Class lerde deskriptiv 1988 de Bethesta rapor sistemi 1991 ve 2001 de Bethesda yeniden düzenlenmiş  Yeterlilik tanımlamaları  ASCUS ve AGUS kavramları  HPV analizi  Endometrial hücreler ve hormonal değerler  LGSIL/HGSIL ayrımı

55 Yeterlilik, iyi korunmuş ve iyi görüntülenen skuamoz hücrelerin lam üzerindeki hücrelererin %10 nundan fazlası Yeterli endoservikal/transformasyon zon komponenti (herbiri en az 5 adet endoservikal hücre veya skuamoz metaplastik hücre içeren 2 hücre grubu

56 Solunum Sistemi 3 farklı materyal (balgam, bronşial yıkama/fırçalama ve BAL) Tek bir balgamla tanı %61, 3 balgamda %89 Santral yerleşimli ve büyük çaplı kitlelerin tanısında yardımcı Derin öksürtülerek alınan ve alt solunum yollarına ait hücreler içeren balgam yeterlidir

57 Vücut Boşlukları Sitolojisi Seröz membranları nemli tutan sıvı miktarının artışına EFFÜZYON denir.  Seröz boşlukların efüzyon sitolojisi  BOS  İdrar  Eklem sıvısı Primer amaç, malignitenin saptanması Yetersizliğin nedeni, hücresel komponentin azlığı ve hücrelerin kan-artıklar ile maskelenmesi

58 Effüzyon;  Transuda (fizyolojik-mekanik)  Eksuda (iltihap-tümör) Malign plevral effüzyon; AKC/MEME/GİS//MEZOTELYOMA/ LENFOMA Malign Peritoneal effüzyon  OVER/ MEME/ GİS  Malign perikardial effüzyon  AKC/ MEME/ LENFOMA/ SARKOM/ MEZOTELYOMA ****Etyolojisi bilinmeyen effüzyonlarda kadında genital sistem, erkekte GİS malignitesi düşünülmeli

59 İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi Enjektör ucuna ortalama 22 guage iğneler takılarak, bir dokudan iğnenin keskin ucu ve emme-basma hreketlerinin oluşturduğu negatif basınç ile hücre kopartma ve bu hücreleri lama yayarak değerlendirme işlemi İlk kez 1883 de Leyden akciğer dokusunda m.o ları görüntülemek için 1886 da Menetrier AKC CA tanısı için 1970 de güncelleşmiş 1980 de core biyopsisi alternatif olarak çıkmış

60 2 koşul sağlandığında İİAS ile doğruluk oranı % doğru yerden yeterli sayıda hücre alma 2- Örneklenen hücrelerden hazırlanan preparatın kalitesi Raporda;  Benign  Şüpheli, muhtemelen benign  Şüpheli, muhtemelen malign  Malign

61 Sitolojik Materyallerin Fiksasyonu 1- Eksfolyatif sitoloji materyalleri, A- Vajinal sitoloji preparatları, İdeali hemen laboratuvara gönderilmesi Bu sağlanamıyor ise en az %70 lik, ideali %95’lik etil alkol de 30 dakika tutup, havada kurutmak Özel fiksatif spreyi püskürtmek Hiçbirşey yok ise saç spreyi ve kolonya ile

62 B- Seröz boşluklar, balgam, bronş, idrar İdeali alındıktan hemen sonra 1-2 saat içerisinde lab. Göndermek Hemen gönderilemiyor ise eşit miktarda %50 lik alkol ilave edilmeli Her iki şartta sağlanamıyor ise, buzdolabı kapağının iç rafında, yarım günü geçmeyecek şekilde bekletilebilinir

63 Boya Yöntemleri Alkol fiksayonlu preparatlarda  PAP  Hematoksilen-eozin  Sitokimyasal  İmmünohistokimyasal Havada kurutulan preparatlarda  Giemza türevleri ( MGG, Wright, Diff- Quick)

64 Nükleer özellikleri en iyi gösteren boya PAP Sitoplazmik özellikler, zemin özellikleri ve sekresyonları en iyi şekilde gösteren boya ise Giemza türevleridir İdeal olanı, PAP ve Giemza türevi boyaları birlikte kullanılmalı ve değerlendirilmelidir

65 Sitolojik tanıda etken olan özellikler 1- Nükleus morfolojisi 2- Sitoplazmik özellikler 3- Yapısal patern Normal/ Reaktif/ Dejenere/ Displastik/ Neoplastik

66 Sitolojide Malignite Kriterleri 1- Nükleer özellikler  Kromatin paterni  Nükleer membran  Nükleol  Mitotik aktivite 2- Sitoplazmik özellikler  Sitoplazma miktarının azalması (N/S oranını ↑)  Anormal matürasyon ve differensiasyon 3- Nükleus-sitoplazma ilişkisi  N/S oranı  Nükleus organizasyon polarizasyonu

67 4- Hücreler arası ilişkiler  Pleomorfizm  Molding (hücrelerin birbirine bakan yüzlerinin düzleşmesi)  Kalabalıklaşma ve üst üste binme  Yapısal patern (asini, papilla, rozet, morul) 5- Zemin özellikleri  Temiz zemin (intraepitelyal lezyon ve metastatik CA)  Kirli zemin (nekroz, inflamasyon ve eski kanama ie oluşur ve invaziv CA bulgusu)

68

69

70

71

72

73

74

75 HÜCRE PATOLOJİSİ Hücrenin zedelenmeye verdiği cevaplar:  A- Hücre adaptasyonları  B- Reversibl(geri dönüşümlü) zedelenme  C- İrreversibl (geri dönüşümsüz) – Nekroz (programsız) – Apopitozis (programlı)

76 Adaptasyon; yaşamını sürdürebilen hücrede yeni bir denge kurulmasıdır Zedelenme; uyaranla adaptasyon sınırının aşılmış olmasıdır Zedelenmeye karşı hücreda mg değişiklikler  Etkenin cinsine/ etkime süresine ve şiddetine  Hücrenin cinsine, fonksiyonel durumuna, adaptasyon kabiliyetine bağlıdır

77

78 HÜCRE ZEDELENMESİNİN NEDENLERİ 1- İskemi ve hipoksi 2- Fiziksel etkenler (travma, ısı, basınç, elektrik, radyasyon) 3- Kimyasal zedelenmeler 4- Mikrobiyolojik nedenler 5- İmmünolojik nedenler 6- Yaşlanma

79 I- İskemi veya hipoksi  Hipoksi= Oksijen yetersizliği  İskemi= Kanlanmanın kaybı  arteryal akımın engellenmesi veya venöz drenajın azalmasına bağlı

80 Hipoksi nedenleri A- Kan akımında azalma veya durma  Damar duvarında  Damar lumenini tıkayan ekzojen veya endojen nedenlerle  Arteryal vazokonstrüksiyon( Raynaud hastalığı)

81 B- Kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalma Anemi CO zehirlenmesi Solunum ve dolaşım yetmezlikler C- Hücredeki oksidatif enzimlerin azalması ya da inaktivasyonu Siyanür zehirlenmesi

82 II-Fiziksel etkenler A- TRAVMA  Abrasion (sıyrık)  Contusion (ezik, çürük)  Laceratıon (yırtılma)  Incition (kesi)  Penetration (delici)  Fracture (kırık)

83 B- ISI Düşük ısı: Hipotermi tüm vücudu etkiler ise hücrelerde nekrotik değişiklikler olmaksızın ölüm mg  a-Lokal reaksiyonlar; zedelenme iki nedenle o.ç İntrasellüler suyun kristalizasyonu(direkt) Mikrodolaşımda ki değişiklikler(indirekt) –Siper ayağı / Gangren

84 b-Sistemik reaksiyonlar  Deri damarlarında vk  Kan periferden çekildiği için Vücud ısısı düşer ve deri soluklaşır  Periferik vd nedeniyle hiperemi  Periferik kanın soğumasıyla vital organlarda metabolizma yavaşlar  Dolaşım yetmezliğine bağlı ölüm mg

85 Fiziksel etkenler Yüksek ısı: Aşırı terleme sonucu tuz ve su kaybı Sıcak apopleksisi(beyinde ısı regülasyon merkezleri bozulur –şok-kanamalar-ölüm)  a-Lokal reaksiyonlar  Kapillerlerde vd ve permeabite artışı  Ödem-deride veziküller  Hücre düzeyinde metabolizma artışı, h. Zarı ve damar endotelinde hasar, enzim inaktivasyonu ve h. Koagülasyonu, kömürleşme

86 I. Derece yanık---ERİTEM II. Derece yanık---VEZİKÜL (dermiste irreversibl zedelenme olmaksızın epidermiste zedelenme vardır) III. Derece yanık---SKAR. Dermis ve deri eklerinde zedelenme vardır

87 Sistemik reaksiyonlar: Yanığın derinliği kadar, yanan yüzeylerin yüzdesi önemlidir Vücut yüzeyinin %50 sini tutuyorsa coğu kez, %70 ni tutuyorsa genellikle fatal seyreder

88  Sonuçta; 1- Ağrının oluşturduğu nörojenik mekanizmalar 2- Hipovolemik şok 3- Enfeksiyon, sebsis, endotoksik şok 4- Hemokonsantrasyon, hipotansiyon, sekonder şokun geliştirdiği sistemik anoksi sonmucu DİCmg 5- İntravasküler hemolize bağlı “aşağı nefron sendromu” 6- GIS de stress ülserler(Curling’s Ü.)

89  6- Sıcak ve zararlı gazların solunması sonucu akc parankiminde nekroz, eksüdasyon, ödem, atelektazi, bronkopnömoni, solunum yetersizliği ve ölüm mg  7- Yanık skarlarında deri kanserleri  8- Vücud ısısının 40 derece üzerine çıkması sonucu periferik vd ve göllenmeye bağlı DIC ve organ yetmezlikleri ve ölüm mg

90 Fiziksel etkenler C-BASINÇ: 3 yoldan birisi ile zedelenme yapar  Patlama  Gaz embolisi  Sistemik hipoksi

91 a-Patlama: Hücrede mekanik zedelenme yapar  Hava ile iletim(basınç yönünde ki vücut yüzeyinde max. etki)  Su ile iletim( immersiyon patlaması)  Katı maddelerle iletim

92 b- Gaz embolisi:  Ani basınç düşmesi sonucu kanda ve dokularda oluşan gazların yaptığı etkilere bağlıdır  Yüksek basınç kanda ve vücud sıvılarında bulunan 02, CO2 ve N gazlarının erimesine neden olur  Normal basınca çıkıldığında eriyik haldeki gazlar kabarcıklar halini alıp damarlarda, interstisyel ve yağ dokusunda azot gaz kitleleri oluşturur.

93 Azot gazı emboluslarının sebep olduğu hastalığa Dekompresyon (CAİSSON) hastalığı= vurgun denir. Akut formunda;( küçük damarların akut obstr. bağlı ) kas eklem ağrıları, akc yetmezliğii ve koma mg Kronik formunda( gaz embolusları sonucu oluşan iskemik nekrozlara bağlı ) kemikler de aseptik nekrozlar ile serebral ve spinal felçler

94 c- Sistemik hipoksi.  Yüksek yerlerde parsiyel O2 basıncının düşüklüğü sonucu o.ç  Uzun süre yaşayanlarda hipoksiye adaptasyon sonucu, polistemi, kemik ilği hiperplazileri, parmak uçlarında osteoartropati o.ç

95 Fiziksel etkenler D- ELEKTRİK: Akımın özelliği (alternatif ve düz akım),  Alternatif akım daha tehlikeli Amper ve voltajı ( 200 volt üzeri öldürücü) Organizmada ki geçiş yolu ile süresi (normal nöral impulsları bozarak, özellikle beyin sapı veya kalpte) Dokuların (kalınlığı ve nem oranı) rezistansına bağlı etkiler o.ç (deri, kemik ve yağ dokusu dirençli) Etkilediği yüzeyin büyüklüğü Elektriği ileten aracıların durumu

96 a- Lokal reaksiyonlar.  Yüksek voltajlı akımlarda vücuda giriş ve çıkış yerinde nekrozlar  Giriş yerinde deride hiperemi, ödem, yanıklar, çıkış lezyonları genellikle ayakta toprağa değen yerlerdedir  Çıkış yerinde maden parçacıkları,  Şiddetli akımlarda, deri altındaki damarlarda trombüsler ve mumifikasyon nekrozları, kaslarda yırtılma, kemiklerde kırık ve oftalmik bozukluklar o.ç

97 b- Sistemik reaksiyonlar:  Akımın geçiş yolu üzerinde kalp ya da sinir sisteminin bulunmasına bağlı ölümler, kalpte fibrilasyona ve sinirlerde myelin ve ganglion ganglion hücrelerinde dejenerasyona sebep olur  Damar değişikliklerine bağlı MI ve kanamalar  Nekroza bağlı parmak otoamputasyonları  Kas lezyonlarına bağlı üriner semptomlar

98 Fiziksel etkenler D- RADYASYON: Bir taraftan tedavi amaçlı, diğer yandan hücre ölümü ve dejenerasyonları, mutasyonlar ve tümör oluşumuna neden olur  Direkt etki (hedef teorisi, yüklü partiküller )  İndirekt etki (X ve gama ışınları ile o.ç hücre suyunun hidrolizi ve serbest O2 radikallerinin oluşumu sonucudur)

99 Radyasyonun hücreler üzerindeki etkisi;  Radyasyonun dozuna/ çizgisel enerji transferine/ salınma oranına/ ortamdaki O2 miktarına  Hücrelerin onarım kabiliyetine ve radyosyona duyarlılığına bağlıdır Radyasyona duyarlılık mitotik aktiviteleri ile doğru, diferansiasyon dereceleri ile ters orantılıdır

100 A- RADYASYONUN HÜCRE VE DOKULAR ÜZERİNE ETKİSİ  En hassas yapı nükleer DNA, en hassas evre ise DNA sentezini yapıldığı interfazdır (G2 mitozdan hemen önce, M mitotik faz, S sentez, G1 postmitotik faz)

101 İnterfaz devresinde oluşturduğu değişiklikler:  Mitoz gecikmesi  Mitotik ölüm  Kromozom ve kromatit lezyonları  Ani hücre ölümü

102 Radyorezistan ve radyosensibl özelliklerine göre hücreler 5 gruba ayrılır 1- Vejetatif intermitotik hücre: Radyosensibilitesi çok yüksek ve sık mitoz gösteren primitif hücrelerdir.  Primitif germ hücreleri/ overlerdeki follikül hücreleri, blastik hemopoetik hücreler, epidermisin bazal tabakası, intestinal epitel  Lenfositler matür hücre olmalarına rağmen bu gruptadır

103 2- Diferansiye intermitotik hücre:  1. Grup hücrelerden mg ve her bölünme ile daha diferansiye olan hücreler  Promyelosit, myelosit, metamyelosit, primer ve sekonder spermosit ve spermatid

104 3- Multipotent bağ dokusu hücreleri: Düzensiz olarak bölünen hücrelerdir  Fibroblast, glial hücreler endotel h.  İmmatür kemik ve kıkırdak h. 4- Reversibl postmitotik hücreler: Mitoz potansiyeline sahip, ancak rejenerasyon hallerinde çoğalabilen, özel fonksiyon bakımından ileri derecede diferansiye olmuş, radyorezistan hücreler.  Matür kıkırdak ve kemik  Kc, böbrek, pankreas, endokrin bezler

105 5- İrreversibl postmitotik hücreler: Diferansiasyonu tam olmakla beraber mitoz kabiliyetini yitirmiş hücreler  Kas, ganglion, lökosit, eritrosit, spermatozoa gibi radyorezistan hücrelerdir  Radyasyon hücrelerde reversibl/ irreversibl değişiklikler, anaplastik hücrelere benzer görünüm  Damarlarda vd, endotel nekrozu ve proliferasyonu, trombüs, mediada hyalinizasyon

106 B- RADYASYONUN ORGAN VE SİSTEMLER ÜZEİNE ETKİSİ En çok etkilenenler; deri, hemopoetik ve lenfoid sistemler, gonadlar, akciğerler, gis ve beyin  DERİ: Kronik radyodermatit, bazal ve yassı hücreli Ca, malign melanom, gözde katarakt

107 HEMOPOETİK VE LENFOİD SİSTEM:  Lenfopeni  Erken dönemde lökositoz, geç dönemde lökopeni ve trombositopeni  Eritrositler radyorezistan olmakla beraber 3 hafta sonra anemi

108 GONADLAR:  Genellikle sterilite o.ç  Sertoli hücreleri ve interstisyel hücreler radyorezistanttır  Overlerde germ h. ve granüloza h. sensitiv, uterus ve serviks radyorezistant

109 AKCİĞERLER:  Alveoler kapillerlerde hasara bağlı ödem, fibrin eksüdasyonu, hyalen membran  İleri evrede alveol duvarında fibrozis ve damar duvar kalınlaşmaları  GASTROİNTESTİNAL SİSTEM:  Özofagus ve rektum kısmen radyorezistan  BEYİN:  Nöronlarda ve astrositlerde hasar m.g

110 C- RADYASYONUN GENEL VÜCUT REAKSİYONU : rad lık radyant enerji “Akut radyasyon sendromu” Letal değişiklikler 200 rad civarında başlar, 700 rad da o.ç rad: hemopoetik sendrom rad: gastrointestinal sendrom 5000 rad üzeri: serebral sendrom  Geçikmiş etkileri, mutasyonlar, fötal anomaliler ve kanser gelişimleri

111 III- Kimyasal Zedelenmeler İki farklı mekanizma ile zedelenme oluşur  CCl 4 gibi hedef hücrede serbest radikal  HgCl gibi Hg nın hücre membranında ki sülfidril gruplarına bağlanması ve geçirgenliğin artışı

112 IV- Mikrobiyolojik etkenler M.o ların lökositler tarafından fagositozu ve özellikle lökositlerden salınan reaktif türevlerle oluşturulan zedelenme

113 V- İmmünolojik reaksiyonlar İmmün sistem vücudun savunmasına yardım etmekle birlikte  İmmün reaksiyonlar hücre zedelenmesine sebep o.b Anaflaktik reaksiyon Otoimmün hastalıklar

114 VI-Yaşlanma İki yolla zedelenme oluşturur 1-Yaşlılarda serbest radikal oluşumu fazladır Kc ve kalpte oluşan lipofussin pigmenti 2- Toksik serbest radikallerin inaktivasyonunu sağlayan maddelerin aktivitesinde azalma ve serbest radikallerde rölatif artış

115 HÜCRE ZEDELENME MEKANİZMALARI Zedeleyici uyarana hücresel cevap; zedelenmenin tipine, süresine ve şiddetine bağlıdır Zedeleyici uyaranların sonucu zedelenen hücrenin tipine, durumuna, uyum yeteneğine ve genetik yapısına bağlıdır Hücresel fonksiyon hücre ölümünden daha önce kaybolur, hücre zedelenmesinin morfolojik değişiklikleri sonra gelişir

116

117 Hücrede zedelenmeye duyarlı 4 h.i sistem  Aerobik solunum (oksidatif fosf. ve ATP)  Enzimlerin ve yapısal proteinlerin sentezi  Membran bütünlüğünün (iyonik ve osmotik dengenin) korunması  Hücrenin genetik yapısının korunması

118 Zedelenmede Genel Biyokimyasal Mekanizmalar 1- ATP azalması ( hücre osmoloritesinin sürdürülmesi, taşıma işlemleri, protein sentezi ve temel metabolik olaylar) 2- Oksijen yokluğu veya reaktif oksijen türevlerinin oluşumu 3- Kalsiyum homeostazının kaybı (iskemi veya toksinler hd Ca un hi ne girmesine, hi stoklardan Ca un serbesteşmesine neden olur, sonuçta fosfolipazlar, proteazlat, ATPaz ve endonükleazlar aktive olur)

119

120 4- Plazma membran permeabilitesinde yetersizlikler (ATP sentezini kaybı veya Ca-aracılı fosfolipazlar ile olur ve normal metabolik aktiviteler için gerekli metabolitlerin konsantrsayon gradyentlerinin bozulmasına yol açar) 5- Mitekondrial hasar (sitoplazmik Ca un, hi oksidatif stresin ve lipit yıkım ürünlerinin artması iç membranda ki mitekondrial geçirgenlik yeri olarak bilinin “yüksek iletimli kanallar”ın oluşumu ile sonlanır, ATP oluşumu önlenir ve sitokrom C sitozole sızarak apopitozisi başlatır)

121

122 Hücre zedelenmesi başlıca 3 yoldan biri üzerinden gerçekleşir 1- İskemik ve hipoksik zedelenme 2- Serbest radikalle oluşan hücre zedelenmesi 3- Kimyasal zedelenme

123 İskemik ve Hipoksik Zedelenme İskemi, hücre zedelenmesinin en sık nedenidir Hipokside glikolitik enerji üretimi devam eder iken, iskemi glikoliz için gerekli maddelerin salınmasına olanak sağlar. Sonuçta; iskemi dokuları hipoksinin zedelediğinden daha çabuk zedeler. Hipoksinin ilk etkisi hücrenin aerobik solunumu, yani mitekondrilerde ki oksidatif fosforilasyon üzerinedir ve ATP üretimi belirgin olarak azalır

124 Hi de ATP azalması sonucu: 1- Hücre membranında ki Na pompası bozulur, Hi de Na birikir ve bunu takiben suyun izoosmotik artışı sonucu “akut hücresel şişme” mg. Anaerobik solunuma bağlı olarak oluşan inorganik fosfatlar, laktik asit ve pürin nükleozitlerinin birikimi ile osmolorite daha da artar ve “ mikrovillüslerde kayıp”, “EPR de şişme” ve “hücre yüzeyinde kabarcıklar” mg

125 2- Adenozin monofosfatta artma ve buna bağlı fosfofruktokinaz aktivitesindeki artış sonucu anaerobik glikoliz artar. Glikojenden ATP üretimi başlayacağından “hi glikojen depoları azalır” Artan glikolizde, fosfat esterlerinin hidrolizi ile laktik asit ve inorganik fosfatların birikimi sonucu “hi ph asidik” olur ve kromatin kümeleşmesi oç.

126 3- Azalan pH ve ATP seviyeleri nedeniyle ribozomlar granüllü EPR dan ayrılır, polizomlar monozomlara dönüşür ve “hi protein sentezi azalır” ve hücrede yağlanma o.ç. Hipoksi düzelmez ise, mitekondriyal fonksiyonların daha kötüleşmesi ve membran permeabilitesinin artması daha fazla morfolojik bozulmaya neden olur Hücre iskeleti dağılır, mikrovillüsler kaybolur ve hücre yüzeyinde kabarcıklar oluşur.

127

128 İskemi/Reperfüzyon Zedelenmesi Kan akımının yeniden temini ile zedelenmiş olan hücreler henüz kendi iyonik çevrelerini düzeltmemiş iken yüksek konsantrasyonda ki Ca ile karşılaşır, artan hi Ca u hücre bütünlüğünün kaybına Yeniden kanlanma iltihabi hücrelerin lokal olarak yeniden gelmesine ve bunlardan salgılanan serbest radikaller aracılığıyla membran hasarı ve mitekondrial permeabilite geçişine Hasarlanmış, ancak henüz yaşayan hücrede serbest radikal oluşumu artar, aynı zamanda antioksidan mekanizmalar da olumsuz etkilenir.

129 Serbest Radikalle Oluşan Hücre Hasarı Serbest radikallere bağlı hücre hasarının görüldüğü yerler:  İskemi/reperfüzyon zedelenmesinde,  Kimyasal ve radyasyon zedelenmesinde,  O2 ve diğer gaz zehirlenmelerinde,  Hücresel yaşlanma,  Fagositik hücrelerle mikropların öldürülmesi,  İltihabi hücre hasarı,  Makrofajlar ile tümörün yok edilmesi

130 Serbest radikal, en dış yörüngesinde tek sayıda elektron içeren, son derece reaktif ve stabil olmayan kimyasal maddelerdir.  Bunlar kolayca hücrede ki organik ve inorganik bileşenler ile tepkimeye girer, nükleik asitler ve çeşitli membran molekülleri ile etkileşerek onları parçalar.  Otokatalitik reaksiyonları başlatırlar  Serbest radikaller ile reaksiyona giren moleküller sıra ile serbest radikallere dönüşerek hasar zincirini ilerletirler

131 Serbest Radikallerin Hi Oluşma Yolları Başlıca sebest radikaller O2 türevleri ( süper oksit, hidrojen peroksit, hidroksil iyonu) ve karbon tetra klorür (CCl 4) gibi dış kaynaklı kimyasallardır 1- Fizyolojik oksidasyon- redüksiyon mekanizmaları sırasında  A- Normal solunum esnasında, mitekondrilerde su oluşturmak üzere O2 nin dört kez elektron alarak indirgenmesi  B- Hi ksantin oksidaz gibi bazı oksidazların etkisi ile süperoksit radikalleri  C- Bakır ve demir gibi değişimli metallerde hi reaksiyonlarda serbest elektron alıp vererek Fenton reaksiyonunda olduğu gibi serbest radikal oluşturur

132

133 2- Çeşitli hücre tiplerinde normal olarak sentezlenen ve önemli bir kimyasal mediyatör olan nitrik oksit (NO) nitrit türevlerine dönüşerek serbest radikal olarak etki eder 3- İyonize radyasyonun suyun hidrolizi sonucu oluşan OH ve H iyonları 4- Ekzojen kimyasal maddelerin enzimatik metabolizması

134 Serbest radikaller aracılığıyla gelişen hücre hasarında 3 temel reaksiyon önemlidir 1- Membranların lipit peroksidasyonu Hücre ve orgonel membranlarındaki fosfolipitlerin doymamış yağ asitleri ile O2 türevi radikallerin etkileşimi sonucu lipid peroksidasyonu başlar, meydana gelen organik asitten yoksun radikaller ortamda ki O2 ile reaksiyona girerek peroksitleri oluşturur, bunlarda otokatalitik reaksiyonları başlatarak daha fazla doymamış yağ asidi kaybına neden olur.

135 2- DNA parçalanması Serbest radikaller DNA da tek iplik kırılmaları oluşturur bunlar hücrede tümör oluşumu veya hücre ölümüne neden olur 3- Proteinlerin çapraz bağlanmasına Serbest radikaller sülfidril aracılı protein çapraz bağları oluşturarak parçalanmanın artmasına veya enzimatik aktivitenin kaybına neden olur.

136 Bu reaksiyonları sonlandıran veya inaktive eden sistemler 2 grupta incelenir 1- Endojen veya ekzojen antioksidanlar  Vitamin E, sistein, glutatyon ve D-penisilamin gibi sülfidril içeren bileşikler  Seruloplazmin ve transferrin gibi serum proteinleri 2- Enzimler  Süperoksit dismutaz  Katalaz  Glutatyon Peroksidaz

137

138 Kimyasal Zedelenme 1- Bazı kimyasal maddeler önemli moleküler elemanlar veya hücresel organeller ile birleşerek direkt olarak etki ederler  Civa klorür, kemoterapötikler ve bazı antibiyotikler hücre membran proteinlerinin sülfidril gruplarına bağlanarak ATP az bağımlı taşımanın engellenmesine ve membran geçirgenliğinin artmasına neden olurlar

139 2- Aslında biyolojik olarak aktif olmayan, reaktif toksik metabolitlere çevrildikten sonra hedef hücreleri etkilerler (CCl 4 ve asetaminofen) Bu değişiklik kc ve diğer organların granülsüz EPR da P-450 fonksiyonlu oksidazlar ile gerçekleşir. Metabolitler protein ve lipitler ile direkt kovalen bağlantı kurarak membran hasarı ve hücre zedelenmesi yaparsa da asıl etki serbest radikaller üzerindendir CCL 4 serbest radikali olan CCl 3 e kc de dönüşür, bu otokatalitik membran fosfolipid peroksidasyonunu başlatarak EPR un hızla yıkımına neden olur,

140 30 dakika içinde kc de protein sentezinde azalma olur, 2 saat sonra hücrelerde lipoprotein sentezleyememesine bağlı lipit birikimi ve yağlı değişme olur Bu olayları hücre membranında ki permeabilite artışına bağlı “hücresel şişme”, “hi ne yoğun Ca girişi” ve “mitekondri içinde fazla Ca varlığı” progressiv olarak hücre hasarı ve hücre ölümü ile sonlanır

141 HÜCRESEL ADAPTASYONLAR 1-Fizyolojik adaptasyonlar 2- Patolojik adaptasyonlar Patogenezinde: Spesifik hücresel reseptörlerin artması veya azalmasına Hedef hücre tarafından yeni protein sentezinin başlatılması (Isı şok proteinleri gibi bu proteinler hücreleri bazı zedelenme şekillerinden korur

142 Hücresel adaptasyonlarda 1- Hücrelerin siklusu ve buna bağlı olarak kendilerini yenileyebilme güçleri cevaplar 2- Reseptör bağlama 3- Sinyal transdüksiyonu veya 4- Protein transkripsiyonu, translasyonu veya atılımı sonucu gerçekleşir

143 Başlıca adaptasyonlar: 1- Hücre sayısının artması veya hücrenin büyümesi ( HİPERPLAZİ/HİPERTROFİ) 2- Hücre sayısının azalması ve/veya hücrenin küçülmesi (ATROFİ) 3- Hücrenin değişmesi veya farklılaşması (METAPLAZİ) ile karakterli değişiklikler.

144 Her hücre ; Çoğalma (proliferasyon) Farklılaşma (differansiasyon) Yaşlanma (senescence) Ölüm (apopitozis) Bu süreçlerde rol oynayan farklı proteinler vardır

145 Hücrelerin bölünme programlarını ayarlayan gen grubu aşağıda ki proteinleri sentezler: A- Siklinler B- Siklin bağlı kinaz enzimleri (cdk) C- Siklin bağlı kinaz enzimi engelleyicileri (cdki)

146 Organizmada ki hücreler yenilenebilme güçlerine ve hücre siklusu ile ilişkilerine göre 3 gruba ayrılır 1- Sürekli bölünen hücreler ( labil, deri,ağız boşluğu, sindirim kanalı, tükrük bezleri, pankreas, safra kanalı gibi salgı kanallarını döşeyen mukaza, serviks, vajen,uterus ve fallopian tüpleri ve üriner kanalı döşeyen epitel, dalak, lenfoid ve hematopoetik doku hücreleri)

147 2- Sessiz hücreler (stabil, kc, böbrek ve pankreas gibi parankimatöz organlar, damar endotel hücreleri, düz kas ve fibroblast gibi mezankimal hücreler) 3- Bölünmeyen (permanant, sinir hücreleri, iskelet ve kalp kası)

148 Hücre büyümesi, hücre çoğalması veya inhibisyonunu sağlayan çevresel kimyasal faktörler ile kontrol altında tutulmaktadır. Bu faktörlerin başında hücreler tarafından yapılan ve serumda bulunan polipeptid büyüme faktörleri gelir Bu faktörler hücre yüzeyi veya nükleusunda bulunan reseptörlere bağlanır, bunlarda dimerizasyon oç ve kinazların aktivasyonu sonucu çok sayıda madde fosforilize edilir ve ras proteinleri, fosfolipaz –C ve raf-1 gibi sinyallerin nükleusa iletilmesini sağlayan ikinci mesaj taşıyıcıları oluşur ve sonuçta nükleusta transkripsiyon faktörleri DNA yapımını başlatır

149 Hücre büyümesi hücre inhibisyonu ile kontrol edilir Tümör supresör genlerin bazı kanserlerde kaybolması ???? İnhibisyon faktörleri: Transforme edici büyüme inhibitör faktörü- β (TGF- β), tümör nekroz faktör (TNF) ve sitokin interferon- β

150 HİPERPLAZİ VE HİPERTROFİ Gelişmesini tamamlamış ve normal büyüklüğe ulaşmış bir organ veya dokunun, normal gelişme dışında büyümesidir Organ büyümesi kendisini oluşturan hücrelerin sayısının artışına bağlı oluşursa HİPERPLAZİ, hücrelerin hacimlerinin artması sonucu oluşur ise HİPERTROFİ adını alır. Hipertrofi, hücresel şişmeye bağlı değil, hi de yapısal elemanların sentezinin artmasına bağlı gerçek bir büyümedir

151 Hipertrofi yada hiperplazinin gelişimi, o organda ki hücrelerin yenilenebilme özelliklerine ve hücre sikluslarına bağlıdır Permanant hücrelerde doku büyümesi saf hipertrofi şeklinde olur iken, labil hücrelerde organ büyümelerinde hiperplazi önemli rol oynar Organ büyümesi yağ ve bağ dokusu artışına bağlı olur ise “pseudohipertrofi” denir.

152 Hiperplazi veya hipertrofi, dengeleyici veya hormonal nedenlere bağlı ob ve fizyolojik veya patolojik olabilir 1- Dengeleyici nedenler: Bir organda ki yapısal veya fonksiyonel bir eksikliğin, organın sağlam kısımlarının hipertrofi veya hiperfonksiyonu ile karşılanarak, mevcut yetersizliğin dengeye getirilmesi sağlanmaya çalışılır Genellikle bir organ veya doku üzerine yüklenen işin artması sonucu oç. En sık Kalp kası Sindirim sistemi düz kası Çift organlardan birinin çıkartılması Yara iyileşmesi HPV e bağlı siğillerde büyüme faktörlerinin etkisi ile hücre çoğalmaları görülür

153 2- Hormonal nedenler ( sitoplazmadi ki reseptörler ile hormon tutulur, sinyaller nükleusa taşınarak protein sentezi ile ilgili genleri uyarır ve protein sentezi başlar) Normal gelişmesi ve fonksiyonu için hormonal stimulusa gerek duyan hedef organlarda ve içsalgı bezlerinde görülür Gebelik ve laktasyonda meme hiperplazisi Yüksek östrojen düzeyine bağlı endometrium hiperplazisi Aşırı ACTH uyarısına bağlı sürrenal hiperplazisi,İyot eksikliğinde tiroksin noksanlığına bağlı TSH salgılanmasında ki artışa bağlı tiroid hiperplazisi

154 Hiperplazi ve hipertrofi bir sınırdan sonra artan yükü dengeleyemez ve yetersizlik oluşur Hücre büyümesi hüce inhibisyonunu sağlayan faktörler ile dengede tutulur, bu da bunları tümörden ayıran önemli bir özelliktir

155

156

157 Atrofi Önceden normal yapıda olan hücre ya da dokuların hacminin azalması sonucu küçülmesidir Hücre hacminde veya hücre sayısında ya da her ikisindeki azalma sonucu oç Agenezi ( organ ya da dokunun konjenital bozukluk nedeni ile taslak halinde dahi oluşmaması) Aplazi ( taslağın normal organı oluşturacak biçimde gelişeşmemesi, tüme yakın yokluğu) Hipoplazi ( Esas yapı aynı kalmakla birlikte, normal büyüklüğe erişememesi)

158 Genel sebebi bir çok nedenle oluşabilen hücre beslenme yetersizliği,  anabolik ve katabolik olaylar arasında negatif denge oluşumu  hücrede progressif yıkım ve hücre kitlesinde azalma  Hücrenin apopitozisle ortadan kalkışı

159 Atrofiye yol açan sebepler 1- İş yükü ve kan temininde azalma 2- Yetersiz beslenme 3- Endokrin stimülasyonun azalması 4- İnnervasyon kaybı 5- Yaşlanma

160 Atrofiye uğramış hücrelerin yerini yağ ve bağ dokusu alarak hacmi sabit tutulmaya çalışılır Bazı organlarda özellikle kc ve kalp kasında sarımsı kahverengi pigment birikir (lipofussin) ve makroskopik görünümü nedeniyle kahverengi atrofiden bahsedilir Makroskopik olarak atrofik organlarda damarlar belirginleşir Atrofi uzun sürmüş ise parankimin yerini fibrozis alır ve fonksiyon kaybı ile sonlanır.

161 I- Fizyolojik Atrofi Puberte timus, menapoz sırasında uterus, over ve meme atrofisi İleri yaşlarda ki senil atrofinin fizyolojik veya patolojik atrofi olduğu bilinmemektedir. Burada arteriosklerozun yol açtığı iskemiye bağlı atrofi oç Mikroskobik olarak atrofiye uğrayan hücrede otofajik vakuollerde artış olur Otofajik vakuol içerisinde ki bazı hücre yıkıntıları (lipofussin) sindirilemez ve membrana bağlı artık cisimler olarak kalır.

162 II- Patolojik Atrofi: Genel ya da lokal ob Lokal atrofi nedenleri A- Fonksiyonel aktivitenin azalması (tembellik atrofisi) B- İskemik veya vasküler atrofi C- Basınç atrofisi D- Endokrin atrofi (Simmond hastalığı) E- Nörotrofik atrofi ( hem beslenme bozukluğu hem de inaktivite sonucu) F- Hiperaktivite-yorgunluk-tüketim atrofisi G- Toksik atrofi (uzun süreli enfeksiyöz veya tümöral olgularda)

163 Genel atrofi nedenleri,  açlık,  özofagusta tıkayıcı tümör,  kronik ishal  “anorexia nervoza”

164

165

166 Metaplazi Diferansiye bir hücrenin yerini başka differansiye bir hücrenin almasıdır Epitelyal veya mezenşimal ob Metaplazi reversibl bir değişikliktir

167 Epitelyal Metaplazi 1- Epiteli mekanik travma ve iltihap gibi uzun süreli kronik irritasyonların etkilemesi sonucu oluşur En sık rastlanan şekil, silindirik, pseudostratifiye silindirik ve değişici epitelin, dış etkilere daha dayanıklı çok katlı yassı epitele dönüşmesidir 2- A avitaminozu (üsy, bronşlar ve ürüner traktta ÇKYE metaplazisi) 3- Barret’s özofajitinde ÇKYE silindirik epitele dönüşür 4- Bronşial asthma da bronşial silyalı epitelin goblet hücrelerine değişmesi sonucu gelişen müköz metaplazi

168 Metaplazi genelde reversibl bir olaydır, vücudun korunma reaksiyonlarından biri olarak bilinir, dış tesirlere karşı dayanıksız hücrelerin yerini dayanıklı hücreler alır ANCAK, bakterilerin ve diğer zararlı cisimlerin tutulmasını sağlayan mukus ve titrek tüylerin ortadan kalkmasına yol açarak zararlı olduğu gibi, ileride gelişebilecek kanserlere de zemin hazırlar Önce hücrelerde proliferasyon, sonra değişik yönde differansiasyon olur

169

170 Mezanşimal metaplazi Fibröz bağ dokusu hücreleri osteoblast veya kondroblastlara dönüşebilir En sık görülen kemik dokusu metaplazisidir Kalsifikasyona uğrayan nekrotik dokularda, zedelene çizgili kasta Metaplazinin stem hücrelerin yeniden genetik programlanmasından oluştuğu düşünülmektedir Mezanşimal metaplazide proliferasyon sonucu oluşan hücrelerin başka yöne differansiasyonu yanı sıra hücrelerin direkt olarak değişmesi de ob.

171 ZEDELENMEYE ORGANEL DÜZEYİNDE CEVAPLAR Lizozomal Katobolizma Primer lizozomlar ( hidrolitik enzimler içeren membranlı orgoneller) Sekonder lizozomlar= fagolizozom (Primer lizozom ile sindirilecek materyalin birleştirilmesi sonucu oluşur) Lizozomal katobolizma 2 yolla gerçekleşir  Heterofaji  Otofaji

172

173 Heterofaji Dış çevreden maddelerin alınma olayına endositoz, daha büyük taneciklerin alınmasına fagositoz, daha büyük eriyebilen makromoleküllerin alınmasına pinositoz denir Endositik vakuoller primer lizozomlar ile birleşerek sindirilir, bu olay her hücrede olabilmekle birlikte en sık fagositik özelliği olan hücrelerde görülür

174 Otofaji Hasarlanmış veya yaşlanmış organellerin ortadan kaldırılmasında ve hücresel diferansiasyonla birlikte olan hücresel yeniden yapılanmada sık görülen bir olaydır. Bunlar canlılığını kaybederek, sağlam sitoplazmadan ayrılan sitoplazma parçaları ve hücre içi organeller ER’ mun ribozomsuz bölgelerinden oluşturulan otofajik vakuoller içinde yer alır (otofagolizozom) Özellikle atrofik hücrelerde belirgindir.

175 Lizozomlarda ki enzimler kh ve proteinleri tamamen sindirdiği halde, lipitleri parçalayamaz (rezidüel cisim) Lipofussin granülleri hi lipit peroksidasyonundan kaynaklanan sindirilemeyen maddeleri temsil eder. Karbon partikülleri ve dövme pigmentleri de makrofajların fagolizozomlarında dekatlarca kalabilir

176 Lizozomlar aynı zamanda hücrelerin tamamen metabolize edemedikleri maddeleri sakladıkları depolardır Lizozomal depo hastalıkları, herediter enzim defektlerine bağlı olarak ara metabolitlerin lizozomlarda birikmesi

177 Granülsüz EPR uyarılması (Hipertrofi) Barbütüratlar ve diğer bazı maddeler kc de ganülsüz ER de ki p-450 sistemi ile metabolize edilir, Bir süre sonra bu maddeler daha fazla enzim ve daha fazla granülsüz ER sentezini uyarır ve hücrenin ilaç detoksifikasyonuna katılımı daha etkili olur Bunu bir maddeyi detoksifiye etmeye adepte olmuş hücrenin, diğerlerinide metabolize etmede daha etkil olması izler (Alkol alan hastada fenobarbütal etkisini artırmak için fenobarbütürat dozunu artırmak gibi)

178 Mitekondrial değişiklikler Mitekondrial fonksiyon bozukluğunun akut hücre zedelenmesi ve ölümünde önemli rolü vardır Letal olmayan bazı patolojik durumlarda ise mitekondrilerin sayısında, boyutunda, şeklinde ve fonksiyonlarında değişiklik olur. Hücresel hipertrofide mitekondri sayısında artış, atrofide ise azalma vardır Beslenme yetersizlikleri ve alkolik kc de hepatositlerde ki mitekondrilerde aşırı büyüme ve anormal şekiller (megalomitekondriler)

179 Mitekondrial myopatiler( kalıtsal mitekondri metabolizma kusurları) Böbrek, tiroid, tükrük bezi gibi organalarda görülen “onkositoma” olarak adlandırılan benign tümörlerde hümöral hücrelerde sayıca artmış ve büyümüş mitekondriler vardır

180 Hücre iskelet anormallikleri Aktin ve myozin flamentleri Mikrotübüller İntermediyet flamentler Kontraktil proteinler

181 Hücre iskeleti; 1- Orgonellerin ve moleküllerin hi nakilleri 2- Temel hücre yapısının korunması 3- Hücre-hücre ve hücre-ekstrrasellüler matriks sinyallerinin nükleusa taşınması 4- Doku bütünlüğü için mekanik destek 5- Hücre hareketliliği 6- Fagositoz

182 Hücre iskeletinin anormallikleri : Anormal hücresel görünüm ve fonksiyon Hi organellerin aberan hareketleri Kusurlu hücre hareketi Hi de fibriler materyalin birikintileri Düzensizlikler; Mikrotübül organizasyonu (Kartagener Sendromu ve immotil silya sendromu) Mikrotübüller lökosit göçü ve fagositoz için gereklidir ve mitotik ipliklern oluşumunu sağladığından mitoz da rol oynarlar (antikanser tedavisinde mikrotübüle bağlanan ilaçlar)

183 İntermediate filamentlerin birikimi bazı hücre zedelenmelerinde önemlidir ( Mallory cisimcikleri) Alzheimer hastalığında beyinde bulunan nörofibriler yumaklar bozulan nöronal hücre iskeletinin yansımasıdır ve mikrotübül birlikteli proteinleri ve nöroflamentleri içerir.

184 Isı şok proteinleri (HSPs) Protein kıvrılması, Protein-protein komplekslerinin dağılması Proteinlerin hi organellere taşınmasında rol oynarlar Bu nedenle bunlar Şaperonlar olarak ta bilinir

185 1- Yapısal olarak meydana gelebilir (Hsp 60 ve 90) VEYA 2- Protein birikimi ve denatürasyonuna yol açan hücresel streslerden sonra artabilirler Zedeleyici uyarandan sonra oluşturulanlar fonksiyonların tamiri amacıyla yeniden kıvrılmalara neden olurlar (Hsp 70) Yeniden kıvrılma başarısız olursa, düzeltilemeyecek şekilde denatüre olan proteinler UBİQUİTİN molekülünün bağlanmasıyla ile etiketlenir ve lizozomal olmayan proteosomlar ile sitoplazmik yıkımlar için hedef olur

186 Isı şok protein şaperonları MI ve nöronal iskemik zedelenmede oluşur Aynı anda her yerde bulunmaları ve öldürücü olmayan hücresel stress ortamında oldukça fazla bulunmaları zedelenmeye karşı hücresel adaptasyonda önemli olduklarını düşündürür. Ayrıca yanlış sarılmış veya yanlış tanzim edilmiş proteinlerin amiloidoz, Creutzfeldt-Jacob hastalığı ve Alzheimer hastalığının patogenizinde önemli ob düşünülmektedir

187

188 HÜCRE İÇİ MADDE BİRİKİMLERİ Hi anormal birikimlerin meydana geldiği 3 genel yer vardır 1- Normal bir madde normal veya artan oranda mg fakat metabolizmanın hızı maddeyi ortadan kaldırmak için yeterli değildir (Kc de yağlı değişme) 2- Normal veya anormal endojen madde, metabolizmasında, bağlanmasında, naklinde veya sekresyonunda ki genetik veya edinsel bozukluktan dolayı birikir (depo hastalıkları, alfa-1 antitripsin yetmezliği) 3-Ekzojen maddeyi parçalayacak enzimatik mekanizması veya taşıma yeteneği yoktur (Anormal ekzojen madde birikir )

189

190

191 Yağlı değişme Yağ metamorfozu=yağ dejenerasyonu= steatozis= parankimal yağ infiltrasyonu  Parankim hücrelerinde lipidin anormal birikimidir  Dejenerasyon ya da infiltrasyondan farklı olarak hücrenin yağ kapsamının görünür hale gelmesinden ziyade, yağ dokusu dışındaki dokularda parankim hücreleri içerisinde nötral yağın birikimidir  Reversibl bir zedelenmenin göstergesi ise de nekrotik hücrelerin komşuluğunda da görülür

192 Kc, kalp, kas ve böbrekte sıktır Kc e lipitler yağ dokusu ve diyetten gelir Lipitler yağ dokusundan yalnızca serbest yağ asitleri olarak, diyetten ise hem şilomikron hemde serbest yağ asitleri olarak gelir Kc de serbest yağ asitleri esterleşerek trigliseritleri mg, kolesterol oluşur, fosfolipidlerle birleşir veya mitekondride oksitleşerek keton cisimciklerini mg Kc de asetatlardan da bazı yağ asitleri sentezlenir

193 Kc den lipitlerin salgılanması “lipit tutucu proteinler= spesifik apoprotein molekülleri” ile birleşip lipoproteinleri oluşturmaları ile mümkündür Kc de lipidlerin birikimi yağ asidi girişinden lipoprotein çıkışına kadar hhb basamaka ki hatadan ob.

194 Trigliseritlerin aşırı birikimi: 1- Serbest yağ asitlerinin hücreye aşırı miktarlarda girmesi ( açlık, kortikosteroid) 2- Yağ asiti sentezinin artması 3- Yağ asiti oksidasyonunun azalması 4- Apoprotein sentezinin azalması (CCl 4, fosfor zehirlenmesi ve protein malnütrisyonu) 5- Lipoprotein salgılanmasında bozukluk

195 Yağlı kc in en sık sebebi A- Alkol  Mitekondrial ve mikrozomal fonksiyonları bozar B- Protein malnütrisyonu ve CCl 4  Protein sentezini azaltır C- DM ve şişmanlık D- Anemi ve starvasyon  Periferik depolardan yağ asidi hareketini arttırır. E- Hipoksi yada anoksi  Yağ asidi oksidayonunu engeller

196 Lipitler hücrede NŞA gösterilemediğinden “maskelenmiş yağ” olarak tanımlanır Hhb hücrede ki yağ birikimi parankimal hücreler içinde berrak vakuoller olarak görülür Hücrede ki berrak vakuollerin, su, glikojen, yağ olup olmadığına kara vermek için histokimyasal boyalar gereklidir.

197 Hi de ki yağ, frozen kesitler yapılarak Sudan IV, Oil-Red gibi histokimyasal boyalar ile gösterilir Glikojende suda eridiği için alkol tespitinden sonra boya almaz ve ancak PAS boyası ile gösterilir Hi vakuollerinin yağ ya da glikojen olmadığı gösterilirse, içeriğin su olduğuna karar verilir

198 KARACİĞER: Makroskopik; Ağır yağlanmada organ büyük, sarı renkli, yumuşak ve kenarları küntleşmiştir Mikroskopik; sitoplazmada farklı büyüklüklerde, erken dönemde nükleus çevresinde küçük berrak vakuoller şeklinde daha sonra birleşerek büyüyen vakuoller nukleusu kenara iter. Bazen komşu hücreler parçalanır ve yağ globüllerinin birleşmesi üzerine yağ kistleri mg.

199 Kc lobüllerinde yağlanma farklı alanlarda olur  Santral ( anemi, lösemi, CO zehirlenmesi, ağır enfeksiyonlar, kalp yetmezliğine bağlı pasif hiperemi ve anoksi)  Periferal (alkolizm veya besinsel)  Diffüz (mantar, fosfor, kloroform, CCl4, ilaç toksisiteleri)

200

201

202

203

204 KALP: Yağlanma 2 şekilde o.ç 1- Tekirleşme veya kaplan derisi şeklinde  Uzun süren orta derecede ki hipokside o.ç  Ağır anemilerde, endokart altında ve özellikle papiller kaslarda ki myofibrillerde 2- Diffüz yağlanma  Daha ağır hipoksik durumlarda ve Difteri myokarditinde (bakterinin ekzotoksini oksidasyon için kofaktör olan karnitinin metabolizmasını engeller)

205 BÖBREK: Hipoksik nedenler, civa, fosfor ve CCl 4 zehirlenmelerinde Tübüli kontirti hücrelerinde Daha ciddi olgularda Bowman kapsülü ve glomerül kapiller endotelinde  Organ soluk grimtrak esmer renkten, parlak sarı renge döner

206 Hücrede zedelenme dışında da yağlı değişiklik o.b  Köpük hücreleri (bazı iltihaplarda)  Atherosklerozda (damar intimasında ki makrofajlarda ve düz kaslarda kolesterol esterleri ve yarıkları)  Kolesterol yarıkları (esterlerin kristalleşerek doku takiplerinde erimesi)  Ksantomlar (subepitelyal bağ dokusu ve tendonlarda)

207  Obezite (vücuttaki tüm yağ dokusunda nötral yağların birikerek vücut ağırlığının artması)  Adipozite ( yağ dokusunda lokal olarak yağın birikimi)  Yağ infiltrasyonu (parankimatöz organların stromasında yağ infiltrasyonudur, parankim hücrelerinde basıya bağlı atrofi ve dejenerasyon vardır)

208

209 Proteinler Hücreye fazla protein alınması Hücrelerin aşırı miktarlarda protein sentezlenmesinden olur Nefrotik sendromda prox. Tübüllerde Russel cisimleri (plazma hücrelerinde) Mallory cisimleri (alkolik kc de) Alzheimer hastalığında beyinde nörofibriler düğümler

210

211

212 Glikojen Glikojenin hi de aşırı depolanması glikoliz veya glikojen metabolizmasında ki anormallikler sonucu oç. DM da böbrek tüp epitelide, kardiyak miyozitler ve Langerhans hücrelerinin beta hücrelerinde hi de glikojen birikir. Glikojen sentezi veya yıkımında ki enzim kusurlarına bağlı olan glikojen depo hastalıkları ve glikojenazlar da yoğun depolanmaya sekonder olarak hücre zedelenmesi ve hücre ölümüne neden olur

213 Pigmentler Ekzojen veya endojen kaynaklı ob. En sık görülen ekzojen pigment karbondur ve lenf bezleri ve akciğer parankiminde antrakozis mg ağır şeklinde akc de fibroblastik reaksiyon ve amfizem oç ve kömür işçileri pnömokonyozu oç.

214 Endojen Pigmentler Lipofussin Melanin Hemoglobin türevleri Lipofussin (yıpranma pigment), sıvı içinde çözülmeyen, kahverengimsi sarı, granüler, hi maddedir Kalp, kc ve beyin başta olmak üzere çeşitli dokularda yaş ve atrofi gereği birikir.

215 Serbest radikaller aracılığıyla olan zedelenmelerde, organel membranlarında ki doymamış lipidlerinin peroksidasyona uğraması sonucu oluşan ve lizozamlarca sindirilemeyen lipit ve protein bileşiklerini temsil eder ve sindirilememiş organel artıkları olarak membrana asılı veziküller şeklindedir Makroskopik olarak organa kahverengi görünüm verdiği için “Brown atrofi” denir Mikroskopik olarak hücre için zedeleyici değildir, ancak daha önce oluşan serbest radikal zedelenmesinin belirleyicisi olduğu için önemlidir.

216

217 Melanin Melanositlerde tirozinin dihidroksifenilalanine oksidasyonu sırasında oluşan kahverengi-siyah endojen bir pigmenttdir. Tek kaynağı melanositler ise de deride bulunan bitişik keratinositlerde veya dermal makrofajlarda da toplanabilir. UV ışınlarından koruyucudur

218 Hemosiderin Hemoglobin türevi sarı-kahverengi pigmenttir Lokal veya sistemik demir fazlalığında dokularda birikirler Demir+apoferritin= ferritin miçelleri Hemosiderin bu ferritin miçellerinin büyük kümeleridir. Bu pigment varlığı temelde patolojik bir süreci göstermekle birlikte, k.i, dalak, kc gibi yaygın eritrosit yıkımının olduğu organlarda makrofajlarda az miktarda bulunması normaldir.

219 Lokal demir ve hemosiderin birikimi, küçük kanama sonucu mg (çürük, kontüzyon) kanama→eritrosit yıkımı→artıkların fagositozu→hemoglobinin lizozomlar ile katabolize edilmesi→hemosiderinde ki HEM demiri birikir Hemoglobin (kırmızı-mavi) →biliverdin,biluribin ( yeşil-mavi)

220 Demirin sistemik fazla yüklenmesi= Hemosiderozis Öncelikle kc, ki, dalak ve lenf bezlerinde fagositlerde İkincil olarak kc, kalp, pankreas ve endokrin organlarda birikir Hemosiderozis; 1- Diyetteki demirin artan emilimi 2- Demir kullanımının bozulması 3- Hemolitik anemiler 4- Transfüzyonlar

221 Hemosiderosizde organ fonksiyonları bozulmamasına rağmen, daha ağır formu olan hemokromatozis te kc de fibrozis, kalp yetmezliği ve DM u kapsayan doku zedelenmeleri görülür Doku da demiri göstermek için “Prusya Mavisi” boyası kullanılır

222

223 Patolojik Kalsifikasyonlar Fe, Mg ve diğer minerallerle birlikte kalsiyum tuzlarının anormal depolanmasıdır 1- Distrofik kalsifikasyon: Kalsiyum metabolizmasının ve kan kalsiyum seviyesinin normal olduğu durumlarda; ölmüş veya zedelenmiş dokularda ki kalsifikasyon 2- Metastatik kalsifikasyon: Kalsiyum metabolizma bozukluğunda (hiperkalsemi), normal dokularda görülen kalsifikasyon

224 Distrofik kalsifikasyon Her tip nekroz alanında görülebilir Aort ve büyük arterlerde lipit birikimi ile karakterli intimal zedelenme alanları olan ilerlemiş aterosklerozun ateromlarında Bu kalsifikasyon önceki bir hücre zedelenmesinin göstergesi ise de kendisi de fonksiyon bozukluğuna neden olur Aort kapaklarının distrofik kalsifikasyonu yaşlılarda kalsifiye aort darlığının önemli bir nedenidir

225 Morfolojik, kalsiyum tuzları makraskopik olarak ince, beyaz, granül veya yığınlar halinde görülür ve kumlu birikintiler şeklinde hissedilir Mikroskopik olarak hi ve/veya hd bazofilik depolanmalar şeklindedir Zamanla kalsifikasyon odağında heterotopik kemik dokusu gelişebilir.

226 Patogenezinde, herbiri hi veya hd olabilen çekirdek ve ilerleme dönemlerini kapsar, son ürün kalsiyum fosfat kristallerinin oluşumudur. Başlangıçta hd da membrana bağlı veziküller şeklindedir ve bunların kaynağı dejenere hücrelerdir( kıkırdak ve kemikte matriks vezikülleri)

227 Hi de kalsifikasyon, hi Ca u düzenleme yeteneğini kaybetmeden ölmüş veya ölmekte olan hücrelerin mitekondrilerinde başlar, sonra kristal şekilleri oluşur Başlangıçta membrana bitişik veziküller iken daha sonra kristal şekileri oluşur ( bu hd da Ca ve fosfat yoğunluğuna, mineral inhibitörlerin varlığına v e kollejenizasyonun derecesine bağımlıdır) Kollojen ve osteopontin kristal oluşum hızını artırır

228 Metastatik kalsifikasyon Hiperkalsemide oç ve bu 4 nedenle oluşur 1- Primer paratiroid tümörleri veya PTH sentezleyen başka tümör varlığında 2- Kemik yıkımının fazla olduğu durumlarda ( Paget’s hasatlığı, multipl myelom, lösemi ve diffüz kemik metastazları varlığında 3- Vitamin D –bağımlı hastalıklar ve sarkoidoz 4- Fosfat birikiminin sekonder hiperparatiroidizme neden olduğu böbrek yetmezliği

229 Morfolojik olarak, distrofik kalsifikasyona benzer Kalsifikasyon vücutta yaygın olarak gelişebilmekle birlikte başlıca damarlar, böbrekler, akciğerler ve mide mukazasının interstisyel dokuları etkilenir Klinik bozukluklara neden olmamakla birlikte bazen solunum yetersizliği ve nefrokalsinozise neden ob

230

231 HYALEN DEĞİŞİM Hyalen, HE boyalı kesitlerde hi veya hd da görülen, homojen pembe renk dğişimine verilen isimdir Birçok nedenle ob, her durumda biriken madde farklı ob, fakat mikroskopik görünüm aynıdır

232 Hi hyalenler; Mallory alkolik hyalen, Russel cisimleri, hyalen damlacıklar Hd hyalen, hi hyalende olduğu gibi farklı patogenetik mekanizmalar ve biriken farklı proteinler vardır.  Amiloid  Kronik hipertansiyon ve diyabette arteriol duvarında hyalinizasyon  Alveol boşluklarında proteinöz madde (hyalen membran)  Skar dokularında hyalinizasyon

233 REVERSİBL VE İRREVERSİBL ZEDELENME Hücre zedelenmesinin moleküler mekanizmasında: 1- Hücreyi zedeleyen ve ölümcül olmayan yollar 2- Hücre içerisinde birçok makromolekül, enzim ve organeller arasında sıkı ilişki olduğundan primer bir zedelenmeyi sekonderden ayırt etmek güçtür 3- İrreversibl hasarın meydana geldiği “geri dönüşü olmayan nokta” bilinmemektedir

234 Zedelenmeyi oluşturan ilk neden ne olursa olsun hücrede 4 sistem incinebilir 1- Membran bütünlüğü 2- Mitekondride aerobik solunum 3- Protein sentezi 4- Genetik yapı bütünlüğü

235 N.ş.a da hücre bunlardan hhb nin bozukluğunu tolere edebilir ve zedeleyici uyarı hafiflerse normale dönebilir. Kalıcı ve aşırı zedelenme varlığın da hücrenin eşiği aşılarak irreversibl zedelenme oç.

236 Reversibl Zedelenme Morfolojisi Ultrastrüktürel değişiklikler 1- Plazma membran değişiklikleri  Mikrovillüsların kabarcıklanms, küntleşmesi veya bozulması ve hücreler arası bağların gevşemesi 2- Mitekondrial değişiklikler  Mitekondrilerde şişme ve fosfolipitten zengin şekilsiz yoğunlukların belirmesi 3- EPR un genişlemesi  Polizomların ve ribozomların ayrılması 4- Nükleer değişiklikler  Granüler ve fibriler elemanların dağılması

237 Reversibl zedelenme= dejenerasyon” Öldürücü olmayan hücre zedelenmeleri sonucunda mg morfolojik değişikliklerdir Işık mikroskobu seviyesinde 2 farklı şekilde o.ç  Hücresel şişme  Yağlı değişme

238 Hücresel şişme En sık, en hafif zedelenme 1858 de virchow “bulanık şişme”, “Parankimatöz dejenerasyon” denmiş “Albüminöz dejenerasyon” sitoplazmanın bulanık, granüler, vakuollü görünümü nedeniyle “Hidropik veya vakuoler dejenerasyon” Temel olay hücre metabolizmasının bozulması sonucu hücrenin osmotik basıncının artması ve sıvı abs ile şişmesidir  Enfeksiyonlar,otoentoksikasyonlar,ısı farklılıkları ve anoksiye neden olan etkenler sonucu o.ç

239 Makroskopik; organ büyür (hücrelerde sıvı toplanasından), kapsülü gerilir, kesit yüzeyi bombeleşir, rengi solar (kapillerlerin basınç altında kalmasından) Suda haşlanmış görünümü Mikroskopik; hücrelerin büyüdüğü,sitoplazmanın bulanık, granüler (albüminöz dejenerasyon) ve vakuollü bir hal aldığı görülür

240 Eğer etkileyen olay daha şiddetli ise hi de Vakuoller (bunlar şişen,parçalanan EPR parçalarıdır) o.ç Vakuoller arasındaki sitoplazma retiküler manzarada ve hafif eozinofiliktir Buna “hidropik veya vakuoler dejenerasyon” denir

241 İrreversibl zedelenme; Tüm membranlarda yaygın hasar Lizozomların şişmesi Mitekondrilerde vakuolizasyon ile birlikte olup ATP oluşum kapasitesinde azalma ile birliktedir Hd Ca u hi ne girer, hi Ca depoları serbest kalarak membranları, proteinleri, nükleik asitleri ve ATP yi parçalayan enzimlerin aktivasyonuna yol açar

242 İrreversibl zedelenmenin en erken ultrastrüktürel işaretlerinden birisi;  Mitekondrial matrikste şekilsiz, Ca dan zengin yoğunlukların birikmesidir.  Bundan sonra aşırı geçirgen membranlardan proteinlerin, esansiyel koenzimlerin ve ribonükleik asitlerin kaybı devam eder

243 Hücrelerden ATP için gerekli metabolitlerin sızması ile hi yüksek enerjili fosfatlar daha azalır. Lizozomal membranların zedelenmesi enzimlerin sitoplazma içine sızmasına yol açar, asit hidrolazlar hi de oluşmuş asidik pH da aktifleşerek sitoplazmik ve nükleer elemanları parçalar.

244 Hücre ölümünden sonra hücresel elemanlar lizozomal enzimlerin etkisiyle sindirilmeye devam eder, potansiyel yıkıcı hücresel enzimler hd na yaygın olarak sızar Ölü hücreler sonun da myelin şekiller olarak tanımlanan helezon şeklinde fosfolipid kitlelerine dönüşebilir.

245 Bu fosfolipid kitleleri daha sonra ya diğer hücreler tarafından fagosite edilir, ya da yağ asitlerine parçalanır, bu yağ asitlerinin kalsifikasyonu Ca sabunlarının oluşumuna neden olur. Hi proteinlerinin parçalanmış hücre mebranından geçerek periferik dolaşıma sızması, kan serum örneklerinde dokuya özgül hücre zedelenmesi ve ölümünü göstermeyi sağladığından önemlidir

246 Örneğin kalp kası “kreatin kinaz”, kc ve safra yolları “alkalen fosfataz”, “SGOT(serum glutamik oksaloasetik transaminaz), LDH” kc, akc, pankreas ve böbrekteki irreversibl hasarı göstermesi açısından önemlidir

247 Sonuç olarak; 1- İrreversibl zedelenme en sonunda oksidatif fosforilasyonu ve dolayısıyla hayati ATP sentezini etkiler, 2- Membran hasarı letal zedelenmede kritik bir noktadır 3- Ca hücre ölümünde ki nihai morfolojik değişikliklerin potansiyel bir aracıdır.

248 İRREVERSİBL HÜCRE ZEDELENMESİ A- Mitekondrial fonksiyon bozukluğunun geri döndürülmesindeki yetersizlik  1- Özellikle mitekondrilerde membrana bağlı Ca’un mitekondri içine girmesi önemlidir  ÇÜNKÜ; Ca oksidatif fosforilasyonun önemli bir inhibitörüdür  2- Mitekondrilerde kristalarda dahil vakuolizasyon ve matriksde şekilsiz, Ca dan zengin amorf yoğunlaşmalar vardır

249 B- Hücre membranlarının geniş hasarı (proteinlerin, RNA ve koenzimlerin, yüksek enerjil fosfatların hücre dışına kaçması) C- Lizozomların aşırı şişmesi ve geçirgenliği artmış membranlardan enzimlerin (RNA az, DNA az, proteaz, fosfotaz,..) sitoplazmaya geçmesi ve aktive olması ile başta RNA, DNA ve glikojen olmak üzere hücreyi enzimatik sindirime uğratır

250 2 olay irreversibiliteden sorumludur  1- Membran fonksiyonlarında ağır hasar  2- Mitekondirilerdeki fonksiyon bozukluğunun düzelememesi Hücre membranında ki en önemli değişiklik fosfolipidlerin kaybıdır Hem sentezinin azalması (membran fosfolipidlerinin OH radikalleri ile reaksiyona girmesi, mg organik asitten yoksun radikallerin ortamda ki O2 ile peroksitleri oluşturması ve oluşan peroksitlerin otokatalitik reaksiyonları başlatarak daha fazla doymamış yağ asidi kaybına sebep olması) Ca’a bağlı olarak aktive olan fosfolipazlar ile parçalanmanın artışı

251 İrreversibl zedelenmenin patogenezinde hücre membran hasarı ana faktördür Hacım regülasyonunun kaybı Hücre dışı moleküllere karşı permeabilite artımı Ultrastrüktürel olarak göserilebilen plazma membran defektleri

252 Membran hasarının nedenleri zedelenmenin bazı şekillerinde rol oynar: 1- Membran fosfolipidlerinin ilerleyici kaybı  İskemiye bağlı sitoplazmik Ca artışı (fosfolipaz aktivasyonu)  ATP bağımlı reaçilasyonun veya fosfolipit sentezinin azalmasına sekonder

253 2- Hücre iskelet anormallikleri Hi Ca seviyesinin artmasıyla aktive olan proteazlar hücre çatısına zarar verir Bazı zedeleyiciler hücre membranının hücre iskeletinden ayrılmasına neden olarak membranı gerilmeye ve yırtılmaya hassas hale getirirler

254 3- Serbest oksijen radikalleri Hücre membranı ve diğer hücre elemanlarına zarar verir Bu radikaller özellikle “iskemi/reperfüzyon” zedelenme modelinde ortama dolaşımla gelen lökositler ile ortamda Ca seviyesinin artımı ile ilgilidir

255 4- Lipit yıkım ürünleri Fosfolipit parçalanması sonucu iskemik hücrelerde biriken bu katabolik ürünler membranlar üzerinde deterjan etkisi yapar.

256

257 ***Membran hasarının mekanizması ne olursa olsun sonuçta; Hi materyallerin yoğun sızıntısı ve Ca un bol miktarda hi ne girmesi ile sonlanır. Hücre ölümünden sonra, hücre ilerleyici bir şekilde enzimler tarafından parçalanmaya başlar ve sonunda hücrenin yerinde myelin şekiller halinde fosfolipit kitlesi kalır Bu kitle ya fagositik hücrelerce fagosite edilir, ya da yağ asitlerine ayrılır Y.a lerinin de kalsifikasyonu ile kalsiyum sabunları mg.

258

259

260 İRREVERSİBL HÜCRE ZEDELENMESİ VE NEKROZ NEKROBİOZ: nekroz yapan etkenin hücreye etki yapmasından başlayarak nekroz oluşumuna kadar geçen süre içerisinde oluşan morfolojik değişikliklerdir NEKROZ: genellikle öldürücü zedelenmeye uğramış hücrelerde, enzimlerin progressif etkisi ile oluşmuş morfolojik değişikliktir (Fiksatife konulan doku ölü, fakat nekrotik değildir)

261 OTOLİZ: Hücre ölümü sonunda, hücreden açığa çıkan enzimlerle hücrenin kendi kendini sindirmesidir. Nekroz; aynı zamanda canlıda gelişen otolizdir HETEROLİZ: Nekroz alanına gelen lökositlerin lizozomlarından kaynaklanan enzimlerin etkisi ile sindirim olması POSTMORTEM DEĞİŞİKLİK: Ölü bir organizmada meydana gelen otolizdir.

262 Bu olayların gelişmesi için saatler gereklidir. Ani ölüme neden olan MI de hücrelerde ki değişiklikler ortaya çıkarılamaz Myokardial hücre ölümünden dakika sonra ultrastrüktürel değişiklikler oç Hasarlı miyokarddan salına enzimlerin kanda tespiti 2 saat sonra mümkündür İrreversibl zedelenme oluştuktan 4-12 saat sonra nekrozun klasik histolojik özellikleri oç.

263 Nekroz;  Yaşayan organizmanın ancak bir parçasında görülebilir  Çevresinde iltihabi reaksiyon gelişir  Mide, pankreas gibi organlarda lizozomlar fazla olduğu için otoliz hızlı, kc, kalp, böbrekte daha yavaş gelişir

264 Fizyolojik ölüm; canlıda meydana gelen, ancak nekroz olarak adlandırılmayan hücre ölümleridir.( epidermisin yenilenmesi, kan hücreleri) APOPİTOZİS: canlıda hücrelerin tek ya da gruplar halinde, kendi kendilerini programlı şekilde yok ederek ortadan kalktıkları fizyolojik bir ölüm şeklidir.

265 NEKROZ Nekrozda iki temel olay vardır  1- Hücrenin enzimatik sindirimi:  Enzimler ölü hücrenin lizozomlarından kaynaklanıyorsa buna otoliz, o bölgede bulunan veya göç eden lökositlerin lizozomlarından kaynaklanıyorsa heteroliz denir  2- Proteinlerin özelliklerinin değişmesi ( denatürasyonu).

266 Nekrozun genel morfolijik özellikleri Makroskopik: Canlı dokunun saydamlığı kaybolur, opaklaşır, beyazımsı veya sarımsı renk alır. Mikroskopik: öncelikle sitoplazmada, sonra nükleusta değişiklikler m.g. Sitoplazmik olarak:  1- Sitoplazmada HE ile eozinofili artar  Ölü hücrede kısmen sitoplazma içinde ki niteliği bozulan proteinlere eozinle bağlanmanın artması, kısmen de bazik boyalar ile boyanmanın kaybına bağlı  Bazofili normalde sitoplazmada ki RNA ile sağlanır

267  2- Glikojen kaybına bağlı olarak daha camsı, homojen görünümdedir  3- Sitoplazmada beliren vakuoller nedeniyle güve yeniği manzasarı  4- Sonuçta kısmen erimiş, granüllü, pıhtılaşmış, asidofilik sitoplazma o.ç. ve ölü hücrelerde Ca tuzlarının birikimine bağlı olarak doku sertleşebilir.

268 Nekrozda nükleusta ki morfolojik değişiklikler Herbiri DNA nın spesifik olmayan yıkımı sonucudur 1- En erken bulgu kromatinin nükleus membranı ve nükleolus etrafında kümelenmesi (reversibl) 2- Piknoz (irreversibl, apopitozis de de görülür, nükller büzülme ve bazofilide artma, koagülasyon ) 3- Karyolizis (lizozomal kaynaklı DNA az etkisi (likefaksiyon) 4- Karyoreksis ( piknotik nükleusun parçalanmasıdır, bir iki gün içinde ölü hücrde ki nükleus tamaman kaybolur)

269 Nekroz tek hücrede ise normal hücrelerden ayrılır yuvarlak görünüm alır Birkaç hücreyi ilgilendiriyorsa değişik büyüklükte kitleler Nükleusun erimesi ve parçalanması ile kitleler diffüz olarak eozin ile boyalı asidofilik hal alır Ca tuzları çökerse yer yer bazofilik boyanma olur

270 NEKROZ ÇEŞİTLERİ 1- Koagülasyon (pıhtılaşma) 2- Kollikuasyon (likefaksiyon) 3- Özel nekroz tipleri  Kazeifikasyon  Gangrenöz  Yağ nekrozu  Fibrinoid  Gom  Balmumu

271 Koagülasyon Nekrozu En sık görülen nekroz çeşididir. Yapısal ve enzimatik proteinlerin koagülasyonu ile karakterlidir Enzimatik proteinlerde denatüre olduğu için hücresel proteoliz gecikir. Makroskopik olarak doku haşlanmış et görünümlü, kuru ve donuktur Nekrozun yaşına bağlı olarak görünüm değişir Erken dönemde soluk, sert ve şişkin, ileri dönemde sarımsı ve yumaşak görünümlü

272 Mikroskopik olarak, hücre sınırı ve doku yapısının tanınmasına imkan sağlayacak şekilde hücrenin ana şekli korunur (buzlu camın arkasından bakar gibi) Ancak nukleus ortadan kalkmış, hücre asidofilik ve opak bir hal almıştır Hücre proteolizi gerçekleşemediği için ölü doku ancak heteroliz ile ortadan kalkar

273 Bu nekroz: 1- Kan akımının ani olarak kesilmesi durumlarında  Kalp, böbrek, dalak enfarktüsleri gibi hipoksik/anoksik zedelenme 2- Tümörlerde 3- Formaldehit, civa ve asit toksisiteleri ve bazı bakteri toksinleri

274 Likefaksiyon Nekrozu (Kollikuasyon veya Erime) Proteinlerin denatürasyonundan önce hidrolitik enzimlerin etkisi ile dokuda erimenin ön planda olduğu nekroz çeşidi Erimeyi sağlayan enzimler dokudan, makrofajlardan veya parazitler ve mikroorganizmalardan kaynaklanabilir. Erime primer veya önceden oluşan koagülasyon alanının proteolizine bağlı sekonder ob

275 Nekroz alanının bakteriler tarafından enfekte olması veya abseleşmesi halinde gerek bakterilere gerekse ortamda ki lökositlerin litik etkisine bağlı oç (Tüberkülozda kavernler bu yolla oluşur)

276 Likefaksiyon Nekrozunun görüldüğü olaylar 1- SSS de iskemik zedelenme dahi olsa likefaksiyon nekrozu oç 2- Pyojenik mo ların etkisiyle ortaya çıkan bakteriyal enfeksiyonlarda 3- Mide mukozası ve pankreas gibi enzimlerden zengin dokularda 4- Amiplerin içerdikleri kuvvetli hidrolitil enzimler sayesinde barsakta 5- Alkalilerle zehirlenmede

277 Makroskopik olarak; ortası hücresel artıklar ve lökosiler içeren sıvı ile dolu olan nekroz alanı yumuşaktır Zamanla sıvı rezorbe olarak kistik görünüm oç Kist duvarında kapiller proliferasyon ve fagositik hücreler içeren gevşek bağ dokusu

278

279 Kazeifikasyon Nekrozu (peynirleşme) Koagülasyon nekrozunun özel şeklidir Koagülasyon ve likefaksiyon biraradadır Tüberküloz için karakteristik olmakla birlikte, brucella, tularemi, ve mantar enfeksiyonları, sarkoidoz da görülebilir Nekroz gelişiminde tbc basilinde ki yüksek moleküllü lipoi maddelerin toksik etkisi rol oynar Makroskopik olarak yumuşak, kolay parçalanabilen ve dokudan kolaylıkla ayrılabilen, sarımtırak-gri beyaz renkli

280

281 Mikroskopik olarak, hücrelerin sınırları belirsiz ancak tam olarak eriyememesi sonucu amorf, granüler kitle şeklinde olup nekroz alanı granülomatöz bir reaksiyonla çevrilidir.

282 Kazeöz materyalin uzun süre dokuda kalması, tbc basilinde ki kh ve fosfatit reaksiyonlarının, hücre sitoplazmasında ki hidrolitik enzimleri inh etmesi ya da parçalaması sonucu otolitik olayların kolay gelişmememsne bağlı Ayrıca nekroz çevresi normal dokuda damaralrın sınırlı gelişimi ve nekrozun fibrozis ile çevrelenmesi de nekrozun uzun süre dokuda kalmasını sağlar

283 Gangrenöz Nekroz Özellikle alt ekstremitelerde görülen, iskemik nedenlerle oluşan koagülasyon nekrozodur Yaşlılarda ateroskleroza bağlı “senil gangren” Diyabetik kişilerde Çavdar mahmuzu zehirlenmelerinde Donmalarda Burger hastalığı(Tromboanjitis obliterans) Reynaud hastalığı

284 Gangrende koagülatif olaylar baskınsa doku su kaybederek kurur, buruşur, koyu kahve ya da siyah renge dönüşerek mumyaya benzer görünüm alır (Kuru gangren- mumyalaşma nekrozu)

285 Komşu dokuda gelişen iltihabi reaksiyon sonucu ölü ve canlı dokunun kesin olarak ayrıldığı demarkasyon hattı oluşur. Yaş Gangren: Kuru gangrene bakteriyal enfeksiyon eklendiğinde dokuya likefaksiyon hakim olur. Saprofit m.o’ ların etkisi ile dokuda sulanma ve pütrefaksiyon sonucu kokuşma oluşur. Gazlı Gangren: Ölü dokuya Clostridium Welchii gibi anerobik m.o’ların bulaşmasıyla oluşur.

286 Yağ Nekrozu İki şekilde olur: 1- Enzimatik yağ nekrozu: Yağlar üzerine etkili enzimlerin açığa çıkması sonucu oluşur. Akut pankreatitte görülür. Pankreas ve çevre yağ dokusunda özellikle karın içerisinde yağ dokularında nekroz oluşur. Açığa çıkan aktifleşmiş lipazın kana karışması sonucu karın boşluğu dışında cilt altı gibi uzak bölgelerdeki yağ dokusunda da nekroz oluşabilir.

287 Zedelenen hücreden açığa çıkan lipazın trigliseritleri hidrolize etmesi sonucu yağ asitleri ve gliserol meydana gelir. Yağ asitleri kalsiyumun etkisiyle sabunlaşır. Böylece yağ dokusunda tebeşir gibi sert beyaz, küçük nodüller belirir. Mikroskobik olarak yağ hücrelerinin sınırlarının kısmen seçilebildiği soluk, bazofilik, amorf madde içeren düzensiz alanlar ve çevrede iltihabi reaksiyon görülür.

288 2- Travmatik Yağ Nekrozu: Meme dokusunda, karın ve ekstremitelerde deri altı yağ dokusunda görülür. Travma sonucu hücrelerden açığa çıkan yağlar iltihabi reaksiyona yol açar. Lipo granülom olarak adlandırılan yabancı cisim dev hücreleriyle karakterli granülasyon dokusu oluşur. Nekroz alanının sert nodüller şeklinde hissedilmesi nedeniyle tümörle karışır.

289

290 Fibrinoid Nekroz Gerçek anlamda hücre ölümü olmayan ancak nekrotik hücreye ve fibrine benzer madde varlığında kullanılır. Özellikle immünolojik olaylar sonucu damar duvarlarında görülür.

291 Gom Nekrozu Sifilisin 3. döneminde görülen gomlarda gelişen kazeifikasyon ve koagülasyon nekrozlarının özelliklerini yansıtır. Nekroz alanı yuvarlak, içerdiği zengin damar ağına bağlı olarak elastik kıvamdadır. Mikroskobik olarak nekroz alanı içindeki damar siluetleri ve çevre dokuda granülasyon dokusu karakteristiktir.

292 Balmumu Nekrozu Kaslarda ağrı, kanama ve yırtılmalara yol açan Zenker ya da hiyalen nekroz olarak ta tanımlanır. Difteri, tifo, tifüs, çiçek, pnömoni ve kızıl gibi bazı enfeksiyonlarda görülür. Özellikle rectus abdominis, diyafragma, kol, bacak ve omuz kaslarında, kalp kasında ve bazen larinks kaslarında görülür. Kaslar balmumunu andırır. Sarkoplasmik çizgilenme ve nükleuslar kaybolmuştur.

293 Nekrozun Sonuçları Nekrozun geliştiği parankim hücrelerinin rejenerasyon kabiliyetine, nekroz alanının büyüklüğüne ve organizmanın direncine bağlı olarak; 1- Tamamen kaybolabilir. 2- Kist ya da ülser gelişebilir. 3- Fibröz doku oluşur. 4- Distrofik kalsifikasyonlar oluşabilir.

294 APOPİTOZİS (programlı hücre ölümü) Nekrotik hücre ölümünde oluşan hücresel “cinayet” den ziyade hücresel bir “intihardır” Apopitozisn tarihçesi, ilk kez 1885 yılında Flemming’in kromatolizisi tanımlaması ile başlamış, 1950 lerde lizozomların ve 1960 lı yıllarda serbest radikallerin keşfi ile hücre intiharı kavramı ortaya çıkmış 1970 li yıllarda ise programlı hücre ölümü kavramı oç Apopitozis ile ilgili ilk önmeli çalışma 1972 yılında Kerr tarafından, atrofiye giden kc dokusunda hücrelerin farklı bir morfoloji oluşturduktan sonra ortadan kalktığını tanımlamış

295 1984 yılında Wyllie, apopitoziste görülen DNA kırıklarının karakteristik “merdiven paterni” gösterdiğini jel elektroforezinde tanımlamış 1990 ların ikinci yarısında ise, apopitosiz mekanizmaların da ki “caspase” aktivasyonu ve apopitotik hücrelerin fagositozu ile ilgili mekanizmalar ve mitekondrial membran geçirgenliğinde ki değişiklikler

296 Apopitozisin görüldüğü patolojik ve fizyolojik olaylar 1- İmplantasyon, orgonogenezis ve gelişimsel involüsyonu kapsayan Embriyogenezis ve metamorfozis (başkalaşım) süresince 2- Yetişkinlerde hormona bağımlı involüsyonlar (menepozda over follikülerinde atrezi, laktasyon sonrası meme regresyonu) 3- Sürekli çoğalan aktif hücrelerde hücre sayısının azaltılması (fizyolojik ölüm) (barsak kript epiteli, hematolojik hücreler) 4- Tümörlerde hücre ölümü (özellikle regresyon veya aktif çoğalma sırsında bulunan tümörlerde) 5- Sitokin tükenmesinden sonra B ve T lenfositleri ile birlikte gelişen timusta otoreaktif T hücrelerinin ortadan kalkması gibi bazı immün hücrelerin ölümü

297 6- Hormona bağımlı dokularda patolojik atrofi ( orşiektomi sonrası prostat atrofisi, glukokortikoid kullanımı sonucu timusta lenfosit kaybı) 7- Parankimal organlarda duktus obstrüksiyonlarını takiben oluşan patolojik atrofiler (pankreas, parotis, böbrek) 8- Sitotoksik T lenfositlerin yol açtığı hücre ölümü (graft-versus host) 9- Bazı viral hastalıklarda ki hücre zedelenmesi (Councilman cisimleri) 10- Nekroz oluşturabilecek düşük dozda etkili hafif ısı, radyasyon, sitotoksik antikanser ilaçlar ve hipoksi gibi bazı zedeleyici etkenlerin oluşturduğu hücre ölümü gibi olaylar

298 Apopitozisin Morfolojik Özellikleri Işık mikroskobunda HE boyalı kesitlerde  tek veya gruplar halinde  yuvarlak veya oval,  nükleer parçalar içerebilen,  yoğun eozinofilik sitoplazma kitleleri şeklindedir. Pekçok yönden nekroza benzemekle birlikte bazı farklılıklar vardır.(Nekrozun aksine iltihabi hücre içermediği için ışık mikroskobunda tespiti güçtür) ****Hücrelerin fizyolojik apopitozise girmelerinde ki yetersizlik ;  Aberan gelişime  Tümör proliferasyonunun engellenememesine  Otoimmün hastalıklara neden olur.

299

300

301

302 Apopitozis en iyi elektron mikroskop ile izlenir ve burada ki bulguları: 1- Hücre büzüşmesi: Hücre normal boyutuna göre küçülür, sitoplazma yoğunlaşır, organeller normal olup birbirine yaklaşır 2- Kromatin yoğunlaşması: Apopitozisin en karakteristik bulgusudur. Kromatin en periferde, nükleer membran altında, iyi sınırlı, değişik büyüklükte ve şekilde yoğunlaşmış kitleler halinde kümeleşir. Nükleus iki veya daha fazla parçaya ayrılmış ob

303 3- Sitoplazmik kabarcıklar ve apopitotik cisimlerin oluşumu: Apopitotik hücrelerin yüzeyinde önce kabarcıklar oluşur, sonra bunlar sitoplazma ve organeller içeren, membranla cevrili parçalara ayrılır, bu parçalarda nükleer parçalar da ob 4- Apopitotik hücre veya cisimlerin fagositozu: Bu ya komşu parankimal hücre veya makrofajlar tarafından olur. Apopitotik cisimlerin içinde bulunan lizozomlarla hızla parçalanarak yeri komşu hücrenin migrasyonu ya da proliferasyonu ile doldurulur

304 Apopitoz Mekanizmaları 1- Sinyalleşme: İç kaynaklı programlanmış olaylardan, büyüme faktörlerini yokluğu, özgül reseptör(Fas)-ligand etkileşimleri, sitotoksik T hücrelerinden enzimlerin salınması veya radyasyon gibi zedeleyici ajanlar gibi pekçok mekanizma ile tetiklenebilir Zardan geçen sinyaller, ya daha önce var olan ölüm programlarını önleyebilir veya ölüm dizisini başlatabilir ki bunlardan en önemlisi TNF-alfa familyasına aittir. Bunlar Fas yüzey moleküllerini kapsar Bu plazma membran reseptörleri bir hücre içi “ölüm bölgesi” protein dizisini paylaşır ki bunlar oligomerize olduğu zaman başlatıcı kaspazların aktivasyonu ve ölümle sonlanan enzim dizilerinin aktivasyonuna yol açar

305 2- Kontrol ve integrasyon: Orijinal ölüm sinyalleri özgül proteinlerle gerçekleştirilir Bu proteinler, etkilerinin ya “kesinleşmesi” ya da “başarısızlıkla” sonlanması nedeniyle önemlidir Bu safha da 2 ana yol vardır. A- Ölüm sinyallerinin özgül adoptör proteinler ile infaz mekanizmalarına direkt iletilmesi B- Mitekondrial permeabilitenin BCL-2 protein familyasının üyeleri ile düzenlenmesi

306 Mitekondrial membranın iç kısmında ki delikler membran potansiyelinin azalması ve organelde şişmeye, dıştaki membran permeabilitesinin artması apopitozisi tetikleyen sitokrom C nin sitoplazmaya salınımına neden olur. Serbestleşen sitokrom C nin bazı sitoplazmik proteinleri (Apaf-1, proapopitotik proteaz aktivatörü) aktive ettiği, hücreyi öldüren infazcı kaspaz aktivasyonunu tetiklediği ve proteolitik olayları başlattığı BCL-2 ; mitekondriyal permeabilite artışını engelleyerek ve Apaf-1 gibi proteinleri sabitleyerek kaspaz aktivasyonu inhibe etmek suretiyle apopitozisi inhibe eder

307 BCL-2 ailesinin diğer üyeleri buna bağlanarak bunun antiapopitotik aktivitesini hafifletir Böylece BCL-XL apopitozisi inh ederken, BAX ve BAD apopitozisi artırıcı etki yapar 3- İnfaz: Bu final yol birtakım sitoplazmik enzimlerin sentezi ve/veya aktivasyonu sonucu oluşan biyokimyasal olaylar dizisidir Kaspaz yeni tanımlanmış bir proteaz sınıfı ile protein yarıklanmasıdır.Kaspazların hhb nin aşırı varlığı apopitozise neden olur. Bu gibi bir veya daha fazla enzim aktivasyonunun hücre intiharı ile sonlanacak diğer proteazları aktive ettiği

308 Transglutaminaz aktivasyonu ile yaygın protein çapraz bağlanmasının hücre iskelet proteinlerini kolay parçalanabilir şekle çevirir Ca ve Mg bağımlı endonükleaz aktivasyonu ile DNA yıkımı gerçekleşir Bu parçalanma apopitozis de “merdiven” bulgusu denilen baz çifti katlarında gerçekleşirken, nekroz da gelişigüzel parçalanma şeklindedir. Merdiven bulgusu nekrozun erken döneminde de görülebileceğinden apopitozis için tanısal değildir

309 4- Ölü hücrelerin ortadan kaldırılması: Apopitotik hücreler veya cisimciklerin komşu hücreler veya fagositler tarafından ortadan kaldırılmasını kolaylaştıran yüzey reseptörleri vardır Bu reseptörler apopitotik hücrenin iç sitoplazmik yüzünden dış yüze doğru fosfatidilserinin çevrilmesiyle olur Bu ve diğer değişiklikler iltihabi öncül mediyatörler salınmaksızın apopitotik hücrelerin erken tanınması ve fagositozunu sağlar

310

311 Özet olarak apopitozis, Hücre ölümünün özel bir şeklidir Karakteristik kromatin kümelenmesi ve DNA parçalanması vardır Normal gelişim, organogenezis, immün fonksiyonlar ve doku gelişiminde ve patolojik olaylarda etkilidir Sitoplazmik Ca artışı ile endonükleaz aktivasyonunun DNA parçalanmasını sağlaması, transglutaminaz aktivasyonun volüm ve şekil değişikliklerine yol açması Apopitotik cisimlerin yüzeylerinde ki reseptörler ile fagositozu Bazen apopitozisin oluşumu için gen transkripsiyonları ve protein sentezi gereklidir

312 Normalde BCL-2 onkogeni sitokinler ve hormonların neden olduğu apopitozisi inh ederek hücre yaşamını uzatır C-myc onkogeninin protein ürünleri hem apopitozisi hem de BCL-2 ile birlikte hücre büyümesini stimüle eder P-53 apopitozisi stimüle eder ancak bazı tümörlerde bunun mutasyonu veya yokluğunda apopitozis inh olur APOPİTOTİK İNDEKS. 10 Büyük büyütme alanında ki apopitotik hücrelerin diğer hücrelere oranıdır İndeksin azalması hücre çoğalmasını gösterir.

313 Apopitozisde inflamatuvar cevabın olmamasının nedenleri: 1- Burada memran hasarı olmadığı için hücre dışına çıkarak kemotaktik rolü oynayan madde salınımı yok 2- Apopitotik cisimleri fagosite eden hücrelerden salınan sitokinler inflamatuvar yanıtın gerçekleşmesini inhibe ederler 3- Apopitotik cisimlerin fagositozunun hızlı yapılması

314 Apopitozisin gösterilmesinde kullanılan yöntemler 1- Işık mikroskopik seviyede apopitotik indeks hesaplanması ( ancak apopitozisin erken safhalarında ki hücreleri, nekrozun karyorektik hücrelerinden ayırmak güçtür, ayrıca apopitozisle lumene dökülen hücreleri morfolojileri değişeceği için tespit etmek güç ob) 2- TUNEL ( tdt- mediated nick end labeling technique) ya da ISEL ( in sutu end labeling) gibi enzimatik in sutu işaretleme yöntemleri 3- Monoklonal antikorların kullanılmasıyla uygulanan immünhistokimyasal boyama ( duyarlılığı diğer yöntemlere göre daha fazladır) 4- Flow-cytometri 5- Elektron mikroskopik inceleme


"PATOLOJİ “Pathos=hastalık” ve “logos=bilim” Patolojiye göre sağlık; hücre veya organizmanın ortam şartlarına göre yapısal ve fonksiyonel değişime uğrayabilmesi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları