Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ."— Sunum transkripti:

1 TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ

2

3

4

5

6

7 Kullanılmakta Olan –T–TNF-receptor p75 IgG 1 Etanercept IgG 1 –K–Kimerik anti-TNF mAkInfliximab IgG 1 –İ–İnsan anti-TNF mAkAdalimumab (D2E7) IgG 1 Anti-TNF  Ajanlar

8 İnfliksimab İnsan (IgG1) Fare (TNF  ’ya bağlanma bölgesi)  Şimerik A2 (cA2) IgG1 monoklonal antikor  TNF  ’ya yüksek afinite ve spesifisite ile bağlanır Centocor, Inc. 2002

9 İnsan IgG1 Fc bölgesi İnsan p75 TNF Reseptörü Hücre dışı bölgesi Etanersept  TNF-  ve TNF-  ’ya (lenfotoksin) bağlanır  TNF-  ’ya afinitesi orta- yüksek dercede CH3CH3CH2CH2 SS S S S S S S SS S S Immunex/Amgen 2002

10 Adalimumab (D2E7)  İnsan Monoklonal Antikoru  TNF-  ’ya afinitesi ve seçiciliği yüksek  TNF-  ’yı nötralize etme potansiyeli yüksek (yarılanma ömrü uzun)

11 Anti-TNF Ajanlar Etki mekanizması

12 Infliximab ve adalimumab hem solubl, hem de membran TNF  bağlanarak etkisini nötralize eder; TNF  ’ya bağlanmaz. TNF  TNF 

13 Generations of TNF  Antibodies 1st Murine 2nd Chimeric 3rd Humanized Fully-Human 10% Mouse Protein Human (No Mouse Protein) 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Adalimumab (D2E7) Infliximab CDP571 CDP870

14 Anti-TNF Ajanlar EtanerceptInfliximabAdalimumab Yapı İnsan füzyon proteini Fare/insan MakTam insan Mak Üretim şekliMemeli hücresi Transfekte fare myeloma hücresi Memeli hücresine faj arzı Hedef molekül Solubl ve membran TNF; Lymphotoxin-  Solubl ve membran TNF Kompleman Fiksasyonu HayırEvet Hücre lizisiHayırEvet

15 Anti-TNF Ajanlar EtanerceptInfliximabAdalimumab Moleküler büyüklük ~ Verilme yoluSCIVSC/IV Doz 50 mg/hafta; bir veya iki dozda 3-10 mg/kg; her 4-8 haftada bir 40 mg; iki haftada bir Yarı ömür4 gün8-9.5 gün10-14 gün

16

17 Anti-TNF Ajanlar Etkinlik Romatoid Artrit - Monoterapi

18 RA’da Biyolojik Ajanların Tek Başına Kullanıldığı Plasebo Kontrollü Çift Kör Çalışmalar RA’da Biyolojik Ajanların Tek Başına Kullanıldığı Plasebo Kontrollü Çift Kör Çalışmalar KriterAdalimumabEtanerceptInfliximab Sayı Hastalık süresi (yıl)9,3-11,0127,8-14,3 Hassas/şiş eklem sayısı 34/2035/ /16-20 CRP5,24,11,8-5,1 Çalışma süresi26hf24hf26hf Birincil sonuçACR20 ACR50 Paulus %20 ACR 20

19 ACR Response Criteria changes in number of swollen joints tender joints physician global assessment of disease patient global assessment of disease patient assessment of pain C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate health assessment questionnaire score. American College of Romatology

20 ACR 20 20% reduction in the number of swollen and tender joints reduction of 20% in three of the following five parameters: physician global assessment of disease patient global assessment of disease patient assessment of pain C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate degree of disability in Health Assessment Questionnaire (HAQ) score.

21 İnfliximab Monoterapisinin MTX ile Kombine Tedavi ile Karşılaştırılması

22 Yanıt veren hasta %’si *p≤0.001 Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; DMARD Refrakter RA’da Etanercept Monoterapisi ile 6. Aydaki ACR Yanıtları *

23 MTX + BiYOLOJİK İLAÇ KOMBİNASYONLARI  ATTRACT (infliksimab)  TEMPO (etanercept)  Armada (adalimumab)

24 DMARD dirençli hastalarda; MTX’e biyolojik ajan eklenmesi ile yapılan çift kör kontrollü çalışmalar MTX+AdalimumabInfliximabEtanercept Sayı Hastalık süresi (yıl) Hassas/şiş eklem sayısı 29/1732/2228/20 MTX dozu (haftalık) 16.4mg16mg15-19 mg Çalışma süresi24hf30hf24hf Birincil sonuçACR20

25 Maini R, et al. Lancet 1999:354; ATTRACT Çalışması; İnfliksimab+ MTX 30. Haftadaki ACR Yanıtları(n=428) * P değeri <0.001

26 DMARD Başarısızlığında MTX+Etanercept Kombinasyonu ile elde edilen ACR Yanıtları (n=89) *p<0.001 **p<0.03 Weinblatt M, et al N Eng J Med

27 Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum Jan;48(1):35-45 ARMADA Çalışması; Adalimumab+MTX 24.Haftada ACR Yanıtları (n=271) * p< ** p<0.003 ***p<0.02

28 Daha önceki MTX tedavisine yanıt vermemiş RA hastalarında tüm anti-TNF ajanların MTX ile kombinasyonu etkili bir tedavidir * P değeri <0.001

29 Table 2 Adjusted indirect comparisons of the efficacy of TNF blocking agents in placebo controlled, randomised, double blind trials in patients with active rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate Relative risk (95% CI) ComparisonACR 20ACR 50 Etanercept v adalimumab1.10 (0.57 to 2.12)2.60 (0.35 to 19.0) Infliximab v adalimumab1.07 (0.66 to 1.73)1.35 (0.47 to 3.85) Etanercept v infliximab1.03 (0.49 to 2.18)1.92 (0.22 to 17.0) ACR, American College of Rheumatology; CI, confidence intervals.

30 ERKEN RA ÇALIŞMALARI  ERA (Etanercept)  ASPIRE (İnfliksimab)  PREMIER (Adalimumab)

31 ASPIRE STUDY (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) Çift kör randomize kontrollü çalışma 54 hafta 1039 hasta; hastalık süresi < 3 yıl -MTX 20 mg/gün + Plasebo (n=291) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 3 mg/kg/8hafta (n=371) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 6 mg/kg/8hafta (n=377) EULAR 2003

32 ASPIRE ÇALIŞMASI Erken RA’da İnfliksimab + MTX kombinasyonu 54. Haftada ACR yanıtları Smolen et al, EULAR 2003 ***p<0.05 ** p<0.01 * p<0.001

33 ERA Çalışması ERA çalışması 632 erken RA hastası (< 3yıl) Önceden MTX almamış MTX (20 mg/hafta) ile etanercept (2x25 mg/hafta) karşılaştırılmış

34 Genovese ACR 2000 *P = Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46: ERA Çalışması; 2. Yıl Sonuçları

35 DE019 Çalışması 52 hafta süreli plasebo kontrollü çalışma Plasebo, 20 mg/hafta ve 40 mg/2 hafta adalimumab alan hastalar karşılaştırılmış. 89 merkez; 619 hasta Ortalama hastalık süresi 11 yıl 3 ay MTX’e (ort.: 16.5 mg) rağmen aktif RA’lı hastalar Ort. 20 şiş ve 28 hassas eklem % 78 RF (+)

36 DE019 Çalışması; Erken ve Geç RA’da Adalimumab + MTX Kombinasyonunun 24. Haftada Etkinliği Keystone et al, EULAR 2003 ERKEN RA ( < 2 yıl) ( n=74) GEÇ RA (> 2 yıl) ( n=544)

37 Doğal seyir Yavaşlama yada durdurma Progresyondan korunma Yapısal hasar progresyonu RA’da Radyolojik Progresyon Populasyon X-Ray skoru Tedavisiz RA Hastalık süresi (Zaman) Tedavi

38 Adalimumab+MTX Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır (DE019) Çalışması, 52. Hafta Sonuçları Keystone, E et al. EULAR 2003 *p< 0.001

39 Etanersept Erken RA’da Radyolojik Progresyonu yavaşlatır; 2. Yıl Sonunda Sharp Skorları Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46: *P = 0.001

40 Anti-TNF Ajanların Hepsi RA’da Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır/Durdururlar

41 Hastalık Şiddeti 0 Hastalık süresi (yıl) Romatoid Artritin Seyri: Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881 İnflamasyon Fonksiyon kaybı Radyoloji © ACR Erken RAAra dönemGeç dönem

42  Radyolojik hasarın engellenmesindeki etkileri, klinik bulgulardaki düzelmeden daha fazla  Anti-TNF Ajanların hepsi RA’da radyolojik progresyonu yavaşlatır/durdururlar  MTX ile kombine kullanımda monoterapiye göre daha etkili (radyolojik hasar, remisyon)  Erken RA’de etkili TNF Antagonistleri ile Tedavi – Etkinlik

43 ACR Guidelines 2002 ERKEN TANI HASTALIK AKTİVİTESİ + HASAR PROGNOZ? HASTA EĞİTİMİ DMARD- (TANI+3 AY) NSAID KORTİKOSTEROİD FİZİK TEDAVİ / MESLEK 3 ay tedaviye rağmen hastalık aktif: DMARD değiştir/ekle Metotreksat, 25mg/hft DMARD Monoterapi veya Kombine Tedavi Biyolojik İlaçlar (Mono/Kombine) ACR Guidelines 2002

44 Enjeksiyon bölgesi ve infüzyon reaksiyonları Ciddi ve fırsatçı infeksiyonlar –Tbc Otoantikorlar/otoimmünite Lenfoma Demiyelinizasyon Konjestif kalp yetmezliği Anti-TNF Ajanlar; Uzun Dönemde Güvenilirlik

45 Klinik Çalışmalarda Gözlenen İnfeksiyon Oranları EtanerceptInfliximabAdalimumab İnfeksiyonlar(%) Ciddi infeksiyonlar(%) * Hasta/yıl olarak ciddi infeksiyon riski *İnfeksiyonların insidansı plaseboya benzer

46 Yan EtkiEtanerceptinfliximableflunomidMTX Hepatik yetmezlik Lenfoma Sepsis/TB Vaskülit Pansitopeni Bülloz Hastalık Demyelinizan Hast. Hipertansiyon Hasta yılı (Cannon, ACR 2003, abst 542) Yan Etkiler: Hasta yılı için Kümülatif Oran (FDA Bildirimi: Eylül 98-Temmuz 2002)

47 Biyolojik tedavi kimlerde kullanılmamalı? 1- Gebelik veya süt verme 2- Aktif infeksiyon 3- Septik artrit (son 12 ay içinde) 4- Protez eklem infeksiyonu (son 12 ay içinde) 5- Evre 3-4 kalp yetmezliği 6- Demyelinizan hastalık November 2004

48 1- İlaçla ilgili toksisite gelişmesi 2- Etkisizlik: 3 ay sonunda DAS 28 de > 1.2 düzelme olmaması veya < 3.2 değerine düşmemesi 3- İnfeksiyon (geçici kesilme) 4- Gebelik (geçici kesilme) Tedavi Kesilme Kriterleri: November 2004

49 1- Ciddi infeksiyon varlığında anti TNF tedavi başlanmamalı 2- Ciddi infeksiyon gelişirse anti TNF tedavi kesilmeli, tedavi sonrası tekrar başlanabilir 3- HIV infeksiyonu varlığında anti TNF tedavinin etkileri belli değil 4- Hepatit B varlığında anti TNF tedavi tartışmalı; veriler artana kadar verilmemeli 5- Hepatit C varlığında dikkatle kullanılabilir İnfeksiyon: November 2004

50  Her üç ajanla da Tbc vakaları mevcut  İlk 12 ayda Tbc reaktivasyonu en sık  İnfliksimab Tüberküloz:

51 1- Anti TNF tedavi öncesi tüm hastalar Tbc yönünden taranmalı. Aktif Tbc mutlaka yeterli tedavi edilmeli 2- Latent tbc olanlara proflaktik tedavi verilmeli (geçirilmiş Tbc, anormal AC gr) Tüberküloz/Klavuz-1:

52 3- Tbc yönünden yakın takip, infliksimab sonrası 6 ay devam etmeli 4- Anti TNF tedavi altında Tbc semptomları geliştiren hastalarda hemen anti Tbc tedavi başlanmalı 5- Anti TNF tedavinin yeniden başlanması için mutlaka Tbc uzmanı ile konsülte edilmeli Tüberküloz/Klavuz-2:

53  İnfliksimab, Etanercept ve Adalimumab tedavileri cerrahi işlem den 2-4 hafta önce kesilmeli  Operasyon sonrası infeksiyon veya yara iyileşmesinde sorun yoksa yeniden başlanabilir Cerrahi İşlemler:

54  Canlı aşı infliksimab’tan 4 hafta önce veya son infüzyondan 6 ay sonra, Etanercept son dozundan 2-3 hafta sonra verilmeli  Adalimumab verilmemeli (veri yok) Aşılama:

55 1-Solid tümör veya lenfoproliferatif hastalıkların anti TNF kullananlarda RA popülasyonuna göre daha sık olduğuna ilişkin kanıt yok 2- Klinik şüphe olduğunda malinite araştırılmalı ve malinite saptanırsa anti TNF kesilmesi düşünülmeli Malinite-1:

56 3- Önceden malinitesi veya lenfoproliferatif hastalığı olanlarda çok dikkatli olunmalı, yarar/nüks riski oranı dikkate alınmalı. 10 yıl üstü remisyon varsa kontrendikasyon yok. 4- Barret ösefagusu, kolon polipleri, servikal displazi gibi premalin durumlara etki hakkında bilgi yok, dikkatli olunmalı Malinite-2:

57  Nadir SLE vakaları, ilaç kesilmesiyle 6hf-14 ayda semptomlar kaybolur  Fatalite veya majör organ tutulumu yok  ANA, Anti dsDNA gelişimi SLE riskini arttırmaz 1- SLE benzeri semptomlar gelişirse anti TNF tedavi kesilmeli 2- Klinik semptomlar için uygun tedavi başlanmalı SLE Benzeri Sendromlar ve Otoimmünite

58 1- NYHA evre 3-4 olan hastalara anti TNF tedavi başlanmamalı, hafif hastalarda dikkatle kullanılmalı 2-Anti TNF kullanan hastalar KKY yönünden yakın takip edilmeli, KKY semptomları stabil kalsa bile anti TNF yararı sınırlı ise tedavi kesilmesi düşünülmeli 3- KKY semptomları artarsa anti TNF tedavi kesilmeli Konjestif Kalp Yetersizliği:

59 1- Demyelinizan hastalık öyküsü olan hastalara anti TNF tedavi başlanmamalı 2- Muhtemel hikaye veya aile öyküsü varsa anti TNF tedavi başlanmaması daha iyi 3- Demyelizan hastalık oluşursa anti TNF tedavi kesilmeli 4- Anti TNF alan hastada demyelinizan hastalık bulguları gelişirse nörologça değerlendirilmeli Demyelinizasyon ve Nörolojik Komplikasyonlar:

60 Özet Patofizyoloji Etki Mekanizmaları Monoterapi&Kombine tedavi Etkinlik Güvenilirlik

61 REFERANSLAR Maini et all. Arthiritis Rhem Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; Maini R, et al. Lancet 1999:354; Weinblatt M, et al N Eng J Med ACR, American College of Rheumatology. Ann. Rhem. Dis (Supl) Smolen et al, EULAR 2003 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46: Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881 Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881 ACR Guidelines 2002 FDA Bildirimi: Eylül 98-Temmuz 2002) Rheumatoid Arthritis Moleculer Understanding Ann. Internal Med. 2002; 136: Rheumatoid Arthritis Therapy After TNF and IL-1 Blockade. Arthritis&Rheumatism2003. December2003.

62 TEŞEKKÜRLER


"TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları