Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER"— Sunum transkripti:

1 ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER
Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim dalı

2 Asit supresiv tedaviye ihtiyaç duyulan durumlar
Asit-peptik hastalıkların ve komplikasyonlarının tedavisi - Mide / Duodenum ülseri / Marjinal ülserler - Gastroözofagial reflü hastalığı - Aşırı asit sekresyonu ile seyreden hastalıklar (ZE, antral G hücre hiperplazisi vb.) ASA ve/veya NSAEİ kullanımı sırasında proflaktik olarak Yoğun bakım ünitelerinde proflaktik olarak (Kafa travmaları, yanıklar vb.) (Curling, Cushing ülserleri, hemorajik gastrit) NUD tedavisi H.pylori eradikasyonu Pankreatik enzim tedavisi sırasında

3 (Gastrinoma,Mastositoz,
Eksojen Faktörler H.Pylori,NSAEİ Sigara,Alkol? Asit Pepsin (Gastrinoma,Mastositoz, hiperparatiroidi) Mide boşalımında gecikme Mukozal dirençte azalma Crohn Tümör KKC hastalığı KBY KOAH Yanık ve Stres ülserleri (Curling ve Cushing ülserleri)

4 (Gastrik mukozal bariyer)
Normal Defansifler (Gastrik mukozal bariyer) Agresifler (Asit,Pepsin,Safra) NSAEİ Helicobacter Sigara Alkol? Ülser Pepsin Safra tuzları Ülser yok Asit Genetik faktörler? Mukus Mukozal HCO3 Hücreler arası sıkı bileşkeler Hücre yenilenmesi Doku asit-baz dengesi Kan akımı 10:35 Agresifler :2 Defansifler :3 Ülser Srefan AM,Clinical Practice of Gastroenterology,vol:1,1999

5 Gastroduodenal epitel
Preepithelial defans Gastroduodenal epitel Esophageal epitel Mucus

6 Vagus %10 %90 Efferent Afferent HCL, pepsin, IF ACh P BB ACh G Gastrin

7 CCK (-?) (+) (+) (+) H+ Duodenum Sekretin Vagus ACh (+) Parietal hücre
Ganglion H+ Gastrin (+) ACh (-) BB (+) SOM. (-) D hücresi BB(+) ACh (+) BB (+) (+) ACh (-) Sekretin SOM.(-) G hücresi D hücresi H+ (-) H+ (+) H+ Duodenum

8 Ach Gastrin Ca++ HDC (-) Somatostatin Gastrin Ca++ Parietal hücre M3
H+ / ATP az H+ H+ K Histamin granülleri Cyc AMP CCK2 M3 H2 Histamin vezikülleri (+) Histamin Ach (+) Gastrin ECL hücre Ca++ HDC (+) (-) CCK2 Somatostatin Gastrin Ca++

9 Normal ZE sendromu DÜ Vagotomi Vagotomi + Rezeksiyon
Yemek Pentagastrin (6 micg/kg sc.) 8 6 4 2 ZE sendromu Asit atılımı (mEq/10dk) Vagotomi Vagotomi + Rezeksiyon Normal insanlarda, DÜ’ inde ve ZE sendromunda mide asit sekresyonu DDSEP lV Syllabus.2004

10 Asit supresiv tedavide yenilikler
PPI (Proton pumpası inhibitörleri) (Mevcut) Yeni geliştirilen PPI P-CAB (Potassium competitive acid blokers) Yeni geliştirilen H2 reseptör blokerleri Gastrin (CCK2) antagonistleri Antigastrin vaccine Antikolinerjikler H2 reseptör blokerleri PPI

11 PPI lerinin aktivasyonu
H+-K+ - ATP ase X 1000 PPI lerinin aktivasyonu Thiophilic sülfonamid Acid Related Disease, Biology and Treatment.1998 Antiviral Antisekratuar

12 Thiophilic sulphonamide
Sitoplazma PPI PPI PPI A Parietel hücre PPI H+,K+ – ATP ase PPI PPI H+ K+ B Membran Hücre membranı PPI Kanaliküler Lümen H+ Cys 813, 892, 822 H+ Thiophilic sulphonamide H+ pH 0.8 – 1 H+ PPI PPI Disulfide formasyonu H+ Protonasyon Aktivasyon İnhibisyon Acid Related Disease, Biology and Treatment.1998

13 PPI’ lerinin farmakokinetikleri
İlaç Biyoyararlılık Yarılanma ömrü (saat) Tmax (saat) Üriner atılım AUC (mgxh/L) Omeprazole %40-65 0.5-1 %77 S-omeprazole %50-89 1.2 1.5 ? 4.2 (20mg) 12.6 (40mg) Lansoprazol %80-90 1-1.7 %15-25 1.7-5 Pantoprazole 1.5-4 %70-80 2-5 Rabeprazole %52 0.7-2 1-5 %30-35 0.8 (AUC:Area under curve, T max: Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi) P450 (CYP) : CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, Sachs G,Aliment Pharmacol Ther. 2006

14 Yeni PPI formülasyonları
7 4 3 1 2 5 6 1-Inert core 2-Lansoprazole layer 3-Undercoating layer (improves stability in high humidity) 4-First enteric coated layer (improves stability of lansoprazole) 5-Second enteric coated layer (prevents breakage of the enteric coats during tablet compression) 6-Third enteric coated layer 7-Overcoating layer (improves tablet hardness) Enterik kaplı mikrogranül Lansoprazole orally disintegrated tablet (ODT) Yeni PPI formülasyonları Enterik kaplı, gecikmiş salınımlı PPI enterik kaplı granüller veya tabletler (Halen mevcut olan PPI leri) (DR – Delayed release) (Çok tabakalı – Multilayered - tabletler) Hızlı salınımlı PPI preparatları ( IR- Immediate release formulation omeprazole – IR omeprazole) (20, 40 mg) Micropump teknolojisi (Flamel Technologies,France) TAP Pharm Inc. USA) ( mic çapında mikropartiküllerden oluşan kapsüller) Kontrollü ilaç salınımı sağlayan preparatlar AGI 010, (AGI Therapeutics Ltd, Ireland)

15 Peptik ülserde medikal tedavi (duodenal)
Hastada H.pylori enfeksiyonu varsa Hastada H.pylori enfeksiyonu yoksa H.pylori enfeksiyonunu üçlü ilaç kombinasyonu ile tedavi et (PPI 2x1, Amoxicillin 2x1g, Klaritromycin 2x500mg) (7-14 gün) ? PPI ile tedaviye devam et ve 4 hafta sürdür (1x1 veya LH de 2x1) Tedaviyi kes ve hastayı yeniden değerlendir. Hasta semptomatikse PPI veya H2R blokeri ile tedaviye 1 ay daha devam et. Gerekirse endoskopiyi tekrarla ve hipersekretuar patolojiler yönünden araştır.

16 Yazar Ülser tipi Yaşam kalitesi 4 29 / 29 23 / 23 31 / 35 32 / 35
Eradikasyon rejimi (7 gün) Eradikasyondan sonra kullanılan PPI dozu ve süresi 2.Endoskopi zamanı Yaşam kalitesi Labenz OCM O , 20mg 1x1 3 hafta 4.Hafta 4 29 / 29 23 / 23 Tepes OCA O , 20mg 1x1 2 hafta 8.Hafta 31 / 35 32 / 35 Tulassay O , 20mg 1x1 3 hafta 195 / 214 202 / 219 Colin O, 20mg 1x1 3 hafta 5 58 / 67 57 / 64 Marzio OCT O, 20mg 1x1 3 hafta 44 / 53 41 / 50 Hsu DÜ/GÜ O, 20mg 1x1 4 hafta 9.hafta 2 33 / 38 Ülser iyileşme oranı 7 gün PPI 7 gün PPI + PPI O:Omeprazol Gisbert JP.Aliment Pharmacol Ther,2005

17 1 haftalık üçlü eradikasyon tedavisinin tamamlanmasından sonra yapılan endoskopide ülser iyileşme oranları (Tedaviden 4-8 hafta sonra) (> 8 hafta) Gisbert JP.Aliment Pharmacol Ther,2005

18 Peptik ülser tedavisi (gastrik)
Ülser sınırından doku örneği al ve malignite olasılığını uzaklaştır NSAEİ kullanımını sorgula Hastada H.pylori enfeksiyonu varsa Hastada H.pylori enfeksiyonu yoksa H.pylori enfeksiyonunu üçlü ilaç kombinasyonu ile tedavi et (PPI 2x1, Amoxicillin 2x1g, Klaritromycin 2x500mg)(14 gün) PPI ile tedaviye devam et ve 6-8 hafta sürdür (1x1 veya 2x1) 8 hafta sonra endoskopiyi tekrarla ve ülser iyileşimini değerlendir. İyileşme yeterli düzeyde ise PPI tedavisini kes, hasta semptomatİkse tedaviye 4-6 hafta daha devam et. Ülser iyileşmesi yetersizse biyopsiyi tekrarla ve hastayı yeniden değerlendir Mide asit sekresyonunu kontrol et.

19 NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyulan yaş gurupları
0,1% Mide (%10-25) ve/veya duodenumda (%5-8) ülser NSAEİ gastropatisi Erezyon,ülser, kanama,perforasyon Fatal yan etkiler Dispepsi Hafif yakınmalar GİS komplikasyon spektrumu IMS HEALTH, Canada

20 NSAEİ kullanımında ülser oluşma riskini artıran faktörler
13.5 9 7 6.4 6.1 5.6 2.2 15 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ Antikoagülan Geçirilmiş komplikasyonsuz Yaş >70 Birlikte steroid kullanılması Yüksek doz NSAİİ Muhtemel risk faktörleri - Helicobakter pylori - Alkol - Sigara OR Ciddi komplikasyon gelişenlerin çoğu önceden dispeptik Risk ilk 3 ayda daha büyük Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787 Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769 Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241

21 Selektif COX-2 inhibitörleri ve Gİ komplikasyon gelişimi
(CLASS) (SUCCESS) (VIGOR) p=0.005 p<0.05 P=0.09 P=0.05 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Nonselektif NSAEİ % hasta / yıl Pfizer Pfizer Merck Novartis Oral IV / IM Oral Oral Faz III Faz III Faz III Bextra Dynastat Arcoxia Prexige Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib 2.Jenerasyon Pfizer Merck Oral Oral Marketten çekildi Celebrex Vioxx Celecoxib Rofecoxib 1.Jenerasyon Firma adı Kullanım yolu Kullanım süresi Preparat adı COX-2 inhibitörü 1-Goldstein JL. Am J Gastroenterol , Goldstein JL. DDW, Silverstein FE. JAMA, 2000 4- Goldstein JL. EULAR, Bombardier C, N Eng J Med 2000 (CLASS- Celocoxib Long term Arthtitis Safety Study, SUCCESS- Successive Celocoxib Efficiacy and Safety Study VIGOR- VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research Trial)

22 NSAEİ + NO kombinasyonu
NSAEİ veya ASA Nitric Oxide _ _ + Nötrofil adezyonu Cyclooxygenase-1 + + Mukozal kan akımı Mukus sekresyonu HCO3- sekresyonu Hücre yenilenmesi + Trombosit agregasyonu Gastrik Prostoglandin E _ + Gastrik mukozal korunma

23 NSAEİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonların proflaksisi
- Geçirilmiş komplikasyonlu ülser hikayesi - Birden fazla sayıda NSAİİ kullanmak - Yüksek doz NSAİİ kullanmak - Geçirilmiş komplikasyonsuz ülser hikayesi - Birlikte antikoagülan kullanmak - Birlikte kortikosteroid veya ASA kullanılması - Yaş >70 NSAEİ kullanımına Bağlı Gİ risk Düşük Orta/yüksek Aspirin kullanımı Hayır NSAEİ Selektif COX-2 inhibitörü veya NSAEİ+PPI Yüksek risk: Selektif COX-2 inh. + PPI Evet NSAEİ+PPİ Mümkünse NSAEİ kullanma Selektif COX-2 inh. +PPI Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics,2002

24 Peptik ülser komplikasyonlarının tedavisinde asit supresyonu
Kanama Obstrüksiyon Perforasyon Penetrasyon Perforasyon Stenoz Peneterasyon Kanama

25 1a 1b 2a 2b 2b 3 Endoskopik görünüm Prevalans(%) Tekrar kanama (%)
Ülser tabanı temiz (3) Ülser tabanında pigmentasyon (2b) Ülser tabanında pıhtı (2b) Ülser tabanında görünür damar (2a) Aktif kanayan ülser (1a,1b) FORREST 2b 2b 3

26 Doku plazminojen aktivasyonu
Plazminden bağımsız HCL Pepsin Trypsin Normal pH < 4 (1-2) - - - Asit supresif tedavi (PPI) Mide suyunun fibrinolitik aktivitesi (Proteolizis) Plazmine bağımlı Doku plazminojen aktivasyonu H.pylori? Makrofaj aktivasyonu + Fibrinolitik aktivitede artış pH > 4 (5- 6) + + + PAI-1* aktivitesinde artış + - Trombüs oluşumu Trombolizis (Fibrinolizis) (*) PAI-1 : Plasminogen inhibitor type -1 activator

27 Mide mukoza örneklerinde fibrinolitik aktivite
P<0.05 2000 -1000 D - Dimer FPLA : Fibrin plate lysis area Vreeburg EM.Aliment Pharmacol Ther 2001

28 Gastroduodenal ülserli hastalarda asit supresiv tedavinin mukoza PPA ve PAI-1 düzeylerine etkisi
IU / L 20 -10 PAA: Plazminogen activator avtivity PAI-1 : Plasminogen inhibitor type -1 activator Vreeburg EM.Aliment Pharmacol Ther 2001

29 Değişik dozlarda PPI nün (pantoprazol) iv verilmesinden sonra mide asit sekresyonu
İnfüzyon Acid Related Disease, Biology and Treatment.Eds: Modlin I,Sachs G.Schnetzor-Verlag,Milano,1998,pp:

30 Endoskopik tedavi sonrasında İV PPI (80mg bolus ve 8mg/saat perf.)
n= n= 101 p= 0.01 p= 0.45 A Zargar S, J Gastroenterol Hepatol 2006

31 Endoskopik tedavi sonrasında İV PPI (80mg bolus ve 8mg/saat perf.)
Transfüzyon sayısı / Hastanede kalım süresi (gün) p= 0.003 A Zargar S, J Gastroenterol Hepatol 2006

32 Endoskopi öncesinde iv PPI tedavisi uygulanması
11,3 (3,7-17,2) saat sonra endoskopi 24 (9,5-35) saat sonra endoskopi ( n = 57 ) ( n =109 ) Tekrar kanama, cerrahi tedavi gereksinimi ve ölüm oranları arasında fark yok Andrews CH,CanJ Gastroenterol 2005

33

34

35 Asit supresiv tedavide yenilikler
PPI (Proton pumpası inhibitörleri) (Mevcut) Yeni geliştirilen PPI P-CAB (Potassium competitive acid blokers) Yeni geliştirilen H2 reseptör blokerleri Gastrin (CCK2) antagonistleri Antigastrin vaccine

36 Yeni PPI’ leri Tenataprazole (TU-199)
Ilaprazole (IY-81149) (Il-Yang,South Corea, TAP Pharm Inc. USA) Güney Korede kullanımda, ABD de Faz II çalışmaları sürmekte Omeprazol den 3 kat daha etkili, 10 ve 20mg dozda verildiğinde daha güçlü ve uzun etkili asit supresyonu sağlamaktadır Yarılanma ömrü 3.6 saattir P450 enzim sistemini inhibe edici etkisi gösterilmiştir Tenataprazole (TU-199) (Mitsubishi Pharma, Japan, Negma-Gilg, France) Benzimidazol halkası yerine imidazopyridine halkası içerir H,K-ATP ase da hem cys. 813, hem de cys.822 ye bağlanır Anti sekretuar etkisi omeprazolden 2-4 kez daha güçlüdür Omeprazolün aksine mide boşalımını geciktirici etkisi yoktur 20mg dozda verildiğinde plazma yarılanma ömrü 7.6 – 11.7 saat arasında değişmektedir Asit sekresyonu üzerindeki etkisi gece boyunca da devam eder (Gündüz ve gece pH>4 üzerindeki süre sırasıyla %98 vs %89) Periclou AP,Clin Pharmacol Goldwater R,Clin Pharmacol 1999 Shin JM,Biochem Pharmacol Hunt RH Am J Gastroenterol 2005

37 IR (Immediate release) omeprazole (Zegerid) (40mg omeprazole mg NaCO3) Plazma ilaç konsantrasyonu 900 800 700 600 500 400 300 200 100 IR Omeprazole n=7 DR Omeprazole n=10 Plazma omeprazole konsantrasyonu (ng/ml) Zaman (saat) IR- Immediate release DR – Delayed release Hepburn B,Gastroenterology 2003

38 IR omeprazole (40mg omeprazole + 1680mg NaCO3) ( Gece asit sekresyonu üzerindeki etkisi )
Median pH = 4.7* Pantoprazole 40mg Median pH = 2.0 pH 8 7 6 5 4 3 2 1 pH=4 23: : : : :00 Zaman (*) p<0.001 , n=32 Castell D,,Aliment Pharmacol Ther 2005

39 Potassium-Compeptetive acid blockers (P-CAB)
Parietal hücre kanalikülü K+ Na+ Cl- H+ HCO-3 Parietal hücre sitoplazması K+ Na+ Cl- H+ HCO-3 Parietal hücre sitoplazması H+ H+ H+ H+ H+ X 2000 P-CAB

40 Potassium-Compeptetive acid blokerleri (P-CAB)
Kimyasal yapısı Klinik faz Firma AZD0865* Imidazopyridine Phase II AstraZeneca CS526(R105266)* Pyrrolopyridazine Phase I Sankyo and Ube / Novartis Revaprazan (YH1885, Revanex) Pyrimidine Phase III Yuhan Soraprazan (BY 359) Imidazonaphtyridine Altana (*) Temmuz 2005 de kullanımı durduruldu

41 PPI ve P-CAB arasındaki farklar
P-CAP PPI Direkt olarak H+,K+-ATP ase üzerinde etki gösterir Etki göstermesi için aktif forma dönüşmesi gerekir Parietal hücre kanalikülünde çok yüksek miktarda konsantre olur (Plazmaya göre X ) Parietal hücre kanalikülünde yüksek miktarda konsantre olur (Plazmaya göre X 1000) H+,K+-ATP ase ın potasyum taşıyıcı bölgesine kompepetif olarak bağlanır Sulfenamid, H+,K+-ATP ase a kovalent bağla bağlanır Etki süresi plazma yarılanma ömrü ile orantılıdır Etki süresi sülfenamid-enzim kompleksinin yarılanma ömrü ile orantılıdır İlk dozda maksimum etki sağlanır Tekrarlayan dozlarda maksimum etki sağlanır

42 Yeni H2 reseptör blokerleri
Ebrotidine (Ferrer Group, Spain) H2 reseptör afinitesi yüksek Mukoza koruyucu etkisi gösterilmiş (Muhtemelen PG ve NO sentezini artırıyor) H.pyloriye karşı inhibitör aktiviteye sahip Ülser iyileşimi ranitidine göreden daha hızlı (%94 vs %86,p<0.05) Hepatotoksisite nedeniyle marketten çekildi Lafutidine (Fujirebio Inc. and Taiho Pharm. japan) Konvansiyonel H2 reseptör blokerlerinden daha güçlü etkiye sahip Mukoza koruyucu etkisi gösterilmiş (Muhtemelen PG ve NO sentezini artırıyor) Antibiyotiklerle kombine edildiğinde PPI lerinin kullanıldığı klasik rejimlerdekine yakın H.pylori eradikasyonu sağlayabilmekte Somatostatin ve CGRP salınımını artırması asit supresyonuna katkıda bulunur NSAEİ toksisitesinin önlenmesi ve tedavisinde etkili CP-66, (Pfizer Inc. Groton,USA) (Faz 1) Fukushima Y,Digestion Shimatani T,Aliment Pharmacol Ther 2003 Isomoto H,Helicobacter Inamori M, J Gastroenterol 2005 Patel SS,Drugs Castiloo JR,Eur J Clin Pharmacol 2000

43 Tek doz lafutidine ve rabeprazole den sonra postprandial intragastrik pH değerleri
Lafutidine 20mg Rabeprazole 20mg (*) p<0.05 120 100 80 60 40 20 * pH % değişim * * * Zaman (saat) Inamori M.J Gastroenterol 2005

44 Gastrin (CCK2) reseptör antagonistleri
Aminoasit türevleri Spiroglumide (CR-2194) (selektif CCK2) Itriglumide (CR-2945) Proglumide (CCK1,CCK2) Lorglumide (selektif CCK1) Loxiglumide (selektif CCK1) (Rotta Res.Lab.Milan,Italy) Benzodiazepin türevleri L-365,260 (selektif CCK2) (Merck Res.Lab.,West Point,USA) L-368,935 (selektif CCK2) YF-476 (selektif CCK2) ( Ferring Res.Inst. Southampton, UK) Z-360 (selektif CCK2) (Zeria Pharmaceutical Co,Japan) Scarpignato C,Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacoloogy and Therapeutics,2006

45 Antigastrin Vaccine (G-17 DT immunogen)
Synthesized gastrin peptide Peptide spacer N-Terminal end DT Diphteria toxoid (DT) Aphton corp. (Miami, Fla.,USA), Gastrimmune (www.clinicaltrials.gov)

46 G-17 DT immunogen (Antigastrin Vaccine)
PPI tedavisi ile kombine edildiğinde hipergastrinemiyi ve buna bağlı mukoza hiperplazisini engellemektedir. Makishima R.Gastroenterology JUstinT.Gastroenterology Smith AM.Aliment PharmacolTher 2001 Faz II çalışmalarında 250 micg IM dozunda verildiğinde pankreatik kanser hücrelerinde çoğalmayı inhibe etmekte ve immün cevap sağlanan hastalarda medyan survi anlamlı olarak uzamaktadır. Faz III çalışmaları devam etmektedir (www.clinicaltrials.gov) G-17 e karşı aktif immünizasyon gastrinin asit sekresyonunu stimüle edici etkisini nötralize etmenin yanında TLESR ve postprandial gastroözofagial reflü sıklığını da azaltmaktadır. GÖRH tedavisinde antisekretuar ajanlarla birlikte kullanımı için G-17DT nin Aphton corp. tarafından patenti alınmıştır. (Straathof JW.DigDis Sci 1997)

47


"ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER" indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları