Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

1 Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim dalı.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "1 Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim dalı."— Sunum transkripti:

1 1 Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim dalı

2 2 Asit supresiv tedaviye ihtiyaç duyulan durumlar Asit-peptik hastalıkların ve komplikasyonlarının tedavisi - Mide / Duodenum ülseri / Marjinal ülserler - Gastroözofagial reflü hastalığı - Aşırı asit sekresyonu ile seyreden hastalıklar (ZE, antral G hücre hiperplazisi vb.) ASA ve/veya NSAEİ kullanımı sırasında proflaktik olarak Yoğun bakım ünitelerinde proflaktik olarak (Kafa travmaları, yanıklar vb.) (Curling, Cushing ülserleri, hemorajik gastrit) NUD tedavisi H.pylori eradikasyonu Pankreatik enzim tedavisi sırasında

3 3 Asit Pepsin (Gastrinoma,Mastositoz, hiperparatiroidi) Eksojen Faktörler H.Pylori,NSAEİ Sigara,Alkol? Mukozal dirençte azalma Yanık ve Stres ülserleri (Curling ve Cushing ülserleri) Crohn Tümör KKC hastalığı KBY KOAH Mide boşalımında gecikme

4 4 Mukus Hücreler arası sıkı bileşkeler Mukozal HCO 3 Kan akımı Ülser Normal Ülser Ülser yok Hücre yenilenmesi Doku asit-baz dengesi Pepsin Safra tuzları Asit Srefan AM,Clinical Practice of Gastroenterology,vol:1,1999 Defansifler (Gastrik mukozal bariyer) Defansifler (Gastrik mukozal bariyer) 10:35 Agresifler :2 Defansifler :3 10:35 Agresifler :2 Defansifler :3 NSAEİ Helicobacter Sigara Alkol? NSAEİ Helicobacter Sigara Alkol? Agresifler (Asit,Pepsin,Safra) Agresifler (Asit,Pepsin,Safra) Genetik faktörler? Genetik faktörler?

5 Mucus Preepithelial defans Gastroduodenal epitel Esophageal epitel

6 P ACh BB ACh G Gastrin HCL, pepsin, IF Vagus Efferent Afferent %10 %90

7 7 G hücresi ACh (-) Parietal hücre D hücresi SOM.(-) ACh (+) BB (+) H+H+ Ganglion Vagus BB (+) ACh (+) ACh (-) SOM. (-) Gastrin (+) H + (+) H + (-) CCK (+) Duodenum H+H+ Sekretin (+) (-?)

8 8 CCK 2 Gastrin Ca ++ Histamin vezikülleri Ca ++ HDC H2H2 ECL hücre M3M3 CCK 2 Gastrin Ach Histamin Histamin granülleri Cyc AMP Parietal hücre H + / ATP az H+H+ H+H+ H+ H+H+ H+H+ H+H+ K Somatostatin (-) (+)

9 9 Asit atılımı (mEq/10dk) Normal insanlarda, DÜ’ inde ve ZE sendromunda mide asit sekresyonu Pentagastrin (6 micg/kg sc.) Yemek Vagotomi DÜ Vagotomi + Rezeksiyon Normal ZE sendromu DDSEP lV Syllabus.2004

10 10 Asit supresiv tedavide yenilikler PPI (Proton pumpası inhibitörleri) (Mevcut) Yeni geliştirilen PPI P-CAB (Potassium competitive acid blokers) Yeni geliştirilen H 2 reseptör blokerleri Gastrin (CCK 2 ) antagonistleri Antigastrin vaccine -Antikolinerjikler -H 2 reseptör blokerleri -PPI

11 11 Antiviral Antisekratuar PPI lerinin aktivasyonu Thiophilic sülfonamid Acid Related Disease, Biology and Treatment.1998 H +- K + - ATP ase X 1000

12 12 Sitoplazma Kanaliküler Lümen Membran P P I P P I P P I P P I P P I P P I PPI Protonasyon H+H+ Aktivasyon İnhibisyon Cys 813, 892, 822 A B H +,K + – ATP ase Hücre membranı Parietel hücre Thiophilic sulphonamide Disulfide formasyonu H+H+ H+H+ PPI pH 7,2 - 7,4 pH 0.8 – 1 Acid Related Disease, Biology and Treatment.1998 H+ K+ H+H+ H+H+

13 13 PPI’ lerinin farmakokinetikleri İlaçBiyoyararlılık Yarılanma ömrü (saat) Tmax (saat) Üriner atılımAUC (mgxh/L) Omeprazole% % S-omeprazole% ? 4.2 (20mg) 12.6 (40mg) Lansoprazol% % Pantoprazole% % Rabeprazole% % (AUC:Area under curve, T max: Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi) P450 (CYP) : CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, Sachs G,Aliment Pharmacol Ther. 2006

14 14 Yeni PPI formülasyonları Enterik kaplı, gecikmiş salınımlı PPI enterik kaplı granüller veya tabletler (Halen mevcut olan PPI leri) (DR – Delayed release) (Çok tabakalı – Multilayered - tabletler) Hızlı salınımlı PPI preparatları ( IR- Immediate release formulation omeprazole – IR omeprazole) (20, 40 mg) Micropump teknolojisi (Flamel Technologies,France) TAP Pharm Inc. USA) ( mic çapında mikropartiküllerden oluşan kapsüller) Kontrollü ilaç salınımı sağlayan preparatlar AGI 010, (AGI Therapeutics Ltd, Ireland) Inert core 2-Lansoprazole layer 3-Undercoating layer (improves stability in high humidity) 4-First enteric coated layer (improves stability of lansoprazole) 5-Second enteric coated layer (prevents breakage of the enteric coats during tablet compression) 6-Third enteric coated layer 7-Overcoating layer (improves tablet hardness) Enterik kaplı mikrogranül Lansoprazole orally disintegrated tablet (ODT)

15 15 Peptik ülserde medikal tedavi (duodenal) Hastada H.pylori enfeksiyonu varsa PPI ile tedaviye devam et ve 4 hafta sürdür (1x1 veya LH de 2x1) H.pylori enfeksiyonunu üçlü ilaç kombinasyonu ile tedavi et (PPI 2x1, Amoxicillin 2x1g, Klaritromycin 2x500mg) (7-14 gün) Tedaviyi kes ve hastayı yeniden değerlendir. Hasta semptomatikse PPI veya H 2 R blokeri ile tedaviye 1 ay daha devam et. Gerekirse endoskopiyi tekrarla ve hipersekretuar patolojiler yönünden araştır. Hastada H.pylori enfeksiyonu yoksa ?

16 16 Yazar Ülser tipi Eradikasyon rejimi (7 gün) Eradikasyondan sonra kullanılan PPI dozu ve süresi 2.Endoskopi zamanı Yaşam kalitesi LabenzDÜOCM O, 20mg 1x1 3 hafta 4.Hafta 429 / 2923 / 23 TepesDÜOCA O, 20mg 1x1 2 hafta 8.Hafta 431 / 3532 / 35 TulassayDÜOCA O, 20mg 1x1 3 hafta 4.Hafta 4195 / / 219 ColinDÜOCA O, 20mg 1x1 3 hafta 4.Hafta 558 / 6757 / 64 MarzioDÜOCT O, 20mg 1x1 3 hafta 8.Hafta 444 / 5341 / 50 Hsu DÜ/GÜ OCT O, 20mg 1x1 4 hafta 9.hafta 231 / 3533 / 38 O:Omeprazol Gisbert JP.Aliment Pharmacol Ther,2005 Ülser iyileşme oranı 7 gün PPI 7 gün PPI + PPI

17 17 Gisbert JP.Aliment Pharmacol Ther, haftalık üçlü eradikasyon tedavisinin tamamlanmasından sonra yapılan endoskopide ülser iyileşme oranları (Tedaviden 4-8 hafta sonra) (> 8 hafta)

18 18 Peptik ülser tedavisi (gastrik) PPI ile tedaviye devam et ve 6-8 hafta sürdür (1x1 veya 2x1) H.pylori enfeksiyonunu üçlü ilaç kombinasyonu ile tedavi et (PPI 2x1, Amoxicillin 2x1g, Klaritromycin 2x500mg)(14 gün) Ülser sınırından doku örneği al ve malignite olasılığını uzaklaştır NSAEİ kullanımını sorgula Hastada H.pylori enfeksiyonu varsa Hastada H.pylori enfeksiyonu yoksa 8 hafta sonra endoskopiyi tekrarla ve ülser iyileşimini değerlendir. İyileşme yeterli düzeyde ise PPI tedavisini kes, hasta semptomatİkse tedaviye 4-6 hafta daha devam et. Ülser iyileşmesi yetersizse biyopsiyi tekrarla ve hastayı yeniden değerlendir. Mide asit sekresyonunu kontrol et.

19 19 NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyulan yaş gurupları IMS HEALTH, Canada 0,1% Erezyon,ülser, kanama,perforasyon Fatal yan etkiler Dispepsi Hafif yakınmalar GİS komplikasyon spektrumu Mide (%10-25) ve/veya duodenumda (%5-8) ülser NSAEİ gastropatisi

20 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ Antikoagülan Geçirilmiş komplikasyonsuz ülser Yaş >70 Birlikte steroid kullanılması Yüksek doz NSAİİ Ciddi komplikasyon gelişenlerin çoğu önceden dispeptik Risk ilk 3 ayda daha büyük Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787 Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769 Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241 NSAEİ kullanımında ülser oluşma riskini artıran faktörler OR Muhtemel risk faktörleri - Helicobakter pylori - Alkol - Sigara

21 21 1-Goldstein JL. Am J Gastroenterol, Goldstein JL. DDW, Silverstein FE. JAMA, Goldstein JL. EULAR, Bombardier C, N Eng J Med 2000 (CLASS- Celocoxib Long term Arthtitis Safety Study, SUCCESS- Successive Celocoxib Efficiacy and Safety Study VIGOR- VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research Trial) % hasta / yıl n= (CLASS) 4 (SUCCESS) 5 (VIGOR) p=0.005 p<0.05 P=0.09 P=0.05 p<0.05 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Nonselektif NSAEİ Selektif COX-2 inhibitörleri ve Gİ komplikasyon gelişimi Pfizer Pfizer Merck Novartis Oral IV / IM Oral Oral 2001 Faz III Faz III Faz III Bextra Dynastat Arcoxia Prexige Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib 2.Jenerasyon Pfizer MerckOral 1998 Marketten çekildi Celebrex Vioxx Celecoxib Rofecoxib 1.Jenerasyon Firma adıKullanım yolu Kullanım süresi Preparat adı COX-2 inhibitörü

22 22 NSAEİ + NO kombinasyonu NSAEİ veya ASA Nitric Oxide Nötrofil adezyonu Mukozal kan akımı Mukus sekresyonu HCO 3 - sekresyonu Hücre yenilenmesi Gastrik Prostoglandin E Trombosit agregasyonu Gastrik mukozal korunma Cyclooxygenase-1 + _ _ _

23 23 NSAEİ kullanımına Bağlı Gİ risk DüşükOrta/yüksek Aspirin kullanımı HayırNSAEİ Selektif COX-2 inhibitörü veya NSAEİ+PPI Yüksek risk: Selektif COX-2 inh. + PPI Evet NSAEİ+PPİ Mümkünse NSAEİ kullanma Selektif COX-2 inh. +PPI NSAEİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonların proflaksisi Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics, Geçirilmiş komplikasyonlu ülser hikayesi - Birden fazla sayıda NSAİİ kullanmak - Yüksek doz NSAİİ kullanmak - Geçirilmiş komplikasyonsuz ülser hikayesi - Birlikte antikoagülan kullanmak - Birlikte kortikosteroid veya ASA kullanılması - Yaş >70

24 24 Peptik ülser komplikasyonlarının tedavisinde asit supresyonu  Kanama  Obstrüksiyon  Perforasyon  Penetrasyon Perforasyon Stenoz Peneterasyon Kanama

25 25 1a 3 1b 2a 2b FORREST Endoskopik görünüm Prevalans(%) Tekrar kanama (%) Ülser tabanı temiz (3) 30 3 Ülser tabanında pigmentasyon (2b) Ülser tabanında pıhtı (2b) Ülser tabanında görünür damar (2a) Aktif kanayan ülser (1a,1b) 15

26 26 Plazmine bağımlı Doku plazminojen aktivasyonu H.pylori? Makrofaj aktivasyonu Mide suyunun fibrinolitik aktivitesi (Proteolizis) Fibrinolitik aktivitede artış pH > 4 (5- 6) Plazminden bağımsız HCL Pepsin Trypsin Asit supresif tedavi (PPI) Normal pH < 4 (1-2) PAI-1* aktivitesinde artış (*) PAI-1 : Plasminogen inhibitor type -1 activator Trombüs oluşumu Trombolizis (Fibrinolizis)

27 27 Mide mukoza örneklerinde fibrinolitik aktivite FPLA : Fibrin plate lysis area P< D - Dimer Vreeburg EM.Aliment Pharmacol Ther 2001

28 28 PAA: Plazminogen activator avtivity PAI-1 : Plasminogen inhibitor type -1 activator Vreeburg EM.Aliment Pharmacol Ther 2001 Gastroduodenal ülserli hastalarda asit supresiv tedavinin mukoza PPA ve PAI-1 düzeylerine etkisi P<0.05 IU / L IU / L

29 29 Değişik dozlarda PPI nün (pantoprazol) iv verilmesinden sonra mide asit sekresyonu Acid Related Disease, Biology and Treatment.Eds: Modlin I,Sachs G.Schnetzor-Verlag,Milano,1998,pp: İnfüzyon

30 30 Endoskopik tedavi sonrasında İV PPI (80mg bolus ve 8mg/saat perf.) n= 102 n= 101 A Zargar S, J Gastroenterol Hepatol 2006 p= 0.01 p= 0.45

31 31 Endoskopik tedavi sonrasında İV PPI (80mg bolus ve 8mg/saat perf.) Transfüzyon sayısı / Hastanede kalım süresi (gün) p= p= A Zargar S, J Gastroenterol Hepatol 2006

32 32 Endoskopi öncesinde iv PPI tedavisi uygulanması ( n = 57 ) ( n =109 ) Andrews CH,CanJ Gastroenterol 2005 Tekrar kanama, cerrahi tedavi gereksinimi ve ölüm oranları arasında fark yok 24 (9,5-35) saat sonra endoskopi 11,3 (3,7-17,2) saat sonra endoskopi p = 0.01

33 33

34 34

35 35 Asit supresiv tedavide yenilikler PPI (Proton pumpası inhibitörleri) (Mevcut) Yeni geliştirilen PPI P-CAB (Potassium competitive acid blokers) Yeni geliştirilen H 2 reseptör blokerleri Gastrin (CCK 2 ) antagonistleri Antigastrin vaccine

36 36 Ilaprazole (IY-81149) (Il-Yang,South Corea, TAP Pharm Inc. USA) Güney Korede kullanımda, ABD de Faz II çalışmaları sürmekte Omeprazol den 3 kat daha etkili, 10 ve 20mg dozda verildiğinde daha güçlü ve uzun etkili asit supresyonu sağlamaktadır Yarılanma ömrü 3.6 saattir P450 enzim sistemini inhibe edici etkisi gösterilmiştir Tenataprazole (TU-199) (Mitsubishi Pharma, Japan, Negma-Gilg, France) Benzimidazol halkası yerine imidazopyridine halkası içerir H,K-ATP ase da hem cys. 813, hem de cys.822 ye bağlanır Anti sekretuar etkisi omeprazolden 2-4 kez daha güçlüdür Omeprazolün aksine mide boşalımını geciktirici etkisi yoktur 20mg dozda verildiğinde plazma yarılanma ömrü 7.6 – 11.7 saat arasında değişmektedir Asit sekresyonu üzerindeki etkisi gece boyunca da devam eder (Gündüz ve gece pH>4 üzerindeki süre sırasıyla %98 vs %89) Yeni PPI’ leri Periclou AP,Clin Pharmacol 2000 Goldwater R,Clin Pharmacol 1999 Shin JM,Biochem Pharmacol 2006 Hunt RH Am J Gastroenterol 2005

37 37 IR (Immediate release) o meprazole (Zegerid) (40mg omeprazole mg NaCO 3 ) Plazma ilaç konsantrasyonu IR Omeprazole n=7 DR Omeprazole n=10 Zaman (saat) Plazma omeprazole konsantrasyonu (ng/ml) IR- Immediate release DR – Delayed release Hepburn B,Gastroenterology 2003

38 :00 24:00 02:00 04:00 06:00 pH Castell D,,Aliment Pharmacol Ther 2005 IR omeprazole (40mg omeprazole mg NaCO3) ( Gece asit sekresyonu üzerindeki etkisi ) pH=4 IR omeprazole 40mg Median pH = 4.7* Pantoprazole 40mg Median pH = 2.0 Zaman (*) p<0.001, n=32

39 39 Potassium-Compeptetive acid blockers (P-CAB) K+K+ Na + Cl - K+K+ Na + K+K+ K+K+ H+H+ K+K+ Cl - HCO - 3 Parietal hücre sitoplazması Parietal hücre kanalikülü K+K+ Na + Cl - K+K+ Na + K+K+ K+K+ H+H+ K+K+ Cl - HCO - 3 Parietal hücre sitoplazması H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ P-CAB X 2000

40 40 Potassium-Compeptetive acid blokerleri (P-CAB) P-CAB Kimyasal yapısıKlinik fazFirma AZD0865*ImidazopyridinePhase IIAstraZeneca CS526(R105266)*PyrrolopyridazinePhase I Sankyo and Ube / Novartis Revaprazan (YH1885, Revanex) PyrimidinePhase IIIYuhan Soraprazan (BY 359) ImidazonaphtyridinePhase IIAltana (*) Temmuz 2005 de kullanımı durduruldu

41 41 PPI ve P-CAB arasındaki farklar P-CAPPPI Direkt olarak H +,K + -ATP ase üzerinde etki gösterir Etki göstermesi için aktif forma dönüşmesi gerekir Parietal hücre kanalikülünde çok yüksek miktarda konsantre olur (Plazmaya göre X ) Parietal hücre kanalikülünde yüksek miktarda konsantre olur (Plazmaya göre X 1000) H +,K + -ATP ase ın potasyum taşıyıcı bölgesine kompepetif olarak bağlanır Sulfenamid, H +,K + -ATP ase a kovalent bağla bağlanır Etki süresi plazma yarılanma ömrü ile orantılıdır Etki süresi sülfenamid-enzim kompleksinin yarılanma ömrü ile orantılıdır İlk dozda maksimum etki sağlanır Tekrarlayan dozlarda maksimum etki sağlanır

42 42 Ebrotidine (Ferrer Group, Spain) H 2 reseptör afinitesi yüksek Mukoza koruyucu etkisi gösterilmiş (Muhtemelen PG ve NO sentezini artırıyor) H.pyloriye karşı inhibitör aktiviteye sahip Ülser iyileşimi ranitidine göreden daha hızlı (%94 vs %86,p<0.05) Hepatotoksisite nedeniyle marketten çekildi Lafutidine (Fujirebio Inc. and Taiho Pharm. japan) Konvansiyonel H 2 reseptör blokerlerinden daha güçlü etkiye sahip Mukoza koruyucu etkisi gösterilmiş (Muhtemelen PG ve NO sentezini artırıyor) Antibiyotiklerle kombine edildiğinde PPI lerinin kullanıldığı klasik rejimlerdekine yakın H.pylori eradikasyonu sağlayabilmekte Somatostatin ve CGRP salınımını artırması asit supresyonuna katkıda bulunur NSAEİ toksisitesinin önlenmesi ve tedavisinde etkili Yeni H 2 reseptör blokerleri Patel SS,Drugs 1996 Castiloo JR,Eur J Clin Pharmacol 2000 CP-66,948 (Pfizer Inc. Groton,USA) (Faz 1) Fukushima Y,Digestion 2001 Shimatani T,Aliment Pharmacol Ther 2003 Isomoto H,Helicobacter 2003 Inamori M, J Gastroenterol 2005

43 43 Lafutidine 20mg Rabeprazole 20mg Inamori M.J Gastroenterol 2005 (*) p<0.05 Tek doz lafutidine ve rabeprazole den sonra postprandial intragastrik pH değerleri Zaman (saat) pH % değişim * * * *

44 44 Gastrin (CCK 2 ) reseptör antagonistleri Aminoasit türevleri Spiroglumide (CR-2194) (selektif CCK 2 ) Itriglumide (CR-2945) Proglumide (CCK 1, CCK 2 ) Lorglumide (selektif CCK 1 ) Loxiglumide (selektif CCK 1 ) (Rotta Res.Lab.Milan,Italy) Benzodiazepin türevleri L-365,260 (selektif CCK 2 ) (Merck Res.Lab.,West Point,USA) L-368,935 (selektif CCK 2 ) YF-476 (selektif CCK 2 ) ( Ferring Res.Inst. Southampton, UK) Z-360 (selektif CCK 2 ) (Zeria Pharmaceutical Co,Japan) Scarpignato C,Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacoloogy and Therapeutics,2006

45 45 Antigastrin Vaccine (G-17 DT immunogen) DT Peptide spacer N-Terminal end Diphteria toxoid (DT) Synthesized gastrin peptide Aphton corp. (Miami, Fla.,USA), Gastrimmune (www.clinicaltrials.gov)

46 46 G-17 DT immunogen (Antigastrin Vaccine) Faz II çalışmalarında 250 micg IM dozunda verildiğinde pankreatik kanser hücrelerinde çoğalmayı inhibe etmekte ve immün cevap sağlanan hastalarda medyan survi anlamlı olarak uzamaktadır. Faz III çalışmaları devam etmektedir (www.clinicaltrials.gov) G-17 e karşı aktif immünizasyon gastrinin asit sekresyonunu stimüle edici etkisini nötralize etmenin yanında TLESR ve postprandial gastroözofagial reflü sıklığını da azaltmaktadır. GÖRH tedavisinde antisekretuar ajanlarla birlikte kullanımı için G-17DT nin Aphton corp. tarafından patenti alınmıştır. (Straathof JW.DigDis Sci 1997) PPI tedavisi ile kombine edildiğinde hipergastrinemiyi ve buna bağlı mukoza hiperplazisini engellemektedir. Makishima R.Gastroenterology 1995 JUstinT.Gastroenterology 1995 Smith AM.Aliment PharmacolTher 2001

47 47


"1 Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı ASİT SUPRESİV TEDAVİDE YENİLİKLER Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim dalı." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları