BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI ACE İNHİBİTÖRLERİ

... konulu sunumlar: "BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI ACE İNHİBİTÖRLERİ"— Sunum transkripti:

1 BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI ACE İNHİBİTÖRLERİ
Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Hedef ACE inhibitörlerinin (ACEi) kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesini önlediğine dair bilimsel kanıtları hatırlamak KBH, hipertansiyon ve özellikle de proteinürisi olan hastalarda ACEi kullanılması gerektiğini bilmek

3 O zamanlar henüz Olric yoktu, her şey bu kadar açık ve seçik, bir bakıma da karmaşık değildi Oğuz Atay, Tutunamayanlar, 1970

4 KBH Prevalansı (genel toplumda)
Evre Prevalans (%) 1 3.3 2 3 4.3 4 0.2 5 0.1

5 RRT uygulanan hasta sayısı
2005 Tüm dünyada 1.1 milyon hasta 2015 Yıllık RRT harcaması >1.4 Trilyon YTL

6 Komplikasyonlar Normal Artmış risk Hasar GFR Böbrek yetmezliği SDBY Ölüm

7 KBH-küresel ekonomik yük
Progresyonda %30 azalma 100 milyar YTL / yıl

8 KBH ve kardiyovasküler hastalığın evreleri
SDBY KKY KBY (GFR ) ASKH kompl. Proteinüri ASKH, SVH HT, DM HT, DM Yaş Yaş KBH Kardiyovasküler hastalık Son dönem İlerleme Başlangıç Artmış risk

9 KBH-Kardiyovasküler hastalık
Sol ventrikül hipertrofisi Evre 3-4 KBH: %56-68 Aktaş B, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 101:c190-c197, 2005 HD hastaları: %75-90 Kutlay S, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ertürk Ş, et al. Nephrol Dial Transplant 11: , 1996

10 Renal hasarın progresyonu
Kronik böbrek hastalığı doğal olarak progresyon gösterir Hayvan deneylerinde %100 İnsanlarda %87 Tüm etyolojik sebeplere bağlı kronik renal hastalıkta ortalama GFR azalması 4 mL/dk/yıl

11 Progresyon sebepleri Renal maladaptasyona bağlı
Hipertansiyon Proteinüri Glomerüler kapiller hipertansiyon Glomerüler hipertrofi Diyet protein, fosfat, tuz fazlalığı Dislipidemi Trombojenik faktörler Progressif renal fibrozise bağlı AII; TGF-beta, Osteopontin, FGF, PDGF

12 Progresyona yönelik önlemler
Etkinliği kesin kanıtlanmış olanlar Sıkı kan şekeri kontrolü (DM) Sıkı kan basıncı kontrolü RAAS Blokajı (ACEi/ARB)

13 Brenner, Meyer, Hostetter
Renal hasar (5/6 nefrektomi) Protein kısıtlaması ACEi SNGFR Pgc FGS HT Proteinüri

14 Böbrek hasarı fizyopatolojisinde RAAS
Normal sıçanlara AII infüzyonu Pgc Proteinüri FGS ACEi-Renoprotektif (Pgc Proteinüri FGS ) Subtotal nefrektomi Streptozotocin-DM Radyasyon nefriti Obstrüktif nefropati Yaşlanmaya bağlı FGS

15 Böbrek hasarı ilerlemesinde RAAS blokajı
1980 Hemodinamik Non-hemodinamik AII Diğer Angiotensinler Aldosteron

16 A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon Aldosteron Hücre büyümesi
Anjiotensinojen Endopeptidaz Renin Prorenin Chymase Angiotensin I Bradikinin Subs. P Non-ACE ACE Enkephalin Cathepsin G Angiotensin II İnaktif fragmanlar AT AT Diğer AIII (2-8) AIV (3-8) A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon Aldosteron Hücre büyümesi Na+ reabsorp. Antioksidan etki Susama Apoptosis? ADH sekresyonu Hücre büyümesi Volpe M: JASN 13:S173-S178, 2002

17 AII/Hemodinamik olmayan etkiler
Proteinüri Apoptozis Hücre büyümesi (Proliferasyon-Hipertrofi) ROS NO sentez indüksiyonu Angiotensin II inhibisyonu Sitokin/Kemokin Metabolik etkiler indüksiyonu Kollajen sentez artışı yıkım azalışı Wolf G: Nephron Physiol 93:3-13, 2003

18 AIII Renal Hasar Renal hücreler İnflamatuvar hücreler TGF-beta
Aktivasyon TGF-beta Fibronektin MCP-1 Kemotaksi Hücre büyümesi ECM artışı İnflamatuvar yanıt Renal Hasar Ruiz-Ortega M: Hypertension 38:1382, 2001

19 Angiotensin IV / AT4r(?) Doku hasarı ve AII artışında oluşumu artar
Protrombotik ve fibrojenik (VSMC ve endotelyal PAI-1 indüksiyonu) (AT4R-IRAP)

20 Angiotensin (1-7) AII’nin vazokonstriktör, protrombotik, su ve sodyum retansiyonu etkilerine zıt/dengeleyici etki gösterir. (mas protoonkojen reseptör)

21 ARB-dezavantajlar AT2 reseptörlerinin olumsuz etkileri de vardır.
NF-kB artışı ile proinflamatuvar yolakların uyarılması AT2R blokerlerinin antiinflamatuvar etkileri vardır ve renal hasarı azaltırlar. Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67: , 2005

22 ARB-dezavantajlar Yüksek AII düzeyleri AT2 reseptörleri üzerinden
fizyopatolojik yolakların aktivasyonu AIII artışı AIV artışı

23 ACE/ACE2 dengesi A I A II A (1-9) A (1-7) A (1-5) ACE ACE2 Endo (Nepr)

24 ACEi-üstünlükler AII oluşumunu azaltır
AIII ve AIV oluşumunu da azaltır Plazma ACE2 düzeyini arttırır (ARB’nin etkisi daha az) A(1-7) oluşumunu arttırır (ARB etkisiz) A(1-7) yıkımını azaltır A(1-7) blokajı lisinoprilin antihipertansif etkisini azaltır Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67: , 2005 Ferrario CM, et al: Kidney Int 68: , 2005

25 ACEi-üstünlükler Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası ACEi, en az ARB veya kombinasyon kadar glomerüler PAI-1 azalması sağlıyor. Sıçanlarda streptozotosin-DM modelinde ACEi renal VEGF düzeyini azaltırken ARB etkisiz. Glomerülonefritli hastalarda ACEi, renal MMP aktivitesini azaltırken, ARB’ler etkisiz. Ma L-J, et al: J Am Soc Nephrol 16: , 2005 Kakizawa H, et al: Horm Metab Res 36:458-64, 2004 Lods N, et al: J Am Soc Nephrol 14: , 2003

26 ACEi-üstünlükler Obez Zucker sıçanlarda (Tip 2 DM, HT, Obezite modeli) ACE proteinüri ve kan basıncına ARB’den daha etkin. TGF-b1 sunusuna etkileri farksız. Sıçanlarda uranil nitrat ve subtotal nefrektomi modellerinde ACEi, progresyon, kan basıncı ve proteinüri üzerine ARB’den anlamlı olarak daha fazla etkin Gonzalez-Albarran O, et al: Am J Hypertens 16: , 2003 Appenroth D, et al: Exp Toxicol Pathol 54:359-66, 2003

27 ACEi-üstünlükler Yüksek doz kullanımda ACEi glomerülosklerozu geriletebilir! Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası yüksek doz enalapril ile Glomerüloskleroz, tübülointersitisyel ve vasküler hasar geriliyor, Glomerüler volüm azalıyor. Adamczak M, et al: J Am Soc Nephrol 14: , 2003

28 ACEi-üstünlükler Sıçanlarda transplantasyon sonrası nefropati modeli (Fisher 344 Lewis) Trandolapril Greft fonksiyonlarının normale dönmesi Proteinüride azalma MCP-1 sunusu ve T lenfosit infiltrasyonu azalması Yapısal değişikliklerde sabitlenme Noris M, et al: Kidney Int 64: , 2003

29 ACEi-klinik uygulamalar-1
Collaborative Study Tip 1 DM; Proteinüri>500 mg/gün Kaptopril Aşikar nefropatinin SDBY’ne ilerlemesi riski %50 azalma Lewis EJ, et al: N Eng J Med 329: , 1993

30 ACEi-klinik uygulamalar-2
European Microalbuminuria Captopril Study Group Tip 1 DM; mikroalbüminüri; kaptopril Aşikar nefropati riski %70 azalma Viberti G: JAMA 271: , 1994

31 ACEi-klinik uygulamalar-3
BENEDICT Tip 2 DM+HT+Normoalbüminüri 1204 hasta Trandolaprille plasebo ve verapamile göre, mikroalbüminüri gelişme riski anlamlı olarak azalıyor (RR:0.39, p=0.01) Ruggenenti P, et al: N Eng J Med 351: , 2004

32 ACEi-klinik uygulamalar-4
HOPE-Micro-HOPE Tip 2 DM+HT+Normo-mikroalbüminüri 3577 hasta Ramipril Aşikar nefropati gelişme riski %24 azalma HOPE Study Investigators: Lancet 355: , 2000

33 ACEi-klinik uygulamalar-5
AIPRI (ACEi in Progressive Renal Insufficiency) Non-DM KBY; Benazepril/Plasebo 2xKre veya diyaliz gereksinimi %53 azalma Maschio G, et al: N Eng J Med 334: , 1996

34 ACEi-klinik uygulamalar-6
REIN (Ramipiril Efficacy in Nephropathy) Non-DM, Ramipril/Konvansiyonel tedavi ACEi, >3 g/gün proteinüri olanlarda, Proteinüri, 2xKre ve SDBY riskini %50 azaltmış, Başlangıçta ramipril alanlarda 36 ay sonunda SDBY gelişmemiş. The Gisen Group: Lancet 349: , 1997

35 ACEi-klinik uygulamalar-7
AASK Non-DM, 1094 zenci hasta; 3.8 yıl izlem Ramipril/Beta bloker/KKB Bazal proteinüri ve proteinüride ilk 6 aydaki azalma GFR değişikliğinin en önemli belirleyicisi ACEi, GFR azalmasını önlemede üstün Wright JT, et al: JAMA 288: , 2002 Lea J, et al: Arch Intern Med 165: , 2005

36 ACEi-klinik uygulamalar-8
Kronik allograft nefropati 100 çalışma-2494 hasta (Diyabetik nefropati) ACEi Renoprotektif Kasiske B, et al: Ann Intern Med 118: , 1993

37 ACEi?? / ARB?? Tip 1 DM, makroalbüminüri 20 hasta, 8 hafta izlem
Benazepril-Valsartan Kan basıncı ve albüminüriye etkileri farksız Jacobsen P, et al: J Am Soc Nephrol , 2003

38 Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, 199 hasta, 24 hafta izlem
ACEi?? / ARB?? CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, hasta, 24 hafta izlem İdrar albümin/kreatinin oranında azalma: ACEi:%39 ARB:%24 Mogensen CE, et al: BMJ 321: , 2000

39 ACEi?? / ARB?? DETAIL Study Niçin enalapril (kısa etkili)????
(Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril) Niçin enalapril (kısa etkili)???? Tip 2 DM, Mikro-makroalbüminüri, GFR>70 ml/dk hasta, 5 yıl izlem GFR azalması enalapril grubunda 3 ml/dk daha az (fark istatistiksel olarak anlamsız) Barnett AH, et al: N Engl J Med 351: , 2004

40 ACEi?? / ARB?? COOPERATE Non-DM nefropati (GFR 38 ml/dk; Proteinüri 2.5 g/gün) 263 hasta, 3 yıl izlem Trandolapril-Losartan Primer sonlanım noktasına ulaşım (2xKre veya SDBY) her ikisinde de %23 Nakao N, et al: Lancet 361: , 2003

41 Böbreği koruma-özet ACEi ARB Tip 1 DM-normoalbüminüri
Tip 1 DM-mikroalbüminüri Tip 1 DM-aşikar proteinüri Tip 2 DM-normoalbüminüri Tip 2 DM-mikroalbüminüri Tip 2 DM-aşikar proteinüri DM dışı nefropatiler + ?

42 Kardiyovasküler koruma
ACEi ARB Tip 1 DM Tip 2 DM DM dışı nefropatiler + ? (+) ? -

43 Günümüzde KBH’de RAAS blokajı
Evre 2-5 KBH olan 619 hasta (Renal Research Institute-Chronic Kidney Disease: RRI-CKD) ACEi % ARB % Tüm hastalar Diyabetes mellitus Hipertansiyon Koroner arter hastalığı Proteinüri (DM) Proteinüri (DM dışı) 44 48 45 41 58 52 13 15 14 12 23 Bailie GR, et al: Nephrol Dial Transplant 20: , 2005

44 Sonuç RAAS, böbrek hastalığı oluşum ve ilerlemesinde anahtar rol oynamaktadır. RAAS etkileri hakkındaki bilgilerimiz her geçen gün artmakta–bir bakıma da karmaşıklaşmakta-dır. Mevcut bilgiler ışığında; nefropati ve proteinürisi olan tüm hastalara RAAS blokajı yapan ilaçların Tip 2 DM-aşikar nefropatili hastalar dışındaki tüm nefropatilerde öncelikli olarak ACEi’nin verilmeye çalışılması, mantıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir.