Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR Dr.Oğuz Reşat Sipahi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR Dr.Oğuz Reşat Sipahi."— Sunum transkripti:

1

2 ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR Dr.Oğuz Reşat Sipahi

3 ANTİFUNGALLERİN SINIFLAMASI  Uygulama yollarına göre Sistemik Sistemik Topikal Topikal  Etki mekanizmalarına göre Ergosterol üzerine etkililer Ergosterol üzerine etkililer Pirimidin analogları Pirimidin analogları Antimitotikler Antimitotikler β-D glükan sentez inhibitörleri β-D glükan sentez inhibitörleri Başlıca Bakteriyel, Paraziter, Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter ve ark, 1. bs, 2000, s77

4 BAŞLICA SİSTEMİK ANTİFUNGAL İLAÇLAR Sınıf Jenerik adı Ticari adı Poliyen Amfoterisin B (Am B) Fungizome Am B Lipit Kompleks (ABLC) Abelcet Am B kolestril sülfat (ABCD) Amfotec Lipozomal Am B AmBisome Pirimidin analoğu FlusitozinAncoban Azol türevleri KetokonazolNizoral FlukonazolDiflucan ItrakonazolSporanox VorikonazolVfend EkinokandinlerKaspofunginCansidas Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296’dan adaptasyon

5 YÜZEYEL MANTAR ENFEKSİYONLARINDA KULLANILAN ANTİFUNGALLER SınıfıBileşeni Ticari adı PoliyenNistatinMikostatin AzolMikonazolMonistat Allilaminler ve tiyokarbamatlar NaftifinExoderil TerbinafinLamisil TolnaftatMikoderm Morfolin, amorfolin GriseofulvinGriseofulvinGrifulvin Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

6 ANTİFUNGALLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Sınıf Etki mekanizması Poliyenler (Nistatin, amfoterisin B) Ergosterol Azoller (Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol**...) Lanosterol 14α demetilaz inhibisyonu, **24 metilen dihidro lanosterol demetilaz inhibisyonu Allilamin ve tiyokarbamatlar (naltifin, terbinafin, tolnaftat) Oksidoskualen siklaz inhibisyonu Morfolin, amorolfin Sterol 14 redüktaz ve 7- 8 izomeraz inhibisyonu Pirimidin (Flusitozin) 5 florourasile dönüşerek RNA, timine dönüşerek DNA yapısını bozar. Ekinokandinler 1- 3 beta D-glukan sentetaz inhibitörü Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

7

8

9

10 TERBİNAFİN  Tineada (onikomikoz dahil) etkili  Griseofulvinden daha etkili, flukonazole eşdeğer  Deri, tırnak ve yağlı dokuda birikir  %99 plazma proteinlerine bağlanır  Karaciğerde metabolize olur  Birincil yarı ömrü 12, ikincil yarı ömrü 200 saattir  Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk, başağrısı**, döküntü, pansitopeniye*** yol açar Mandell GT, 5. bs, 2000, s449 **Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356 ***Harrison’s Prin. Of Int. Med. 14. Bs, s1149

11

12 GRİSEOFULVİN  Duyarlı organizmalara (Dermatofitler) enerji bağımlı yolla girer, kandidozlara etkisiz  Penicillium spp.’den elde edilir, fungustatiktir  Topikal olarak etkisi yoktur  Oral olarak alındıktan sonra deri ve saçta birikir**  Yağlı yemekle emilimi artar**  P450 sistemi ile metabolize edilir, P450 sistemini aktive eder**  Başağrısı, alerji, gastrointestinal intolerans, KCFT bozukluğu, sersemlik***  Gebelikte güvenilirliği şüphelidir Mandell GL, 5. bs, 2000, s449 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337 ***Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356

13

14 NİSTATİN  Oral, özefagiyal, vajinal kandidoz, dermatofitozlara etkisiz  Yapı olarak amfoterisin B’ye benzer  Sistemik emilimi ihmal edilebilir düzeyde  Parenteral şekli çok toksik  Nadiren bulantı ve kusma** Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337 **Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356

15 AMFOTERİSİN B-1  Aspergillus spp.  Blastomyces dermatitidis  Candida spp.  Coccidioides immitis  Cryptococcus neoformans  Histoplazma capsulatum  Paracoccidioides brasiliensis  (Schedesporium ve Trichosporon türlerine karşı etkisiz) Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

16 AMFOTERİSİN B-2  Mukozadan veya deriden emilim yok  GİS’ten minimal emilim  Plazma lipoproteinlerine bağlanır  Seröz kavitelere girişi iyi  Plasentayı geçebilir  Böbrekten atılım yavaş, plazmadaki yarı ömrü 24 saat  BOS’a geçişi kötü Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

17 AMFOTERİSİN B-3  Böbrek fonksiyonları ve serum K seviyeleri yakından takip edilmeli, Na ve sıvı alımı sağlanmalı, haftada bir kan sayımı yapılmalıdır  Kreatinin düzeyi %50’den fazla artarsa mannitol verilebilir  Ateş, titreme, dispne (kortizon- parasetamol), bulantı, kusma, anoreksi, anaflaksi, kızarma, normokromik anemi, azotemi, renal tübüler asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, çoğunlukla geçici bazen kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu  Eş zamanlı nefrotoksik ilaçlardan kaçınılmalıdır.  Kortikostereoitler hipokalemiyi arttırabilir Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

18 KLASİK AMFOTERİSİN B’NİN UYGULANMASI İnfüzyon süresi (s) Doz 1. Dilüsyon 2. Dilüsyon 0. saat 2 1 mg 10 ml 40 ml 4.saat4 24 mg 240 ml 760 ml 16. Saat 4 25 mg 250 ml 750 ml 40. saat 4 50 mg 500 ml Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:25

19 LİPOZOMAL AM B  Nedeni bilinmeyen ateşin ampirik tedavisi  Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları  Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar  Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle (kreatinin>2,5 mg/dl) kontrendike olduğu hastalar  SSS enfeksiyonları  En yüksek ilaç seviyesi karaciğer ve dalakta, en düşük böbrekte elde edilir.  50 mg/500 cc %5 dekstroz/ 1 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:27

20 Am B Kolloidal Dispersiyon (ABCD)  Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları  Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar  Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar  50mg/180cc/1-2 saat  Flusitozinle kombinasyonu çalışılmamış Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 30

21 Am B Lipit Kompleks (ABLC)  Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları  Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar  Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar  50mg/500cc %5 dekstroz/2 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 34

22 AMFOTERİSİN B TÜREVLERİNİN BAŞLICA YAN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Am B ABLCABCDAmBisome Ateş, üşüme, titreme Kreatinin yükselmesi Hipotansiyon Hipokalemi Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

23 Amfoterisin B formülasyonlarının farmakokinetik karşılaştırması AmBisomeABCD Am B ABLC Dozmg/kg51,515 Kan tepe değeri mic.gr/ml292,53,61,7 Klirensml/s/kg22,228,440,2211 Yarı ömrü saat (2.faz)173,4 Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:37

24

25 KETOKONAZOL KETOKONAZOL  Kronik mükokütanöz kandidiyoz, koksidiyoidomikoz, parakoksidiyoidomikoz, blastomikoz, histoplazmoz, Leishmania major  pH<3 ortamlarda çözünür, mide pH’sından etkilenir  Birincil yarı ömrü 2, ikincil yarı ömrü 9 saat  Karaciğerde metabolize olur, büyük oranda safrayla atılır.  >%90 plazma proteinlerine bağlanır  Kan düzeyi hemodiyalizden, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.  Beyin omurilik sıvısına geçişi zayıf Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

26 KETOKONAZOL 2  Anoreksi-bulantı-kusma (400mg %17, 800mg %29), döküntü ve kaşıntı (%10), karın ağrısı  Hepatotoksisite (%5-15 asemptomatik KCFT yüksekliği, 1/ fulminan hepatit)  Doza bağlı testesteron ve kortizon sentezinde azalma  p450 sistemi ile metabolize olan ilaçların seviyesinde artma  p450 sistemini etkileyen ilaçlardan etkilenme  Sterol sentezinde, libidoda azalma, adrenal yetmezlik, empotans, jinekomasti, menstrüel düzensizlik Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

27 FLUKONAZOL  Kandidalar (C. krusei dirençli, C. glabrata azalmış duyarlılık)  Cryptococcus neoformans  Aspergillozda etkisiz  Mukozal, kutanöz, orofaringeyal kandidoz  Nötropenik olmayan hastada derin kandidoz  Akut kriptokok menenjiti tedavi ve idamesi  Kandidoz profilaksisi Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 38

28 FLUKONAZOL-2  Emilim iyi  Emilim yemekten etkilenmez  Tüm kompartmanlara iyi dağılır  Böbreklerden atılır  Proteine bağlanma oranı az  Hemodiyalizden etkilenir  Yarı ömrü saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 34

29 FLUKONAZOL-3  Terfenadin ve sisaprit ile kullanılmamalıdır  Uzun süreli tedavilerde KCFT takibi  Gebelerde kontrendike  Bulantı-kusma (<%5), eksfolyatif döküntü, Stevens Johnson Send., AST ve ALT yükselmesi, %1-7 hepatit, P450  Hormonal yan etkileri çok nadir** Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337

30 ITRAKONAZOL  Aspergillus spp.  Blastomyces dermatitidis  Candida spp.  Coccidioides immitis  Cryptococcus neoformans  Histoplazma capsulatum  Paracoccidioides brasiliensis  Penicillium marneffei  Scedesporium apiospermium  Sporothrix schenckii  Dermatofitler  Malassezia furfur Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:47

31 ITRAKONAZOL-2  Emilimi değişken, kapsül formu asiditeden etkilenir, %99 proteine bağlanır, BOS’a geçişi minimal  Karaciğerde metabolize olur, hidroksi metabolitinin antifungal aktivitesi devam eder  Karaciğer, mide, dalak, kas ve kemikte serumdaki konsantrasyonunun 2-3 katı daha fazladır  IV formu NaCl infüzyonu varsa yapılamaz  Itrakonazol: Bulantı-kusma (<%10), kaşıntı, döküntü, AST ve ALT yüksekliği, %1-5 hepatit, hipokalemi, hipertansiyon, ödem ender, P450  Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz ayarlaması gerekmez** Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:25 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337

32 VORİKONAZOL  Sentetik flukonazol türevi  14 alfa demetilaz ve 24 metilen dihidro lanosterol demetilazı inhibe eder.  Flukonazole dirençli Candida enfeksiyonlarında ve aspergillozda etkili.  Fotosensitivite, doza bağlı geçici görme bozukluğu, hepatotoksisite, nadiren böbrek yetmezliği Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345

33 VORİKONAZOL-2  277 kesin ya da olası aspergillozda 12. haftada amfoterisin B’ye karşı ( vaka) tam ya da kısmi yanıt oranı %52,8 (%20,8 tam, %31,9 kısmi)- %31,6 (%16,5 tam, %15,0 kısmi) (p>0,05), sağkalım %70,9- %57,9). (açık etiketli randomize)*  256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3- 95,1 (çift kör)**  Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)*** *NEJM, 2002: 347: 408 **CID, 2001, 33:1447 ***NEJM: 2002: 346: 225

34 DİĞER AZOLLER  Mikonazol: Hem sistemik hem lokal kullanılabilir, bulantı, kusma (%5), kaşıntı, döküntü, anemi, lökopeni, trombositoz ya da trombositopeni, hiperlipidemi, hiponatremi  Klotrimazol, oksikonazol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, posakonazol, rovukonazol... Tıbbi Fartmakoloji, Oğuz Kayaalp, 1996, s131

35 FLUSİTOZİN  Candida türleri  Cryptococcus neoformans  Cladosporium corrionii  Fonsecaea spp  Phialophora verrucosa  Genelde Am B ile kombine kullanılır.  Oral emilimi, SSS geçişi iyi, proteine bağlanma (%12), doku dağılımı iyi, böbrekten atılır, yarı ömrü 2,5 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:43

36 FLUSİTOZİN  Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde, trombositopenide, kemik iliği baskılanmış hastalarda kontrendike  Haftada iki kez kreatinin takibi  Kemik iliğini baskılayan ilaçlarla kullanıldığında dikkat  KCFT ve kan sayımı düzenli olarak tekrarlanmalıdır  Bulantı, kusma, hastaların %5’inde ishal, karın ağrısı, döküntü, AST ve ALT yükselmesi, %7 hepatit, anemi, lökopeni Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:43

37

38 KASPOFUNGİN  Aminoasit yapısında hekzamer, semisentetik, oral emilimi düşük, suda eriyebilen, geniş spektrumlu yeni bir antifungal  Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ateş, kızarma, bulantı, kusma  Mukozal kandidozda ve özefagial kandidozda** flukonazole (161 vaka %81-85) ve amfoterisin B’ye*** (%89-%63) eşit  71 amfoterisin B’ye dirençli 12 amfoterisin B kontrendike olguda 12 amfoterisin B kontrendike olguda %45 tam ya da kısmi yanıt**** %45 tam ya da kısmi yanıt**** Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345 **Am. J. Med. 2002: 113: 294 ***CID: 2002: 35: 107 ****ICAAC 2002, 868 nolu poster

39

40 NÖTROPENİK OLMAYAN HASTADA KANDİDEMİ  Durumu stabil, etken C. krusei değil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol  Durumu stabil, iki günden uzun flukonazol almasına rağmen ateş: Amfoterisin B  Durumu ağır, etken C. krusei değil ve daha önceden flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol ya da amfoterisin B Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

41 NÖTROPENİK HASTADA KANDİDEMİ  Stabil, komplikasyonsuz kandidemi, flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol Flukonazol  Stabil, albicans dışı kandida veya azol tedavisi altında iken kan kültüründe C. glabrata ve C. krusei soyutlanması: Amfoterisin B  Durumu ağır veya derin kandidoz belirti ve bulguları: Amfoterisin B ve flusitozin Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

42 ÇEŞİTLİ KANDİDA ENFEKSİYONLARINDA TEDAVİ  Solid organ tx sonrası kandidemi, stabil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol  Solid organ tx sonrası kandidemi, hastanın durumu stabil daha önceden flukonazol almış: Am B  C. krusei enfeksiyonu: Am B  C. krusei dışı kandidüri: Flukonazol  Kandida peritoniti: Flukonazol  Endoftalmit: komplikasyonsuz ise flukonazol, geniş lezyonlar var ve maküla tutulmuş ise: AmB+flusitozin. Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

43 ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ AlerjikPrednizolon Aspergilloma Cerrahi+Am B Kronik nekrotizan Cerrahi+Itrakonazol Alerjik sinonazal Cerrahi drenaj+antibiyotik+Am B Normal konakta sinonazal Cerrahi drenaj İmmün sistemi baskılanmış hastada sinonazal Cerrahi+Am B ya da Itrakonazol Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:54

44 ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Akut invazif 1)Am B 2)Lipozomal 3)ABLC 4)ABCD 5)Itrakonazol Serebral 1)Lipozomal Am B 2)Itrakonazol Kemik Cerrahi+IV Itrakonazol Profilaksi 1) Itrakonazol (oral sol.) 2)Am B Ampirik 1)Am B 2)Lipozomal Am B Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:54

45 KRİPTOKOKKOZ’DA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Normal konakta menenjit Am B+Flusitozin Normal hastada pulmoner enf Flusitozin İmmün sistemi baskılı hastada pulmoner enfeksiyon Am B Ekstrapulmoner-meninks dışı 1)Am B 2)Flukonazol 3)Itrakonazol AIDS+menenjit 1)Am B+flusitozin 2)Lipozomal Am B ardından flukonazol İdame 1)Flukonazol 2)Itrakonazol 3)Am B Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:67

46 ÇEŞİTLİ FUNGAL ENFEKSİYONLARDA SEÇENEKLER Mikoz İlk seçenek İkinci seçenek BlastomikozItrakonazol Am B, Flukonazol KoksidiyoidomikozItrakonazol Am B, Itrakonazol Fusariyoz Am B Itrakonazol HistoplazmozItrakonazol Zigomikoz - SporotrikozItrakonazol Mikokonazol, Ketokonazol, Flukonazol PseudoalleşiryozItrakonazol Am B, Flukonazol Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

47 DERMATOFİTOZLAR  Öncelikle topikal (mikonazol, ekonazol, klotrimazol, bifonazol, terbinafin, Whitfield solüsyonu) enfeksiyon yaygınsa oral sağaltım (terbinafin, griseofulvin, itrakonazol)  Tinea kapitiste griseofulvin öncelikli tercih  Tinea pediste potasyum permanganatlı banyo Başlıca Bakteriyel, Paraziter, Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter ve ark, 1. bs, 2000, s:461

48 KOMBİNE TEDAVİ  Amfoterisin B+flusitozin hariç yeterli kanıt yok (kriptokok menenjiti ve kandida peritoniti)  Amfoterisin B+azol grubu sonuçlar çelişkili  Nötropeni+kandidemi 104 vaka flukonazol (%56) 104 vaka flukonazol (%56) 107 vaka flukonazol+Am B (%68), p<0,05** 107 vaka flukonazol+Am B (%68), p<0,05**  23 kesin, 25 muhtemel Am B’ye dirençli invazif aspergillozda caspofungin+lipozomal amfoterisin B %42 başarı. (%22-%60)*** Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345 **ICAAC, 2001, poster 681 ***ICAAC, 2002, poster 1820

49 ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ  Kandidoz: HIV+ hastalarda tekrarlayan enfeksiyon, kemik iliği transplantasyonu (KİT), karaciğer ve pankreas tx  Aspergilloz: KİT ve GVHD nedeniyle glikokortikoit alanlar, uzamış nötropeni, solid organ tx alıcıları  Kriptokokkoz: CD4+ hücre sayısı<200 HIV+ hastalar Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:80

50 ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ İlaçDozYorum Flukonazol mg/gün Glabrata ve krusei dışı kandidozda azalma, mukormikoz ve aspergilloza etkisiz Itrakonazol (kapsül) 400 mg/gün Intrapulmoner aspergilloz ve kandidozda azalma, emilim düzensiz, serum düzeyi kontrol edilmeli, kemoterapinin iki hafta öncesinden başlanmalı Itrakonazol (oral solüsyon) 2,5 mg/kgx2 Emilim düzenli, transplantasyondan 1 hafta önce, kemoterapiden hemen önce, başlanmalı Amfoterisin B(IV) 0,25 mg/kg/gün Amfoterisin B (aerosol) 10mgx3 Bulantı, kusma, astımlılarda dikkat. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:80

51 GEBELİKTE ANTİFUNGAL KULLANIMI İlaçKATEGORİ NistatinA Amfoterisin B B KlotrimazolB TerbinafinB FlusitozinC Diğer bütün azoller C GriseofulvinD Potasyum iyodür D Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296


"ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR Dr.Oğuz Reşat Sipahi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları