Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum Prof. Dr. Cavidan Gülerman PCOS 23 Şubat 2014- İstanbul Üreme Tıbbı Derneği PCOS 23 Şubat 2014-

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum Prof. Dr. Cavidan Gülerman PCOS 23 Şubat 2014- İstanbul Üreme Tıbbı Derneği PCOS 23 Şubat 2014-"— Sunum transkripti:

1 PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum Prof. Dr. Cavidan Gülerman PCOS 23 Şubat İstanbul Üreme Tıbbı Derneği PCOS 23 Şubat İstanbul Üreme Tıbbı Derneği

2 PCOS’lu infertil hastaların gebelik sonuçlarını iyileştirmeye yönelik modifiye edilebilir faktörler: 1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı 3- Vücut ağırlığı 1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı 3- Vücut ağırlığı

3 İnsülin Rezistansının (İR) Tanımı ● Pankreas tarafından üretilen normal miktardaki insülinin yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde gerekli veya yeterli cevabı oluşturamaması durumudur. ● İstenen etkinin oluşması için daha yüksek seviyelerde insüline ihtiyaç vardır. ● Pankreas tarafından üretilen normal miktardaki insülinin yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde gerekli veya yeterli cevabı oluşturamaması durumudur. ● İstenen etkinin oluşması için daha yüksek seviyelerde insüline ihtiyaç vardır. Moller ve Flier. NEJM, 1991 Karaciğer Kas Pankreas İnsülin Artmış Hepatik Glukoz Üretimi Hepatik Glukoz Üretimi Glukoz kullanımı

4 PCOS’ta İR Prevalansı ● PCOS hastalarının yaklaşık %40-70’inde 40 yaşından önce insülin rezistansı ve/veya hiperinsülinemi olduğu kabul edilmektedir. ● Obez hastalarda hiperinsülinemi daha sıktır(%70-80) ● %7-10 unda Tip 2 DM bulunur ● PCOS hastalarının yaklaşık %40-70’inde 40 yaşından önce insülin rezistansı ve/veya hiperinsülinemi olduğu kabul edilmektedir. ● Obez hastalarda hiperinsülinemi daha sıktır(%70-80) ● %7-10 unda Tip 2 DM bulunur Dunaiff, 1989, Ehrmann,1999,Diabetes Care

5 PCOS – İR Göstergesi Olabilecek Tetkikler ● Anamnez Aile hikayesi DM / Prematüre KVH için aile hikayesi ● Muayene BMI Bel çevresi > 88 cm Acantosis nigricans Kan basıncı ● Lab SHBG OGTT, AKŞ, İnsülin Açlık lipid profili ● Anamnez Aile hikayesi DM / Prematüre KVH için aile hikayesi ● Muayene BMI Bel çevresi > 88 cm Acantosis nigricans Kan basıncı ● Lab SHBG OGTT, AKŞ, İnsülin Açlık lipid profili

6 Acantosis nigricans: IR Semptomu Acantosis nigricans: IR Semptomu

7 İ nsülin rezistansını belirlemek için basit bir yol var mıdır? Klinikte insülin rezistansı belirlenmesi için rutin tarama önerilmemektedir. Speroff, 2010

8 İnsülin Duyarlılığının Değerlendirilmesi ● Minimal Açlık glukoz / insülin oranı Homeostatik modeller: HOMA, QUICKI ● Minimal Açlık glukoz / insülin oranı Homeostatik modeller: HOMA, QUICKI HOMA-IR = Açlık serum insülini (  IU/ml) x Açlık serum glukoz (mmol/L) 22,5 HOMA-IR = Açlık serum insülini (  IU/ml) x Açlık serum glukoz (mg/dl) 405 3,2-3,9  İR Açlık insülin seviyeleri 4,5  İR  IU/ml  İR SHBG seviyeleri  İR ● Orta OGTT ● Orta OGTT ● Kompleks Euglisemik test FSIGT – Frequently sampled intravenous glucose tolerance test ● Kompleks Euglisemik test FSIGT – Frequently sampled intravenous glucose tolerance test Speroff, 2010

9 OGTT – Yorum Glukoz ve insülin ölçümleri, İR’nin tanısında en kullanışlı ölçümlerdir. Yorum2 saatlik glukoz2 saatlik insülin Normal<140 mg/dl Bozulmuş glukoz toleransı mg/dl DM≥200 mg/dl Normal <  U/ml İnsülin rezistansı >  U/ml Ciddi insülin rezistansı >300  U/ml Speroff, 2010

10 PCOS - Hiperinsülinemi ve Androjen Fazlalığı LH P450c17 Androjenler İnsülin SHBG Free T Androjen fazlalığı DHT ● İnsülin LH’nın stimüle ettiği androjen üretimini artırır. ● KC’de SHBG sentezini azaltır, free androjenler artar. ● Adipoz dokuda hiperinsülinemi estrojenleri (estron) artırır (estron  androjen) ● İnsülin LH’nın stimüle ettiği androjen üretimini artırır. ● KC’de SHBG sentezini azaltır, free androjenler artar. ● Adipoz dokuda hiperinsülinemi estrojenleri (estron) artırır (estron  androjen) McCartney, 2007; Franks, 2008; Homburg, 2009

11 Hiperinsülinemi; * Prematüre folikül luteinizasyonunu *Hücre proliferasyonunu *Folikül gelişimini durdurur Hipotez: İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar PCOS’taki insülin seviyelerini düşürerek tedavide etkili olabilir.

12 İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi ● Biguanidler Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen) ● Tiazolidinedionlar (TZD’ler) Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon– MI, kalp yetmezliği (Avandia, Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği ● İnositol grubu (Inofolic) (Periferal dokuların insüline duyarlılığını artırırlar, insülin seviyeleri düşer) ● Biguanidler Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen) ● Tiazolidinedionlar (TZD’ler) Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon– MI, kalp yetmezliği (Avandia, Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği ● İnositol grubu (Inofolic) (Periferal dokuların insüline duyarlılığını artırırlar, insülin seviyeleri düşer)

13 PCOS’lu Hastalarda Metforminin Etki Mekanizması ● Suda eriyen biguanid ● Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi oluşturmaz). ● Hepatik glukoz üretimini inhibe eder ● Periferal dokulardan glukoz alımını artırır ● PCOS’lu obez kadınlarda; insülin, LH, T, A, DHEAS seviyelerini düşürür ● Suda eriyen biguanid ● Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi oluşturmaz). ● Hepatik glukoz üretimini inhibe eder ● Periferal dokulardan glukoz alımını artırır ● PCOS’lu obez kadınlarda; insülin, LH, T, A, DHEAS seviyelerini düşürür Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility, 2010

14 Metformin ● Dozaj PO; 500 mg/gün başlangıç Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün) ● Kontrendikasyonları Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon Alkolizm ● Dozaj PO; 500 mg/gün başlangıç Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün) ● Kontrendikasyonları Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon Alkolizm ● Yan etkileri İştahsızlık, bulantı, kusma, GI distress Potansiyel fatal: Laktik asidoz ● Monitorizasyon Renal fonksiyon (Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır) ● Gebelik kategorisi: B ● Yan etkileri İştahsızlık, bulantı, kusma, GI distress Potansiyel fatal: Laktik asidoz ● Monitorizasyon Renal fonksiyon (Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır) ● Gebelik kategorisi: B Lord et al. Cochrane Database Syst Rev 2003

15 PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü Anovulatuar infertilitesi olan PCOS’lu kadınlar (n=626) CC + Plasebo (n=209) CC + Plasebo (n=209) Metf+ Plasebo (n=208) Metf+ Plasebo (n=208) Metf+ CC (n=209) Metf+ CC (n=209) 6 ay boyunca tedavi verildi. (PPCOS Çalışması) Ortalama tedavi süresi 40 ay Ortalama BMI 35 kg/m 2 6 ay boyunca tedavi verildi. (PPCOS Çalışması) Ortalama tedavi süresi 40 ay Ortalama BMI 35 kg/m 2 Legro et al, NEJM 2007

16 PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü 1 p< p<0.001 (CC + Metf vs CC) 1 p< p<0.001 (CC + Metf vs CC) Legro et al, NEJM 2007 CCMetforminCC + Metf n Ovulasyon%49 1 %29%60 2 Gebelik%39 1 %21%46 1 Canlı doğum%23 1 %7%27 1 Multipl gebelik%60%3 CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün Kombinasyonun ek bir yararı yok CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün Kombinasyonun ek bir yararı yok

17 PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü Legro et al, NEJM 2007 CCMetforminCC + Metf BMI <30%36.8%8.8%36.9 BMI >30%16.4%3.8%22.9 Canlı doğum oranları

18 PCOS – Gebelik Kayıpları ● Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır. ● Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir. ● CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir. ● Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır. ● Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir. ● CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir. Legro et al, NEJM 2007 CCMetfCC + Met p Komb vs Met Komb vs CC CC vs Met Tüm gebelik kaybı 16/62 (%25.8) 10/25 (%40) 24/80 (%30) İlk trimestr kaybı 14/62 (%22.6) 10/25 (%40) 20/80 (%25.5)

19 PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz) 17 çalışma; riskte azalma yok ● Tüm popülasyon : (OR: 0.89, %95 CI ) ● CC ile tedavi olan grup : (OR: 1.02, %95 CI ) ● Gonadotropin ile tedavi olan grup: (OR: 0.84, %95 CI ) ● IVF grubu : (OR: 0.96, %95 CI ) 17 çalışma; riskte azalma yok ● Tüm popülasyon : (OR: 0.89, %95 CI ) ● CC ile tedavi olan grup : (OR: 1.02, %95 CI ) ● Gonadotropin ile tedavi olan grup: (OR: 0.84, %95 CI ) ● IVF grubu : (OR: 0.96, %95 CI ) Palomba et al. Fertil Steril 2009

20 CC+ Metf Kombinasyon Tedavisinin Gebelik Seyri Üzerine Yararı İzlenmemiştir 20 Merkezli RCT CC + MetCC + PlaseboRR (%95 CI) Ovulasyon%64% ( ) Devam eden gebelik %40% ( ) Spontan abortus %11% ( ) Moll et al. BMJ 2006

21 PCOS:Ovulasyon, Gebelik, Canlı Doğum ● Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu desteklemektedir. ● Bununla birlikte CC’ye+ metformin eklemenin, CC-rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu düşünülmektedir. PCOS:Ovulasyon, Gebelik, Canlı Doğum ● Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu desteklemektedir. ● Bununla birlikte CC’ye+ metformin eklemenin, CC-rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu düşünülmektedir.

22 Meta-analiz; 6 RCT ● CC-rezistan PCOS’lu hastalar Metformin vs plasebo Metformin + CC vs CC ● Kombinasyon tedavide ovulasyon  (OR: 6.82, %95 CI ) 6 RCT ● CC-rezistan PCOS’lu hastalar Metformin vs plasebo Metformin + CC vs CC ● Kombinasyon tedavide ovulasyon  (OR: 6.82, %95 CI ) Siebert, Fertil Steril 2006 Bir başka çalışma ● PCOS’lu ● Daha yaşlı ● Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş Bir başka çalışma ● PCOS’lu ● Daha yaşlı ● Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş Moll, Human Reprod 2008

23 Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı ● RCT n=320 n=160 (metformin) Obez: 2x1000 mg/gün Non-obez: 500 mg mg/gün n=160 (plasebo) ● Tedavi süresi 3 ay sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi ● Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor. ● RCT n=320 n=160 (metformin) Obez: 2x1000 mg/gün Non-obez: 500 mg mg/gün n=160 (plasebo) ● Tedavi süresi 3 ay sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi ● Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor. Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

24 Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası) Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012 MetforminPlasebop Abortus oranları benzer%15.2% Gebelik oranı  %53.6% Obez%49% Non-obez%58.6% Canlı doğum oranı  Obez%35.7% Obez kadınlar 3 aylık prekonsepsiyonel metforminle tedaviden sonra, rutin ovulasyon indüksiyonu tedavisinden yarar görüyorlar.

25 PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz 17 çalışma (n: 1639), Obez BMI >30, bazıları CC-rezistan ● Metf vs Plasebo *Ovulasyon  (OR: 2.94, %95 CI ) * Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI ) ● Metf + CC vs Plasebo + CC *Ovulasyon  (OR: 4.39, %95 CI ) * Gebelik  (OR: 2.67, %95 CI ) * Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI ) 17 çalışma (n: 1639), Obez BMI >30, bazıları CC-rezistan ● Metf vs Plasebo *Ovulasyon  (OR: 2.94, %95 CI ) * Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI ) ● Metf + CC vs Plasebo + CC *Ovulasyon  (OR: 4.39, %95 CI ) * Gebelik  (OR: 2.67, %95 CI ) * Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI ) Creanga, Obstet Gynecol 2008

26 PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz ● Subgrup analizi Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili ● Metformin ovulasyon oranlarını  ● Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon  ● Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir. ● Metformin + CC kombinasyon tedavisi, PCOS’lu CC- rezistan, infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir. ● Subgrup analizi Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili ● Metformin ovulasyon oranlarını  ● Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon  ● Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir. ● Metformin + CC kombinasyon tedavisi, PCOS’lu CC- rezistan, infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir. Creanga, Obstet Gynecol 2008

27 PCOS’lu Hastalarda İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo RCT, n=257, Metf: 2000 mg/gün MetforminPlasebo Preeklampsi%7.4%3.7NS Preterm doğum%3.7%8.2NS Gestasyonel diyabet%17.6%16.9NS Fetal doğum ağırlığıFarklılık yok Vanky et al. JCEM 2010 Metformin tedavisi PCOS’lu hastalarda gebelik komplikasyonlarını azaltmamıştır.

28 Metformin – PCOS (ESHRE / ASRM 2012) ● CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir. ● Metforminin tek başına ya da CC ile kombine edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur. ● Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok ● Metformin Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir. ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir. ● CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir. ● Metforminin tek başına ya da CC ile kombine edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur. ● Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok ● Metformin Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir. ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir. The Amsterdam ESHRE / ASRM PCOS Consensus Workshop Group Fertil Steril 2012

29 PCOS – Metformin (Cochrane Database) 38 RCT, n=3495 Çalışmalardaki katılımcı sayısı: Çalışma süresi: 4-48 hafta Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün 38 RCT, n=3495 Çalışmalardaki katılımcı sayısı: Çalışma süresi: 4-48 hafta Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün ● Klinik gebelik oranı:  Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI ) 8 çalışma, n=707 Metf+ CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI ) 11 çalışma, n=1208 ● Canlı doğum oranı: artırmıyor Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI ) 3 çalışma, n=115 Metf+ CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI ) 7 çalışma, n=907 ● Klinik gebelik oranı:  Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI ) 8 çalışma, n=707 Metf+ CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI ) 11 çalışma, n=1208 ● Canlı doğum oranı: artırmıyor Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI ) 3 çalışma, n=115 Metf+ CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI ) 7 çalışma, n=907 Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

30 PCOS – Metformin (Cochrane Database) ● Obez hastalarda Metf vs CC Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI ) 2 çalışma, n=500 Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI ) 2 çalışma, n=500 ● Obez hastalarda Metf vs CC Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI ) 2 çalışma, n=500 Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI ) 2 çalışma, n=500 Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı daha az Non-obez kadınlarda veriler heterojen Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı daha az Non-obez kadınlarda veriler heterojen Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

31 PCOS – Metformin (Cochrane Database) Metf vs Plasebo Metf + CC vs Plasebo+ CC Metf vs Plasebo Metf + CC vs Plasebo+ CC Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013 Klinik gebelik oranlarını artırıyor. Ancak, canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor. Ancak, canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor. Sonuç, PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı Sonuç, PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı

32 IVF’te Metformin (Cochrane Database) ● Çalışmalarda metforminin etkisi, plasebo veya hiç tedavi verilmeyenlerle karşılaştırılıyor. ● Metformin dozu 2x 500 mg 3x 850 mg ● Metformin kullanımına başlangıç En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü ● Metformin kullanımını sonlandırma En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+) ● Diğer değişkenler GnRH agonist veya antagonist ICSI Assisted hatching ● Çalışmalarda metforminin etkisi, plasebo veya hiç tedavi verilmeyenlerle karşılaştırılıyor. ● Metformin dozu 2x 500 mg 3x 850 mg ● Metformin kullanımına başlangıç En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü ● Metformin kullanımını sonlandırma En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+) ● Diğer değişkenler GnRH agonist veya antagonist ICSI Assisted hatching Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

33 IVF’te Metformin (Cochrane Database) Metformin kullanan ve kullanmayanlarda sonuçlar: ● Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok %28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI ) ● Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok %32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI ) ● Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç) %33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI ) ● Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok %11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI ) ● OHSS insidansı (5 çalışma) azalıyor %5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI ) Metformin kullanan ve kullanmayanlarda sonuçlar: ● Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok %28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI ) ● Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok %32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI ) ● Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç) %33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI ) ● Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok %11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI ) ● OHSS insidansı (5 çalışma) azalıyor %5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI ) Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

34 Metformin Kullanımı, IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır. (Meta-analiz) 10 RCT ● n=845, PCOS ● Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI ) ● Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI ) ● OHSS: Risk  (OR: 0.27, %95 CI ) ● Abortus:  (OR: 0.50, %95 CI ) ● İmplantasyon:  (OR: 1.42, %95 CI ) 10 RCT ● n=845, PCOS ● Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI ) ● Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI ) ● OHSS: Risk  (OR: 0.27, %95 CI ) ● Abortus:  (OR: 0.50, %95 CI ) ● İmplantasyon:  (OR: 1.42, %95 CI ) Palomba, BJOG 2013 Şubat

35 OHSS’nin Önlenmesi Stratejilerinde Metformin ● Meta-analizde PCOS’lu kadınlardaki IVF sikluslarında metformin kullanarak OHSS riskini %70-80 azaldığı gösterilmiştir. Stanek et al. J Clin Endocrinol Metab 2007

36 PCOS Semptomlarında İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS (Cochrane Database) 6 çalışma Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70) 12 aylık takip süreci ● OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar Menstrüel pattern Serum androjen  ● İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS İnsülin seviyeleri  Trigliserid seviyeleri  6 çalışma Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70) 12 aylık takip süreci ● OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar Menstrüel pattern Serum androjen  ● İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS İnsülin seviyeleri  Trigliserid seviyeleri  Costello, Cochrane Database Syst Rev 2010

37 Metformin – PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo ● Kan basıncı (2 çalışma, n=47) Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı  ● İnsülin (9 çalışma, n=302) İnsülin seviyelerinde anlamlı  ● Lipidler (3 çalışma, n=98) T kolesterol HDL TG LDLanlamlı  13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo ● Kan basıncı (2 çalışma, n=47) Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı  ● İnsülin (9 çalışma, n=302) İnsülin seviyelerinde anlamlı  ● Lipidler (3 çalışma, n=98) T kolesterol HDL TG LDLanlamlı  Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003 Etki yok

38 Metformin – PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo ● AKŞ: küçük fakat anlamlı  ● Androjenler: seviyeleri düzeliyor (veriler sınırlı) ● Obezite: kilo, BMI ve bel/kalça oranı, etkisi yok ● Hirsutizm: etkisi yok ● Yan etkiler:bulantı ve kusma  OR: 3.84, %95 CI ● Uzun süre kullanım güvenliği: en uzun çalışma 6 ay süreli 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo ● AKŞ: küçük fakat anlamlı  ● Androjenler: seviyeleri düzeliyor (veriler sınırlı) ● Obezite: kilo, BMI ve bel/kalça oranı, etkisi yok ● Hirsutizm: etkisi yok ● Yan etkiler:bulantı ve kusma  OR: 3.84, %95 CI ● Uzun süre kullanım güvenliği: en uzun çalışma 6 ay süreli Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003 Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır.

39 Metformin –Vücut Ağırlığı Obez PCOS RCT, n=143 Obez PCOS (BMI >30 kg/m 2 ) Oligomenore veya amenore RCT, n=143 Obez PCOS (BMI >30 kg/m 2 ) Oligomenore veya amenore Diyet,egzersiz + Plasebo (n=74) Diyet,egzersiz+Metf (2*850 mg)(n=69) ● Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok ● İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok, ● Metformin, obez PCOS’lularda kilo verme ya da menstrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil ● Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranıdır ● Obez PCOS’lularda first line tedavi kilo verilmesidir ● Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok ● İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok, ● Metformin, obez PCOS’lularda kilo verme ya da menstrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil ● Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranıdır ● Obez PCOS’lularda first line tedavi kilo verilmesidir Tang, Hum Reprod,2006

40 Metformin – PCOS NICE Önerileri ● Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir. ● Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok) Ciddi oligomenore veya amenore Bozulmuş glikoz toleransı (BGT) veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker)  Obez PCOS’lu kadınlarda BGT ve/veya metabolik sendromun iyileştirilmesinde başvurulacak ilk tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri, diyet, egzersizdir. ● Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir. ● Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok) Ciddi oligomenore veya amenore Bozulmuş glikoz toleransı (BGT) veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker)  Obez PCOS’lu kadınlarda BGT ve/veya metabolik sendromun iyileştirilmesinde başvurulacak ilk tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri, diyet, egzersizdir. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Guidance) 2012

41 PCOS – Metformin Sonuç Franks, Clin Endocrinol 2011 Ovulasyon ve menstrüel pattern Az bir iyileşme yapıyor, ancak bu etki kilo kaybından bağımsız değil İnfertilite ● Tek başına fertilite ajanı olarak kullanımı uygun değil ● Ovulasyon ve gebelik oranını CC ile birlikte verildiğinde artırıyor, ancak canlı doğum oranına etkisi yok ● IVF / ICSI KOH sikluslarında OHSS riskini azaltıyor Gebelik sonucuYararı yok Hirsutizm, akne, alopesi Yararı yok Bozulmuş glikoz toleransı En iyi endikasyon alanı (diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yardımcı olarak) Endokrin ve metabolik problemleri olan adölesanlar Yararı olabilir, ancak çok az veri mevcut

42 PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcıların Kullanımı İnfertiliteT2DMBozulmuş Glukoz Toleransı Metabolik Sendrom Obezite First-line tedavi CCMetforminYaşam Tarzı Değişiklikleri (YTD) (Diyet+Egzer siz) YTD İlave veya alternatif tedavi GonadotropinTZDMetformin

43 Inositol ● Vitamin B kompleksine dahil, naturel olarak oluşan bir grup karbohidrat bileşiğidir. ● Myoinositol ve D-Chiro-inositol, 9 izomerden ikisidir. ● Vitamin B kompleksine dahil, naturel olarak oluşan bir grup karbohidrat bileşiğidir. ● Myoinositol ve D-Chiro-inositol, 9 izomerden ikisidir. Myoinositol D-Chiro-inositol epimeraz Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

44 İnositol ● Myoinositol, D-Chiro-inositol ● 81 farklı metabolik süreçte rol oynar. ● Hücre morfogenez ve sitogenezinde, ● Lipid sentezinde, ● Hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde ● İnsülin salgılanmasında kritik rol oynar ● Myoinositol, D-Chiro-inositol ● 81 farklı metabolik süreçte rol oynar. ● Hücre morfogenez ve sitogenezinde, ● Lipid sentezinde, ● Hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde ● İnsülin salgılanmasında kritik rol oynar Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

45 İR ve İnositolfosfoglikanlar İn vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol (DCI) Nordio & Proietti, 2012 Fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu seviyesini azaltır.

46 PCOS, İR ve Myoinositol ● İnsülin duyarlılığı bozulmuş ve PCOS’lu bireylerde DCI ve inositol fosfoglikanlarda azalma gözlenmiştir ● Hiperglisemi ve diyabet, inositol salgılanmasında bozulma ile ilişkilidir. ● İnsülin duyarlılığı bozulmuş ve PCOS’lu bireylerde DCI ve inositol fosfoglikanlarda azalma gözlenmiştir ● Hiperglisemi ve diyabet, inositol salgılanmasında bozulma ile ilişkilidir. Baillargeon JP, et al., 2008, 2010, 2011

47 ● D-Chiro-inositol ilk olarak 1999’da obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş ● 2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş. ● D-Chiro-inositol ilk olarak 1999’da obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş ● 2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş. Iuorno MJ, 2002 Larner J, 1999

48 ● D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin duyarlılığında düzelme izlenmiştir. ● PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol ● D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin duyarlılığında düzelme izlenmiştir. ● PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol Baillargeon JP, et al., 2004 Cheang KI, et al., 2008

49 ● PCOS ● BMI>25 kg/ m 2 ● 8 hafta tedavi ● MYO 2 g/gün, folik asit 200  g/gün ● N=42 ● Grup A n=15 (insülin <12 µU/ml) ● Grup B n=27 (insülin >12 µU/ml) Genazzani et al., 2012

50 ● IR ● BMI ● İnsülin ● LH ● LH/FSH oranı Genazzani et al., 2012

51 ● Randomize kontrollü çalışma ● n=20, BMI=29 kg/m 2 ● 12 hafta takip süresi ● A(n=10): MYO 2 g, Folik asit 200  g/gün ● B(n=10):Folik asit 200  g/gün LH, PRL, test. LH/FSH LH, PRL, test. LH/FSH Anlamlı azalma Genazzani et al., 2008 Oligoamenore, tedavi grubundaki tüm hastalarda düzelmiş.

52 ● Çift-kör randomize kontrollü çalışma ● MYO vs folik asit ● hafta takip (n=42) ● MYO 4 g/gün, folik asit 400  g/gün (n=23) ● Folik asit 200  g/gün (n=19) Costantino et al., 2009

53 Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserid ve kolesterolde anlamlı düşüş Costantino et al., 2009

54 MYO ile insülin duyarlılığı  Glukoz toleransında düzelme Total ve serbest test  **p<0.05 ** Costantino et al., 2009

55 ● Çift-kör randomize kontrollü çalışma ● PCOS (oligoamenore) ● MYO vs folik asit, n=92 ● 16 hafta takip ● MYO 4 g/gün, folik asit 400  g/gün (n=45) ● Folik asit 400  g/gün (n=47) Gruplar benzer ort. yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m 2 Gerli et al., 2007 Sonuçta, MYO : ● Over fonksiyonları, ovulasyon ● Lipid profili üzerinde olumlu etkili Sonuçta, MYO : ● Over fonksiyonları, ovulasyon ● Lipid profili üzerinde olumlu etkili

56 Gerli et al., 2003 Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. ● Çift kör randomize kontrollü çalışma ● PCOS (oligomenore) (n=283) ● <35 yaş ● Inositol 2000 mg/gün (n=136) ● Plasebo(n=147) ● Takip süresi 16 hafta Sonuçlar: ● Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05) ● Kilo kaybı anlamlı  inositol grubunda ● HDL-c artışı inositol grubunda anlamlı  ● Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok

57 ● Prospektif çalışma ● PCOS (Rotterdam ) ● <35 yaş ● OKS vs OKS+MYO ● n=155 ● OKS: EE 30 µg + gestoden 75 µg/gün ● MYO 4 g/gün, folik asit 400  g/gün ● Süre: 12 ay Minozzi et al., 2011

58 OKS+MYO alan grupta androgenlerde anlamlı azalma mevcut, ancak her iki grupta da androgenler düşmüş. OKS+MYO alan grupta İR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var. Kombine tedavi daha etkili. Minozzi et al., 2011

59 ÇalışmaBMI (kg/m 2 ) MYO dozu (g/gün) Süre (hafta) AndrogenlerIRLipidler Genazzani, 2012 (n=42) >2528 Nordio, 2012 (n=24) Minozzi, 2011 (n=80) 264(+OC)48HDL LDL Costantino, 2009 (n=42) KOLES. Zacche, 2009 (n=50) <30424 Unfer, 2008 (n=46) 27424HDL LDL Genazzani, 2008 (n=20) >25212 Gerli, 2007(n=92 ) Papaleo, 2007(n=25 ) P<0.05

60 PCOS’da Myoinositol ile Metabolik ve Hormonal Profil ● LH seviyeleri ● LH/FSH oranı ● Testosteron ● LH seviyeleri ● LH/FSH oranı ● Testosteron

61 PCOS’da Myoinositol ile Metabolik ve Hormonal Profil ● Glukoz toleransında düzelme ● İnsülin rezistansı ● Hiperandrojenizm ● Hirsutizm ve akne ● Ovulasyon sıklığı artıyor ● Glukoz toleransında düzelme ● İnsülin rezistansı ● Hiperandrojenizm ● Hirsutizm ve akne ● Ovulasyon sıklığı artıyor

62 OI- Myoinositol ÇalışmaMYO (g/gün) Süre (ay)Ovulasyon % Gebelik % Raffone, 2010 (n=56) 46%69%32 Papaleo, 2009 (n=12) 41%66%25 Papaleo, 2007 (n=25) 26%72%40 Papaleo, 2008 (n=36) 46%69%33 Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde düzelme sağlanabilir.

63 Lisi, 2012 N=100 Ciotta, 2011 N=34 Unfer, 2011 N=84 Papaleo, 2009 N=60 Yaş33<40 35 BMI< Süre3 ay 2 aySiklusta Doz(g/gün)4444 Oosit #***NS MII #*NS GVoosit #-*** 2PN #*NS Embryo #* FSH dozu***NS hCG günü E2NS** Gebelik %NS *P<0.05NS: p>0.05 IVF’de Myoinositol ● Oosit kalitesi ● Daha az gonadotropin ● Daha düşük E2 ● Oosit kalitesi ● Daha az gonadotropin ● Daha düşük E2

64 PCOS’da Metabolik ve Hormonal Problemlerde Myoinositol ● 2-4 g/gün ile yan etki bildirilmemiş. ● 4 g/gün ile semptomlarda düzelme görülmüş ● 2-4 g/gün ile yan etki bildirilmemiş. ● 4 g/gün ile semptomlarda düzelme görülmüş

65


"PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum Prof. Dr. Cavidan Gülerman PCOS 23 Şubat 2014- İstanbul Üreme Tıbbı Derneği PCOS 23 Şubat 2014-" indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları