Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

BK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz? Tarıyor musunuz? –Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "BK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz? Tarıyor musunuz? –Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun."— Sunum transkripti:

1 BK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz? Tarıyor musunuz? –Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun mu? Sizce önemli bir sorun mu? –Klinikte görüyor musunuz? Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? Bakmalıyız ancak Bakmalıyız ancak Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Nasıl? Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Nasıl?

2 BK-Polyoma Virus Zarfsız, çift sarmal DNA virusu Zarfsız, çift sarmal DNA virusu Tür spesifik enfeksiyon Tür spesifik enfeksiyon 3 subgrup mevcut 3 subgrup mevcut - BK doğal konak: insan - BK doğal konak: insan - JC - JC - SV40 - SV40 İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak klinik hastalığa immün yetmezlikli hastalarda neden olurlar. İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak klinik hastalığa immün yetmezlikli hastalarda neden olurlar.

3 Polyoma Virus Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC enfeksiyonları, renal ve üriner traktus epitelinde latent enfeksiyon olarak yerleşmektedir (genitoüriner epitel tropizmi) Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC enfeksiyonları, renal ve üriner traktus epitelinde latent enfeksiyon olarak yerleşmektedir (genitoüriner epitel tropizmi) BK virus renal transplant alıcılarında sorun BK virus renal transplant alıcılarında sorun Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite neden olur. Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite neden olur. JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil

4 Böbrek Transplantasyonu Radiation 6 MP Steroid AZA ATGAM CsA OKT3 CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo Belatacept Akut Rejeksiyon 12 ay Graft Survi 1 yıl %

5 İdame İmmünsupresyon-UNOS Tac+MMF/MPA+Steroid%26.3%54 Tac+MMF/MPA%0,8%28,4 CsA+MMF/MPA+Steroid%46.7%4,5 CsA+AZA+Steroid%14,5%0,1 Tac+AZA+Steroid%1,9%0,3 CsA+MMF/MPA%0,6%0.8 Tac+Siro/Evero+Steroid%0.2%0.4 MMF/MPA+Siro/Evero%0%0,5 MMF/MPA+Steroid%2,8%2,1 Tac+Siro/Evero%0%0.3 Tac+Steroid%2,9%1,7

6 PVAN: Polyomavirus associated nephropathy Greft disfonksiyonu ve greft kaybının önemli bir sebebi Greft disfonksiyonu ve greft kaybının önemli bir sebebi Post-transplant dönemde greft böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir Post-transplant dönemde greft böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir

7 Klinik Bulgu Asemptomatik kreatinin artışı Asemptomatik kreatinin artışı

8 BK Nefropati-Klinik önemi Kidney İnternational, Vol.68(2005),pp

9 X X X X X X Latent İnfeksiyon - Genellikle çocukluk çağında geçirilen BK ve JC infeksiyonu böbrek, üreter, mesane epiteli içinde latent kalır. - Decoy hücresi yoktur - Virüri yoktur - Viremi yoktur X

10 X X X X X X X X Sınırlı Viral Replikasyon - Sıklıkla üroepiteliuma sınırlı - İmmunsupresyon sonrası - Gebelerde gözlenebilir - Renal Tx %20-65 Geçici veya İntermittan Virüri - Decoy hücresi vardır - Virüri vardır - Viremi Yoktur - Renal etkilenme yoktur

11 Yüksek Viral Replikasyon ve Doku Hasarı X X X X BK Nefropati - Sıklığı %3-8 kadardır - Persistan Virüri - İdrarda Decoy hücreleri - Viremi - Böbrek biyopsisinde sitopatik değişiklikler - Renal hasar fazla ise renal fonksiyon bozukluğu

12 Viremi Tübüler hücrelerde lizis Komşu hücrelerin etkilenmesi Tübüler bazal membran hasarı Peritübüler kapillerlere geçiş Vasküler yayılım Greft disfonksiyonu ve kaybı

13 Posttransplant İmmunsupresyon Aşırı Yetersiz BK Akut Rejeksiyon Allograft Disfonksiyonu Tubulointerstisyel hasar Fibrozis

14 BK Nefropati-Tanı İdrarda Decoy hücresi İdrarda Decoy hücresi İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Renal biyopsi Renal biyopsi

15 Virüri Viremi Nefropati

16 BK Nefropati-Histopatolojik Pattern (Drachenberg) Biyopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte Biyopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK- Nefropati) Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK- Nefropati)

17

18 BK Nefropati Non-invaziv testler

19 Decoy hücresi ve idrarda BK-DNA Decoy hücresi ve idrarda BK-DNA –Her zaman pozitif prediktif değil Bunlar pozitif saptandığında Bunlar pozitif saptandığında –Hastayı yeniden çağırıp serumda BK-DNA bakmak gerekiyor

20 Renal Histopatoloji-SV40 ile Boyama Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

21 BK Nefropatisinde Tanı İdrar Sitoloji: aylarda Negatif Pozitif 1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA Pozitif >10.000Negatif< ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol Biopsi Pozitif Negatif Rutin takip Ramos et al. Clin Transp, 2006

22 BK Nefropati-Tanı algoritma Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

23 KDIGO AJT 2009 Tüm renal transplant alıcılarının taranması önerilir Tüm renal transplant alıcılarının taranması önerilir Plazma NAT Plazma NAT –3-6 ay süre içinde aylık –Sonra her 3 ayda bir – ilk yıl sonuna kadar –Açıklanamayan kreatinin yüksekliği-her zaman –Akut rejeksiyon tedavisi sonrası – yeniden tarama

24 Takip Tarama da serumda BK-DNA pozitif > copy/ml Serum kreatinin artışı var Renal biyopsi Serum kreatinin artışı yok İmmunsupresyon azaltımı Titre ve kreatinin takibi

25 BK Nefropati – Risk Faktörleri Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) Üçlü immünsupresyon Üçlü immünsupresyon Tacrolimus+MMF+Steroid >CsA+MMF+Steroid Tacrolimus+MMF+Steroid >CsA+MMF+Steroid AZA daha az riskli ? AZA daha az riskli ? ATG indüksiyon risk ? ATG indüksiyon risk ? Rejeksiyon+ATG risk Rejeksiyon+ATG risk Soğuk iskemi Soğuk iskemi Double J katater Double J katater Erkek cins Erkek cins Kadavra donor Kadavra donor CMV infeksiyon CMV infeksiyon HLA mismatch sayısı HLA mismatch sayısı

26 Tedavi Stratejileri 1) Tarama-preemptif yaklaşım 2) İspatlanmış hastalığın tedavisi

27 1)Tarama-Preemptif yaklaşım Viremi açısından PCR ile periyodik tarama Viremi açısından PCR ile periyodik tarama İmmünsupresif doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ? İmmünsupresif doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ?

28 2)İspatlanmış hastalıkta tedavi yaklaşımı Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK ilişkili nefrit Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK ilişkili nefrit İmmünsupresyon doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi İmmünsupresyon doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi

29 Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye dayalı önleme tedavisi daha üstün Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye dayalı önleme tedavisi daha üstün Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen bireylerde %15-50 greft yetmezliği Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen bireylerde %15-50 greft yetmezliği BK viremisi saptandığında immünsupresif rejimde antimetabolit komponentin kesilmesi BK nefropatiye progresyonu önlemekte !!! BK viremisi saptandığında immünsupresif rejimde antimetabolit komponentin kesilmesi BK nefropatiye progresyonu önlemekte !!! Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi merkez bağımlı olduğundan titre takibi önemli Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi merkez bağımlı olduğundan titre takibi önemli –3200 ile copy/ml BK-DNA arası değerler dikkatli yorumlanmalı

30 Incidence of BK with tacrolimus versus cyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction AJT, 2006, Brennan - 1 yılda - %35 Virüri, %23 Viremi - Virüri : FK-506-MMF > CsA-MMF - Her bir ajan için analizde spesifik bir risk yok -AZA, MMF, CsA, FK Presistan viremi = AZA, MMF kesilmesi - Halen viremi devam ediyor: CsA, FK doz azaltımı - 1 yılda %95 viremi kayboluyor - Akut rejeksiyon riskinde artış yok - Sonuç: Preemptif yaklaşım çok etkin

31 Pre-emptif Yaklaşım-Erken Tedavi

32 62 hasta post-transplant izleniyor. 62 hasta post-transplant izleniyor. Prospektif çalışma Prospektif çalışma Hastalar aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor Hastalar aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor Persistan viral yük saptandığında Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor 2. MMF dozu yarıya düşürülüyor 3. MMF kesiliyor

33

34 Virüri %63, viremi %21 Virüri %63, viremi %21 Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı Tüm hastalarda viremi düzeldi Tüm hastalarda viremi düzeldi Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir. Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.

35 Tedavi Yönetimi Her zaman immünsupresif doz azaltılması etkili değil Her zaman immünsupresif doz azaltılması etkili değil Maximal immünsupresif doz azaltılmasına rağmen,progresif allograft disfonkiyonu varlığında antiviral tedavi değerlendirilmeli Maximal immünsupresif doz azaltılmasına rağmen,progresif allograft disfonkiyonu varlığında antiviral tedavi değerlendirilmeli Antiviral ajanlar: Kinolon grubu antibiyotikler, IVIG, leflunomid, sidofovir Antiviral ajanlar: Kinolon grubu antibiyotikler, IVIG, leflunomid, sidofovir

36 Kinolon antibiyotikler Ucuz, kullanımı kolay Ucuz, kullanımı kolay Anti BK etki? Anti BK etki? Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonunu baskılar Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonunu baskılar İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş Veriler yetersiz.. Veriler yetersiz.. JASN, 2010, Gabardi

37 IVIG BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri kısıtlı BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri kısıtlı Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi değerlendirilmeli) Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi değerlendirilmeli) Polyomavirus enf. ve allograft rejeksiyonu tedavisinde kullanılabilir Polyomavirus enf. ve allograft rejeksiyonu tedavisinde kullanılabilir BK antikoru içerir, ancak nötralizan olmayabilir BK antikoru içerir, ancak nötralizan olmayabilir Veriler yetersiz.. Veriler yetersiz.. Bohl, J Clin Virol, 2008

38 Leflunomid Antimetabolitinin immunsupresif ve antiviral etkinliği var Antimetabolitinin immunsupresif ve antiviral etkinliği var İmmunsupresif olarak RA ve psöriatik artrit tedavisinde onaylı İmmunsupresif olarak RA ve psöriatik artrit tedavisinde onaylı İn vitro olarak anti CMV ve polyomavirus aktivitesi var İn vitro olarak anti CMV ve polyomavirus aktivitesi var Antimetabolit kesilerek bu eklenebilir Antimetabolit kesilerek bu eklenebilir Ancak kan düzeyi takibi gerekli Ancak kan düzeyi takibi gerekli Etkinlik ??? Etkinlik ???

39 Leflunomid tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış Post-transplant süre ortalama 15 ay Post-transplant süre ortalama 15 ay Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesilmiş Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesilmiş Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün Kan düzeyi mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış Kan düzeyi mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş Josephson MA, et al. Transplantation 2006

40

41 Leflunomid Belirgin yan etkisi yok Belirgin yan etkisi yok Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış Ancak 3 hasta diyalize dönmüş Ancak 3 hasta diyalize dönmüş Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ? Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ?

42 Sidofovir CMV retiniti ve gansiklovir rezistan CMV enf.da kullanılmakta CMV retiniti ve gansiklovir rezistan CMV enf.da kullanılmakta Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte hastalarda polyomavirus ilişkili prog. Multifokal lökoensefalopatide kullanılmakta Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte hastalarda polyomavirus ilişkili prog. Multifokal lökoensefalopatide kullanılmakta Renal tübüler hücrelerde nefrotoksisite Renal tübüler hücrelerde nefrotoksisite Etki mekanizması? Etki mekanizması? Sidofovir etkisini viral DNA polimeraz inh. İle yapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yok Sidofovir etkisini viral DNA polimeraz inh. İle yapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yok

43 BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

44 BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış Sonuçlar başarılı bulunmuş Sonuçlar başarılı bulunmuş Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş Renal fonksiyonlar stabil kalmış Renal fonksiyonlar stabil kalmış Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

45 Kuypers, AJT, 2005

46

47 Cidofovir Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir Cidofovir kan düzeyi EC 50 ‘un 1/10’ u Cidofovir kan düzeyi EC 50 ‘un 1/10’ u IC 50 nin 1/20 kadarıdır IC 50 nin 1/20 kadarıdır

48 Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması İmmünsupresyonun azaltılması – Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) – Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA ( mg/ml) - CsA ( mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) Adjuvan Tedavi -Cidofovir -Leflunomide -Ig tedavisi

49 Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı Histolojik GradeBulgularESRD A İntranüklear viral inklüzyon%13 Minimal interstisyel inflamasyon B İntranüklear viral inklüzyon%55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis%100 Bohl DL et al. JASN, 2007

50 SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

51 - 126 hasta retransplant - 1 hastada BKVN ile greft kaybı - %17.5 tekrar BKV yönelik tedavi - 1 ve 3 yıl greft ömrü %99 ve %94 - Greft Nefrektomi ? - Retransplant öncesi BK vireminin kaybolmuş olması - Donor adaylarında en düşük Anti BK Ab titresi

52 Sonuç Taramazsanız ve boyamazsanız görmezsiniz Taramazsanız ve boyamazsanız görmezsiniz Görmemeniz, olmadığı anlamına gelmez Görmemeniz, olmadığı anlamına gelmez Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı-düşünmeli Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı-düşünmeli Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı işbirliği sağlanmalı Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı işbirliği sağlanmalı IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı


"BK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz? Tarıyor musunuz? –Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları