Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KARSİNOGENEZİS  Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.  Mutasyon; çevresel faktörler,radyasyon,virusler ve germ hattındaki kalıtım ile.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KARSİNOGENEZİS  Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.  Mutasyon; çevresel faktörler,radyasyon,virusler ve germ hattındaki kalıtım ile."— Sunum transkripti:

1 KARSİNOGENEZİS  Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.  Mutasyon; çevresel faktörler,radyasyon,virusler ve germ hattındaki kalıtım ile genetik hasar olur.  Tümörler tek bir progenitör hücrenin klonal ço ğ alması yolu ile olur.

2 Genetik hasarın temel hedefleri  1. Protoonkogen  2.Tümör süpresör genler  3. Apoptozisi regüle eden genler  4. DNA hasarını regüle eden genler

3  DNA hasarını regüle eden genler;  İ ndirekt olarak genlerdeki hasarı organizmanın tamir etmesi için zaman tanıyarak katkıda bulunur.  Karsinogenezis multistep olaylar zinciridir.

4

5 Protonkogenlerden köken alır. Nasıl dü ş man oluyorlar???? ONKOGENLER

6  1) Hücre yüzeyinde etkili olanlar  a) Growth faktör reseptörleri  İ lk olarak transforme hücrelerde otokrin stimulasyon ile GF üretimi artar, Spontan veya indüklenmi ş mutasyon artar, malign fenotipe katkıda bulunur.

7  GF reseptörleri nin aktivasyonu  1) Mutasyon  2) Genlerin yeni düzeni  3) A ş ırı ekspresyonu

8  Reseptörlerin onkojenik versiyonları persistan dimerizasyonuna, GF’e ba ğ lanmadan aktive olmasına n.o. Mutant reseptör hücreye sürekli sinyal gönderir.  EGF ailesinin 3 üyesi,c-erb B 1,2,3, c-sis en belirgin reseptörlerdir.

9  2) Sitoplazmada etkili olanlar  Sinyal Üretim Proteinleri  En iyi bilinen Ras ailesinden GTP ba ğ layan proteindir.  İ nsan tm de tek en sık dominant onkogen anormalli ğ i RAS GEN İ NDE MUTASYONDUR.

10  İ naktif ve aktif formdadır.  İ naktif iken GDP’ye ba ğ lıdır. GF ile aktive olunca GDP’den GTP’ye dönerek aktive olur. Ras raf’ı tetikler MAP kinaz yolu ile uyarı nükleusa gider mitogenez te ş vik edilir.

11

12  Normalde ras GTPaz ile GDP’ye döner.  Ras’ın düzenli i ş lemesi 2 reaksiyona ba ğ lıdır.  1) GDP’nin GTP’ye dönü ş ü(ras aktiv)  2) GTP’nin hidrolizi(ras inaktif)

13  GTPaz aktivitesi GTPaz aktive eden protein (GAPs) ile artırılır.  GAP’ın fonksiyonu Ras aktivitesininin kontrolsüz hareketini önlemek.  Ras mutasyonu ile GAP’ın önleyici etkisi olmaz.  Mutant Ras GAP’ı ba ğ lar. GTP etkisi a ş ırı olur.

14  3) NÜKLEER TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ  Tüm sinyaller nükleusa girer  Transkripsiyon faktörlerinde spesifik aminoasid sırası vardır. Bunlar DNA’ya ba ğ lanmayı ve dimerize olmalarını sa ğ lar. .

15  Nükleusta lokalize onkogen ürünleri  myc, myb, jun,fos.  Sakin hücre uyarıyı alınca bölünür. C myc önlenirse S fazına giri ş önlenir

16  Myc-max DNA’yaba ğ lanır.  Transkripsiyonel aktivasyon gerçekle ş ir.  Myc’in aktivitesi max ve mad a ba ğ lı.  Myc-max PROL İ FERASYON mad-max İ NH İ B İ SYON

17  Myc in onkojenik versiyonu persistan ekspresyonu ile ilgili.  Sabit transkripsiyon ve neoplazi.  BURK İ T LENFOMAda c myc regulasyon boz, gen translokasyonu ile

18  Normal lokusunda c-myc sıkı kontrol altında siklusun bazı dönemleri aktif.  BL’da c-myc ta ş ıyan segment olan krom 8’in krom 14q band 32’ye göçü oluyor. Cmyc ‘i a ğ ır zincir genine yakla ş tırdı ğ ı için genin stimulasyonu çok oluyor.

19  Hücreyi siklusa girmeyi sa ğ layan etkenler  S İ KL İ N ve SBK’lar  SBK’lar siklus boyunca salgılanır ama inaktiftir. Siklinlere ba ğ lanınca aktif olur.   Siklinlerin amaci SBK’ları aktive etmektir. Aktivasyon sa ğ lanınca inaktifle ş ir.  Amaç siklusu G1’den S fazına sokmak.

20  Büyüme sinyali alan hücrede D siklinler birikir, SBKlara ba ğ lanır. Rb u aktive eder.  S fazında G2’ye ise siklin A’larla olur.

21  Normalde siklinler SBK inhibitörleri ile engellenir. Ki bunlar;  p21, p27, p57, p15, p16 p18ve19.  Siklin ve SBK’larda mutasyon hücre proliferasyonunu te ş vik eder.  Mantle cell lenfomada da tranlokasyon ile siklin D1 geni Ig a ğ ır zincirine yakla ş ır.

22  ONKOGEN AKT İ VASYONU  1) Genin yapısında de ğ i ş iklik olur, anormal gen ürünleri sentezlenir ve aberan fonksiyona sahiptir.   2) Gen ekspresyonun regulasyonunda de ğ i ş im olur; Yapı normal ama artmı ş veya uygunsuz üretimi olur.

23  Protoonkogen regulatuar fonksiyonunu de ğ i ş tiren lezyonlar  1) Nokta Mutasyonu (ras)  2) Kromozom yeni düzenlenmesi  a)translokasyon(lenfoid ve hematopoetik )b)inversiyon  3) Gen amplifikasyonu(Nöroblastomda myc geni

24 KANSER SÜPRESÖR GENLER  Hücre proliferasyonunu frenler.  Fizyolojik fonksiyonu hücre büyümesini kontrol etmektir.  Bunlarda onkogenler gibi 3 yerde fonksiyona sahiptir.  1) Hücre yüzeyinde  2) Sinyal iletiminde etkili  3) Nükleusda görevli olanlar

25  1)HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRÜ  TGF beta, Kadherin, DCC geni  TGF Büyümeyi inhibe eder. Bunu SBK’ları inhibe ederek yapar.Hücre siklusu durur.  TGF de mutasyon o.b.  Kadherin epitel arasında yapışkanlığı sağlar, kaybı malign fenotip destekler.  DCC geni Hücre-hücre ile Hücre-matriks ilişkisini sağlar. Hücre büyümesini regüle eder.

26  2) SİNYAL İLETİMİ İLE İLGİLİ SUPRESÖR GENLER  Tm süp genlerin bir diğer etki alanı sinyal iletimini,büyüme sinyalini azaltmaktır.  NF 1 ve APC geni  Mutasyonları söz konusu.  APC geni ile doğan kişi 1 mutant alele sahip. Yüzlerce polip gelişiyor. Malignite için 2 kopyanında kaybı gerekiyor, ADENOM.

27  Karsinom için ise ek mutasyon gerek.  APC sitoplazmada lokalize ve Beta katenin ile ilişkide.   Katenin nükleusa giriyor ve transkripsiyon faktörlerini etkiliyor.

28  APC katenini engelleyici görevde.  APC inaktivasyonu veya kaybı katenini artırıyor ve katenin sürekli hücreye büyüme yönünde sinyal gönderiyor. Katenin mutasyonu da o.b.

29  NF1 de de mutant 1 allel olunca sayısız nöröfibrom gelişiyor.  Sinyal iletimini ras ile yapıyor.  NF1 kaybı olunca ras sürekli sinyal iletiyor.

30 ) NÜKLEUSDA LOKALİZE SÜPRESÖR GENLER  3) NÜKLEUSDA LOKALİZE SÜPRESÖR GENLER  En önemlileri Rb, p53 ve WT-1 dir.   A)Rb geni:  İlk tanınanı, her hücrede eksprese edilir.  Aktif ve inaktif formdadır. G1’den S’e girerken fren görevi yapar.

31  Stabl hücreler GF ile uyarılınca Siklinler birikir,Rb hiperfosforile olur, E2F’den ayrılır. Fren kalkar, hücreler siklusa girer.  Sonuçta tekrar hipofosforile olunca E2F aktivasyonunu önler. Siklusa giriş engellenir.  Rb olmazsa veya E2F regulasyonu bozulursa siklusun moleküler freni bozulur.

32  Rb fosforilasyonunu etkileyen mutasyonlarda Rb fonksiyonunu bozar.  Siklinler, SBK’lar ve inhibitörleri

33  SONUÇ ;  Siklusun kontrolünün kaybı malign tranformasyonun merkezidir.  En azından birinin mutasyonu gerek.  Bunlar; 1) Rb 2) SiklinD 3) p16  4) SBK

34

35  B)p53  Homozigot kaybı o.b veya kalıtsal mutant allel o.b.  Kapı bekçisidir.  Nükleusta lokalizedir ve genlerin transkripsiyonunu kontrol etmek primer görevidir. Sanıldğı gibi siklusun bekçiliğini yapmaz.

36  Acil çağırılması için DNA hasarı, radyasyon, mutajenik kimyasallar olmalı.  Genetik materyal zedelenince uyuyan p53 harekete geçer. DNA’ya bağlanır.

37  2 hedefi vardır.  1) Siklusu durdurmak  2) Apoptozisi tetiklemek

38  Siklus durması G1’in geç döneminde olur.  SBK inh olan p21 aracılığı ile siklusu durdurur. P21 siklin/SBK ları inhibe edip Rb fosforilasyonu engelleniyor. DNA tamiri için zaman kazanılıyor. Ayrıca GADD45’i provake ediyor.

39  DNA tamir edilirse p53 mdm2’ye bağlanıp inaktifleşiyor.  Tamir başarılı olmazsa  Apoptozisi indükleyen genlere uyarı gidiyor.  Ölüm komutu alınınca bax bcl2’ye bağlanır ve antagonize eder.  GENOMUN GARDİYANI.

40  Hipokside de p53 aktive olur, hücreler apoptozise gider. P53 mutant ise hipoksik hücreler apoptozise direnç gösterir.  DNA viruslerinden HPV p53’ü yıkabiliyor.

41

42  C) BRCA1ve 2 GENİ  Kalıtsal mutant ise meme Ca gelişim riski var. Germ çizgi mutasyonu ile birlikte BRCA1 mutasyonu varsa epitelyal tm, over ca, prostat kolon o.b.  %80 ailesel mutasyon  Fonksiyonları tam belli değil. .

43  Mutasyon DNA replikasyonunda hatalara neden oluyor ve hücre siklusunu etkilyen diğer gen mutasyonuna neden oluyor

44


"KARSİNOGENEZİS  Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.  Mutasyon; çevresel faktörler,radyasyon,virusler ve germ hattındaki kalıtım ile." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları