Microbial Pathogenesis

... konulu sunumlar: "Microbial Pathogenesis"— Sunum transkripti:

1 Microbial Pathogenesis
İ. Çağatay Acuner M.D., Clinical Microbiologist, Associate Professor Department of Microbiology Faculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul

2 Öğrenme Hedefleri  Etken-konak etkileşimi belirleyen faktörleri ve tanımlarını söyleyebilmeli Patojen mikroorganizmayı tanımlayabilmeli Patojen olmayan mikroorganizmayı tanımlayabilmeli Fırsatçı patojeni tanımlayabilmeli Patojeniteyi tanımlayabilmeli Virulansı tanımlayabilmeli Virulans faktörlerini sayabilmeli Virulans faktörlerinin doku hasarındaki önemini açıklayabilmeli Ekzotoksin ve endotoksin arasındaki farkları sayabilmeli Ekzotoksin ve endotoksinin doku hasarındaki önemini açıklayabilmeli Aderans kavramını tanımlayabilmeli İnvazyon kavramını tanımlayabilmeli Toksijenite kavramını tanımlayabilmeli Enfeksiyon kavramını tanımlayabilmeli Enfeksiyöz doz kavramını tanımlayabilmeli Taşıyıcı kavramını tanımlayabilmeli

3 Öğrenme Hedefleri İnfeksiyonun patolojik sonuçları ve kliniğe yansımasını açıklayabilmeli: Direkt etki sonucu oluşan patolojik olayları söyleyebilmeli, örnek verebilmeli: Hücre parçalanması sonucu hücre fonksiyonunun bozulması, Hücre fonksiyonlarının engellenmesi, sitopatik etki Sitokin salınımı Organ fonksiyonunun engellenmesi Mekanik etki, basınç etkisi Ekzotoksinlerin etkisiyle ortaya çıkabilecek patolojik sonuçları örnekleriyle söyleyebilmeli Protein sentez inhibisyonu, hücre lizisi, paralizi, sıvı kaybı, sitokin salınımı, ödem, döküntü. Doğal immün yanıtın patolojik aktivasyonuna yol açabileceğini ve sonuçlarını örnekleriyle söyleyebilmeli Sitokin aktivasyonu, kompleman aktivasyonu; ödem Oluşan immün yanıtın patolojik sonuçları olabileceğini söyleyebilmeli, örnek verebilmeli (alerji, immünkompleks hastalıkları, granülom, döküntü, otoimmünite ) Hücrelerde malign değişime yol açabileceğini örnekleriyle söyleyebilmeli. İnfeksiyon hastalıklarının sonuçlarını ve bu sonuçları etkileyen faktörleri açıklayabilmeli: İyileşme İmmün baskılama Persistan infeksiyon Reaktivasyon Otoimmünite, malignansi Mortalite

4 Symbiotic relations between two organisms
Pathogen Mims’s Medical Microbiology, p:67, Mosby, 2008.

5 İki canlı arasındaki simbiyotik ilişki biçimi olasılıkları
Simbiyozis Ciddi Birisine Parazitizm Tek taraflı yarar PATOJEN Yarar Kommensalizm Barınak ve besin Mutualizm Karşılıklı yarar Zarar Yok Her ikisine Kısmi Tam Bağımlılık Mims’s Medical Microbiology, p:67, Mosby, 2008.

6 İnfeksiyon hastalığı Diğer türlerden bağımsız olan fotoototrof ve kemoototrof türler dışında kalan türler arasındaki (“interspecies”) kommensalizm, mutualizm, parazitizm biçimindeki simbiyotik ilişkiler içinde, “infeksiyöz” nitelikteki etkenlerle (100’den fazla sık görülen etken) mikroorganizmalarla (mikroparazitlerle), veya makroorganizmalarla (makroparazitlerle) insan/lar arasındaki ilişkiler sırasında gelişebilen hastalıklardır.

7 İnfeksiyon hastalığı Spesifik bir infeksiyöz ajanın kendisinin veya toksik ürünlerinin, bir kişiden (subklinik infeksiyon sonrasında asemptomatik taşıyıcıdan “asymptomatic carrier”, klinik veya subkilinik olarak infekte olmayan kolonize kişiden), hayvandan, rezervuardan, duyarlı bir konağın bir kompartmanına, doğrudan (“direct”) konaklar arası dokunma/temas, diğer konakların üzerine büyük damlacıkların öksürme veya aksırma ile projeksiyonu, etkenin çevresel bir rezervuarı ile duyarlı konağın direkt teması ile, veya dolaylı (“indirect”) olarak (vehicle-borne or airborne or vector-borne), aracı rezervuar bir bitki veya hayvan konak, vektör (“vector-borne”), kontamine cansız çevre ortamı kaynağı (“inanimate environment”; su, gıda, kan, çamaşırlar, vb. ara kaynaklar) ile taşınması (“transmitted, transmission”) ile başlayan bir hastalıktır.

8 İnfeksiyon hastalığı Bir mikroorganizmanın bir konağa başarılı bir bulaşı ve ardından gelişen çoğalma, kolonizasyon ve invazyonudur. İnfeksiyon, klinik veya subklinik olabilir ve belirgin olarak tanı koyulabilir bir hastalığa yol açmayabilir. Ancak, genellikle, ölçülebilir konak yanıt/ı/ları ile birliktedir; özgül antikorların ortaya çıkması veya hücre-aracılı tepkime/ler. Bir infeksiyon hastalığı, etkenin, içrek (intrensek, “intrinsic”) özellikleri ile oluşabilir (invazyon, hücre hasarı, toksin salınımı) veya konaktaki ilişkili immun yanıt ile oluşabilir. (infekte hücrelerin hücre-aracılı hasarlanması/yıkımı, etkendeki antijenlere benzer konak antijenlerine karşı immun yanıtlar)

9 İnfeksiyon hastalığı, Aktarılabilir hastalık, Taşınabilir hastalık, Bulaşıcı hastalık
İnfeksiyon hastalığı (“Infectious diaseses”): İnfeksiyöz organizmaların veya toksik ürünlerinin neden olduğu tüm hastalıklardır. İnfeksiyon hastalıklarının ekzojen etkenlerle oluşan alt kümeleri; Aktarılabilir hastalıklar (“Communicable diseases”): Bir infekte kişiden diğerine, doğrudan veya dolaylı olarak taşınan hastalıklardır. Taşınabilir hastalıklar (“Transmissible diseases”): Bir kişiden diğerine ‘doğal olmayan’ yollarla (“unnatural routes”) taşınan hastalıklardır. Bulaşıcı hastalıklar (“Contagious diesases”) : Yüksek düzeyde infeksiyöz etkenlerle oluşan hastalıklardır. (Günümüzde pek kullanılmaz) Giesecke J p.13. In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London.

10 İnfeksiyöz Etken-Konak Olası Etkileşimleri
Mayhall C.G. (ed.) Hospital Epidemiology and Infection Control, p:8-9, LWW, 2004.

11 İnfeksiyöz Etken, Konak ve Çevrenin Etkileşim Modelleri
Mayhall C.G. (ed.) Hospital Epidemiology and Infection Control, p:8-9, LWW, 2004.

12 Bir İnfeksiyon Hastalığının Kavramsal Model Denklemi ve
İnfeksiyözite, Patojenite, Virulans Ip = (D x S x T x V)/Hd Ip ; enfeksiyon hastalığının olasılığı D; konağa transmisyonu yapılan mikroorganizma dozu (sayısı) (infeksiyöz dozun altında, eşit veya üstünde olabilir) S; etkenle temas eden konağın bulaş-alıcı yeri sayısı (giriş-yeri sayısı) T; temasın süresi (tutunma ve çoğalma için yeterlidir veya değildir) V; etkenin virulansı, Hd; konağın, enfeksiyonu önlemeye çalışan savunma yanıtlarının birleşik kuvveti Infectivity = P(Transmission|Exposure) Pathogenicity = P(Disease|Transmission) Virulence = P(Complication|Disease)

13 Bir İnfeksiyon Hastalığı Etkenine (İnfeksiyöz Ajana) Maruz Kalma Durumunda
Olası Sonuçlar Giesecke J p.13. In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. Fulminan-Akut-Subakut-Kronik-Latent infeksiyon, Persistans, Relaps, Reaktivasyon, Hipersensitivite, İyileşme (Recovery)

14 Bir İnfeksiyon Hastalığında Bazı Önemli Zaman Periodlarının İlişkileri
Giesecke J Mathematical models for epidemics. p In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. İnsandan-insana yayılan hastalıklarda, ardışık -bulaş- jenerasyonlar/ı arasındaki -bir önceki jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcından, bir sonraki jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcına dek geçen- zaman perioduna, “seri aralık” (‘serial interval’, jenerasyon zamanı; ‘generation time’) denir.

15 Bir İnfeksiyon Hastalığının Toplumda Yayılması
(Sporadi, Endemi, Epidemi, Pandemi) R0 = β . κ . D (Temel Üreme Hızı) R= R0 . x= p . c . d . (1- h . f) (Efektif ÜremeHızı) I= c . P . p (Duyarlı Konak Başına Enfeksiyon Hızı) R0 > 1 ise epidemi (→pandemi) R0 = 1 ise endemi R0 < 1 sönümlenme (→sporadi) R0 = 0 ise infeksiyon hastalığı yok β (p); temas başına transmisyon riski (atak hızı) κ (c); popülasyondaki hastalığı olmayan bir kişinin zaman birimi başına bu türden ortalama temas sayısı D (d); aynı zaman birimi başına, enfekte bir kişinin enfektivite süresi x; popülasyonun duyarlı fraksiyonu h; aşı etkinliği f; aşılanmış fraksiyon P; kaynağın enfeksiyöz olması olasılığı (örn. enfeksiyöz kaynakların prevalansı) Giesecke J Mathematical models for epidemics. p In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. Bulaşıcı bir hastalığın, bir popülasyonda, indeks olgu/lar/dan (primer olgu/lar) sonra, sekonder, tersiyer ve diğer jenerasyon olgulara doğru, insandan insana yayılma potansiyeline “temel üreme (çoğalma) hızı” (‘basic reproductive rate’, R0) denir.

16 Spesifik bir hastalığın mikrobiyal etkenini belirlemek için
Koch Postülatları (Robert Koch, 1890) Robert Koch, tek bir tür mikrop ile belirli hastalıklar arasındaki ilişkiyi “germ teorisi” ile ilk kez ileri süren bilim adamıdır. Bakterileri, besiyerinde, koloniler biçiminde ilk kez üretmiştir. (Mycobacterium tuberculosis ve Vibrio cholerae’yi keşfetmiştir.) Hastalığı oluşturduğu düşünülen mikroorganizma her hasta kişiden izole edilmelidir. Mikroorganizma in vitro koşullarda saf olarak üretilmelidir. Aynı mikroorganizma duyarlı deney hayvanlarında tipik hastalık tablosunu oluşturmalıdır. Deneysel olarak enfekte edilen canlıdan yine aynı organizma izole edilmelidir. Bu ilkeler, tıptaki araştırmalara, bir düzen ve açıklık getirebilmiştir. Ancak, her durumda geçerli değildir, modifiye edilmiştir.

17 İlgili genin inaktivasyonu, azalan virulansla ilişkili olmalıdır.
Spesifik bir hastalığa yol açan mikrobiyal etkenin genetik belirleyicisini (“genetic determinant”) saptamak için Falkow Postülatları (“Koch Postülatlarının Moleküler Eşdeğerleri”) Falkow, belirli bir bakteriyel bileşenin bir virulans determinantı olarak işlev gördüğünün gösterilebilmesi için ölçütler tanımlamıştır: Etken türünün (“species”) patojenik üyelerinde bu özellik (bileşen ve özelliği) bulunmalıdır. İlgili genin inaktivasyonu, azalan virulansla ilişkili olmalıdır. Genin aktivitesinin geri döndürülmesi, patojenin virulansını yeniden ortaya çıkarmalıdır. (Örn. Escherichia coli’lerde bulunan pilusların (“pili”) genleri, üroepitelyal hücrelere adherasyon sağlama işlevi ile, bazı kökenlere üriner traktüs infeksiyonu yeteneği kazandırmaları nedeniyle, virulans genlerine örnektir.)

18 (“Chain of transmission”, “chain of infection”)
İnfeksiyon zinciri (Bulaş Döngüsü) (“Chain of transmission”, “chain of infection”) Doğa (cansız çevre), hayvan veya insan başka konak, aynı konak non-steril (floralı) kompartmanı Vektör, ara konak İnfeksiyöz etken Duyarlı konak Rezervuar Vücut dışında yayılma (saçılma) İnfeksiyon Zinciri İnfeksiyöz doz Giriş Kapısı Çıkış Kapısı Yüzeyel-lokal infeksiyon veya sistemik infeksiyon, invazyon ve vücut içinde yayılma Tutunma-yerleşme, çoğalma, kolonizasyon Bulaş Biçimi ve Yolu Taşıyıcılık Doğrudan veya dolaylı, horizontal veya vertikal, doğal yolla veya doğal-olmayan yolla Konağın immun yanıtı ile hasar Konağın doğal ve edinsel immun yanıtı ile korunma

19 İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak)
Duyarlı konak ile karşılaşma konak duyarlılığı bulaş yolu (“transmission route”) Vücut içine giriş (“entry”) ve tutunma (“adherence”, “attachment”) 4 majör tipte giriş stratejisi; antimikrobiyal savunma sağlam iken → a.mikrobiyal tutunma-penetrasyon, b. ısıran artropod, c. deri yarası-hayvan ısırığı antimikrobiyal savunma bozuk iken → d. vücut-içi kompartmanları arası geçiş giriş yerleri; deri, konjunktiva, respiratuvar (+orofarengeal giriş) traktüs, GI traktüs, ürogenital traktüs Vücut-içinde yerel veya genel yayılma (“invasion”, “dissemination”, “spread”) lenf yolu, kan yolu, sinir yolu, BOS yolu, diğer (plevral veya peritoneal kavitede komşuluk yolu) Çoğalma (“replication”, “reproduction”, “multiplication”) değişik çoğalma hızları

20 İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak)
Konak savunmasından kaçınma (“evasion”) doğal non-adaptif savunmadan kaçış (fagositi öldürme veya fagositle ölümden kaçma, silier aktiviteyle etkileşim, alternatif kompleman yoluyla etkileşim, demir-bağlayan moleküller üretme, interferonu bloklama) adaptif savunmadan kaçış hızlı giriş-çıkış yavaş giriş-çıkış antijenlerin saklanması (hücre-içi parazitlik, dolaşımdaki lenfositlerin erişemeyeceği yerde kolonizasyon, konak yapısını taklit, yüzey kaplama) immun modülasyon antijenik varyasyon İmmunsupresyon Vücutta doku hasarı oluşturma (zorunlu değildir; ancak sıklıkla oluşur) (“cell or tissue destruction or damage”) doğrudan (enzimlerle hücre sitolizi, ekzotoksin yoluyla, endotoksin yoluyla) dolaylı (doğal immun savunma mekanizmalarıyla, adaptif immun savunma mekanizmalarıyla→hipersensitivite) Vücuttan saçılma (çıkış) (“shedding”, “spread”, “exit”) respiratuvar-salivar (+orofarenks), fekal-oral (GI), venereal (ürogenital), vektör (ısıran artropod) ile temas (deri), vertebralı rezervuar (çıkartıları, sıvıları, dokuları) ile temas, süt ile, kan ile Çevre ortamında dayanıklılık (“resistance”) görece dayanıklı veya dayanıksız

21 Dört tip infeksiyon etkeni genel stratejisi ayırt edilebilir;
İnfeksiyon Etkeni Türleri (Yaşam ağacındaki filogenetik sınıflandırma anlamında değil, infeksiyona yol açarken kullandığı genel strateji anlamında) Dört tip infeksiyon etkeni genel stratejisi ayırt edilebilir; Normal sağlıklı konakların vücut yüzeylerine tutunmak veya penetre olmak için özgül mekanizmalara sahip olan etkenler (çoğu virusler ve belirli bakteriler) Normal sağlıklı konaklara, ısıran artropodlar aracılığıyla sokulan etkenler (örn. malarya, veba, tifüs, sarı humma) Normal sağlıklı konaklara, deri yaraları veya hayvan ısırıkları ile giriş yapan etkenler (klostridiumlar, kuduz virusu, Pasteurella multocida) Normal sağlıklı bir konağı, yalnızca konağın yüzeyel veya sistemik savunmaları bozulduğu zaman infekte edebilen etkenler (yanıklarda, vücuda yabancı cisim sokulmasında -kanüller, kateterler- , erkeklerde ki üriner traktüs infeksiyonunda -urolitiyazis, prostat hipertrofisi-, başlangıçtaki viral hasarın ardından gelişen bakteriyel pnömoni -post-influenza- , deprese immun yanıt durumlarında –immunsupresif droglar veya AIDS gibi hastalıklar-)

22 İnfeksiyöz Etken (Mutlak patojen, oportunistik patojen)
İnfeksiyöz Etken veya Toksik Ürünleri (ve neden olduğu immun yanıta bağlı hasar) İnfeksiyöz Etken (Mutlak patojen, oportunistik patojen) Tek etken Sellüler Prokaryot Bakteri Ökaryot Mantar Parazit Asellüler Virüs Prion Çok etken Ko-infeksiyon Süper-infeksiyon Biyofilm infeksiyonları İnfeksiyöz Etkenin Toksik Ürünleri Toksin Ekzotoksinler Endotoksinler Enzimler Konağın İmmun Yanıtına Bağlı Hasar Doğrudan hasar Dolaylı hasar

23

24

25

26 İnfeksiyözite (“Infectivity”), İnfeksiyöz doz (“Infectious dose”), Taşıyıcı (“Carrier”)
İnfeksiyözite; infeksiyon hastalığı etkeninin (mikroorganizmanın, makrorganizmanın), konağın içinde çoğalma ve invazyon yeteneğini belirten karakteristiğidir. İnfeksiyöz doz (ID); İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarında (veya araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara neden olabilen minimum sayısıdır. ID50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarının %50’sinde (veya araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara neden olabilen minimum sayısıdır. Letal doz50 (“Lethal dose”); LD50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarının %50’sinde (veya araştırılmış ise insanda), ölüme neden olabilen minimum sayısıdır. Taşıyıcı; İnfeksiyon hastalığı etkenini, herhangi bir hastalık kanıtı olmaksızın, veya bazı durumlarda konak immun yanıtı olmaksızın, barındıran bir -konak- bireydir. Taşıyıcılık; asemptomatik kolonizasyonda, asemptomatik hastalık döneminin bir parçası olarak inkübasyon periyodunun latent fazında, hastalıktan iyileşmeyi izleyen dönemde kronik biçimlerde olabilir. Taşıyıcılar; infeksiyon etkenlerini çevreye, aralıklı olarak veya sürekli olarak saçabilirler ve bu yayma-saçma bulaşa neden olabilir. Yayılma-saçılma ve potansiyel bulaş, konağı etkileyen diğer faktörlerle -diğer bir etkenle infekte olmak da dahil- artış gösterebilir.

27 Aderans; konağa tutunmadır.
Aderans (“Adherence”), Invazyon (“Invasion”), Toksijenite (“Toxigenicity”) Aderans; konağa tutunmadır. konağa giriş tamamlandığında, çoğu etkenin, konağa tutunma için mekanizmaları vardır. bakteriyel patojenler için, başarılı aderans, genellikle, infeksiyon, patojenite ve virulans için bir ön-gerekliliktir. etkenin dış yüzeyindeki glikokaliks tabakası veya fimbria’lar (“fimbriae”; “attachment pili”) gibi yapılarla oluşur. İnvazyon; etkenin konak hücre ve dokularına girebilme yeteneğidir. Farklı invazyon yolları vardır. Bazı bakteriler, proteolitik enzimlerin açığa çıkması ile yayılabilir. Diğerleri, intrasellüler ortamda sağkalarak ve böylece konağın kendi hücreleri aracılığıyla diğer dokularındaki hücrelerine yayılabilir. İnvazyon, bazen, etkenin sağkalımını ve yayılımını kolaylaştırmak üzere konak enzimlerinin veya metabolik yolaklarının dönüştürülmesi ile olur. Toksijenite ; etkenin, toksin üretme kapasitesidir. Toksin (“toxin”); zehirli maddedir. (“poisonous substance”) Toksinler, infeksiyon hastalığı etkenleri tarafından üretilen zehirli maddelerdir. Yaklaşık, 220 bakteriyel toksin bilinmektedir. Yaklaşık, %40’ı konak hücrenin plazma membranlarını hasara uğratır. Toksinler; ekzotoksinler ve endotoksinler olarak iki ayrı kategoride sınıflanır. Toksisite (“toxicity”), toksinin zehirleyicilik düzeyidir. Toksemi (“toxemia”), kanda toksinlerin varlığı durumudur.

28 Patojen mikro/makro- organizma (“Pathogen”),
Patojen olmayan mikro/makro-organizma, Fırsatçı patojen mikro/makro-organizma Patojen: Duyarlı bir konakta infeksiyon hastalığına yol açabilen herhangi bir mikro- veya makro- -organizma veya -parazittir. Primer patojen (“Primary pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda (örn. normal savunma mekanizmaları olan konaklarda) infeksiyona yol açabilen etkenlerdir. Mutlak patojen (“Strict pathogen”, “Conventional pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda, infeksiyon hastalığı veya infeksiyon hastalığıyla ilişkili (örn. taşıyıcılık) bir durum dışında görülmeyen, yani, görüldüğünde/saptağında, kesinlikle hastalıkla ilişkili olan etkenlerdir. (örn. Salmonella typhi ve Shigella cinsinde yer alan türler ve Yersinia pestis türü) Koşullu patojen (“Conditional pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda kommensal iken, virulans faktörü genlerini (örn. plasmidlerdeki ve konjugasyonla, bakteriyofajlardaki ve trandüksiyonla veya patojenisite adalarındaki ve konjugatif transposonlarla aktarılan virulans genlerini) kazandığı zaman patojen duruma geçen etkenlerdir. (örn. gastroenterit ile ilişkili Esherichia coli kökenleri ; ETEC, EPEC, vd.) Patojen olmayan mikro-/makro-/ organizma: İnsan konağın, duyarlı olmadığı (doğal olarak dirençli olduğu) veya normal flora bileşeni olan etkenlerdir. Fırsatçı patojen (“Opportunistic pathogen”) : Normal sağlıklı konakta hastalığa yol açmayan, yalnızca, savunması bozulmuş olan konaklarda infeksiyon hastalığına neden olan etkenlerdir. (örn. normal kommensal intestinal flora bileşenleri)

29 Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)
Patojenite ; Bir etkenin, hastalığa neden olabilme yeteneğidir. Gereklilikler/Basamaklar: Hastalığa yol açabilmek için, bir infeksiyon etkeni tipik olarak şunları yapabilmelidir; konağa girmek (belirli bir giriş kapısından) , konak içinde dokuya adere olabilmek (konak immun savunmasından kaçınabilmek), konakta bir çeşit hasara neden olmak. Virulans ; Bir etkenin, patojenlik düzeyidir (şiddeti, ciddiyeti). Literatürde, değişik tanımlar vardır ve bu tanımların birbiriyle karıştırıldığı, birinin diğeri yerine kullanıldığı görülür.

30 Bir İnfeksiyon Hastalığının Kavramsal Model Denklemi ve
İnfeksiyözite, Patojenite, Virulans Ip = (D x S x T x V)/Hd Ip ; enfeksiyon hastalığının olma olasılığı D; konağa transmisyonu yapılan mikroorganizma dozu (sayısı) (infeksiyöz dozun altında, eşit veya üstünde olabilir) S; etkenle temas eden konağın bulaş-alıcı yeri sayısı (giriş-yeri sayısı) T; temasın süresi (tutunma ve çoğalma için yeterlidir veya değildir) V; etkenin virulansı (burada da patojenite yerine yanlış olarak virulans kullanılmıştır), Hd; konağın, enfeksiyonu önlemeye çalışan savunma yanıtlarının birleşik kuvveti Infectivity = P(Transmission|Exposure) Pathogenicity = P(Disease|Transmission) Virulence = P(Complication|Disease) Contagiousness= P(Transmission/Exposure) (Route, Endurance, etc.) Colonizability=P(Inhabitance/Transmission) (Attachment, Replication time, Dominance, etc.) Infectivity=P(Invasion or Infection/Inhabitance) (Dose, Various microbial factors, Various host-factors, etc.) Pathogenicity = P(Overt Disease/Infection) (Various microbial factors, Various host-factors, etc.) Virulence = P(Severe or Life-threatening infection or Complication/Disease) (Various microbial factors, Various host factors, etc.)

31 Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

32 Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

33 Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

34 Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

35

36

37 Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler. Adezinler: konak hücre ve dokulara tutunmayı sağlarlar. Piluslar : Escherichia coli ve Neisseria gonorrhoeae üretral hücrelere tutunmak için, Salmonella ve bazı Escherichia coli kökenleri intestinal hücrelere tutunmak için kullanır. Kapsüller: Escherichia coli intestinal hücrelere tutunmak için kullanır. Tip III Sekresyon Sistemi : Escherichia coli intestinal hücrelere tutunmak için kullanır. Hemagglutininler: Bazı bakteriler (Salmonella ve Bordetella) ve birçok virus, çeşitli konak hücrelere tutunmak için kullanır. Dikensi çıkıntılar (“Spikes”, “Peplomers”) : Viruslar tarafından hücrelere tutunmak için kullanılır ve ardından infekte ederler.

38 Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler. İnvazinler: dokular veya hücreler içine/içinden girişe ve/veya harekete neden olurlar. Fibrinolizin: Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes tarafından üretilen bir enzimdir. Kan pıhtılarını çözer, böylece, bakteriyel izolasyonu önler ve yayılmayı sağlar. Hyaluronidaz: Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes tarafından üretilen bir enzimdir. Bağ dokuyu sindirir, dokulara kolay yayılmayı sağlar. Hemolizinler: Clostridium perfringens ve Staphylococcus aureus gibi bakterilerce üretilir. Eritrositleri lize eder, anemiye neden olur ve infekte dokulara oksijenin ulaştırılmasını sınırlar. Tip III Sekresyon Sistemi : Salmonella, intestinal hücreleri invaze etmekte kullanır. Hifal uzantılar: Mantarlar, (örn. Aspergillus, Candida –maya; psödohif-, vd.) dokuların içine doğru büyüyen bu bileşenleri ile invaze olurlar.

39 Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler. Evazinler: Patojeni konak savunma faktörlerinden, özellikle fagositozdan korur. Kapsüller: Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae gibi bakteriler, fagositozdan kaçınmak için kullanır. Katalaz: Staphylococcus aureus ve diğer bazı bakteriler tarafından üretilir. Peroksitleri degrade ederek, fagositlerin içinde sağkalabilmeyi sağlar. Koagulaz: Staphylococcus aureus ve Yersinia pestis tarafından üretilir. Kanın pıhtılaşmasını (koagulasyonunu) sağlar. Böylece, infeksiyon yerinin/bölgesinin çevresine bir duvar örerek, fagositozdan korur; kara vebada derinin tipik görünümüne neden olur. M proteini: Streptococcus pyogenes tarafından üretilir. Opsonizasyona neden olabilecek yüzey kompleman aktivasyonunu inhibe eder. Lökosidinler: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ve diğer bazı bakterilerce üretilir. Membranlarını hasarlayarak fagositleri öldürmekte kullanılır. Anti-fagozomal faktörler: Leishmania gibi protozonların ve Chlamydia, Listeria, Mycobacterium, Rickettsia ve Salmonella gibi bakterilerin, fagositlerin içinde sağkalabilmelerini sağlayan çeşitli faktörlerdir. İmmun sistem bloklayıcıları: Virusler ve bazı bakteriler, immun sistemin parazite karşı yanıtını bloke eden moleküller üretebilir (veya konak hücrenin üretmesini tetikleyebilir).

40 Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler. Toksinler: Konağın hücre veya dokularında hasar oluşmasını sağlayan herhangi bir molekülü içeren genel bir kategoridir. Ekzotoksinler: Canlı mikroplar tarafından salgılanan toksik proteinlerdir. Isıya dayanıksızdır. İyi immunojendirler. Daha çok, Gram-pozitif bakterilerde bulunurlar. Botulin: Clostridium botulinum nörotoksinidir. Botulizm denilen hastalığa yol açar. Flaksid (gevşek) paraliziye yol açar. Tetanospazmin: Clostridium tetani nörotoksinidir. Zıt kasların simultane kasılmasına neden olur ki bu da, tetani ile sonuçlanır; ağrılıdır. Tetanoz hastalığı yaşamı-tehdit edicidir. Enterotoksin: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae ve diğer bazı bakteriler üretir. İntestinal hücrelerin, kandan barsak içine su ve elektrolitleri pompalamalarına neden olur; diyareye neden olur; dehidratasyon, şok ve bazı olgularda ölüme neden olabilir. Difteri toksini: Corynebacterium diphtheriae üretir. Protein sentezini inhibe ederek, kalp, böbrek ve SSS hücrelerini hasarlar; difteriye neden olur. Gliyotoksin: Candida infeksiyonlarında görülen parlak kırmızı inflamasyona neden olur. Endotoksinler: Gram-negatif bakteriyel hücre duvarının dış membranındaki lipopolisakkarid (LPS) kısmıdır; zayıf immunojeniktir; genellikle ısıya dayanıklıdır; sıklıkla gram-negatif bakterilerde bulunur; bakteri disintegre olduğunda salınır/serbest kalır; ateş ve/veya endotoksin şokuna neden olur; kan dolaşımındaki konsantrasyonuna bağlıdır.

41 Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Ekzotoksinler Çoğunluğu, (hepsi değil), gram-pozitif bakterilerce üretilir. Tip II sekresyon sistemince üretilir ve salgılanır Vücut sıvılarında çözünebilir ve vücutta hızlıca taşınabilir. Protein yapıdadırlar ve genleri plazmid üzerindedir veya lizojenik bakteriyofajlar tarafından kodlanırlar. Bilinen en letal toksinleri içerir. Örneğin, 1 mg botulinum toksini, 1 milyon deney hayvanını öldürebilir. Hastalığa spesifiktirler ve sıklıkla hastalığın nedenidirler. Konak, anti-toksin (antikorlar) üretebilir ve toksinin etkisine karşı bağışıklık sağlar. Isı, formaldehid, iyot ve diğer maddelerle ile inaktive olabilir ve böylece toksoid oluştururlar ki bu da, vücuda injekte edildiğinde hastalığa yol açamaz, ancak, immun sistemi, koruyucu anti-toksin antikorları üretmesi için uyarabilir. (aşılama=vaksinizasyon)

42 Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Ekzotoksinler Çoğunun A (toksik etkili)/B (bağlanma) yapısı vardır:

43 Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Endotoksinler Çoğu gram-negatif bakterinin dış membranının parçasıdır. LPS’nin lipid A parçasıdır. Gram-negatif bakteriler ölünce ve LPS serbestleşince etkilerini gösterirler. Hepsi, aynı “sign” ve semptomların sergilenmesine neden olurlar, örn. hastalığa spesifik değildirler. Ateş (pirojenik yanıt), güçsüzlük, yaygın ağrı ve kırıklık, bazen şok. Endotoksinlere karşı oluşan antikorlar, konağı, endotoksinin etkisinden korumaz. Yalnızca büyük dozları letaldir.

44 Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Endotoksinler

45 Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar