Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Fetal Kayıp Etiolojisinde Kromozom Anomalileri Prof. Dr. Seher Başaran İstanbul Üni., İstanbul Tıp Fak., Tıbbi Genetik AD ve PREMED Genetik Tanı Merkezi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Fetal Kayıp Etiolojisinde Kromozom Anomalileri Prof. Dr. Seher Başaran İstanbul Üni., İstanbul Tıp Fak., Tıbbi Genetik AD ve PREMED Genetik Tanı Merkezi."— Sunum transkripti:

1 Fetal Kayıp Etiolojisinde Kromozom Anomalileri Prof. Dr. Seher Başaran İstanbul Üni., İstanbul Tıp Fak., Tıbbi Genetik AD ve PREMED Genetik Tanı Merkezi

2

3 Fetal kayıp etiolojisindeki faktörler; 1.Maternal faktörler 2.Fetal faktörler a. Genetik faktörler (kromozom anomalileri, tek gen hastalıkları) b. Nongenetik faktörler (konjenital anomaliler,vd)

4 2. Fetal faktörler a. Genetik faktörler; Kromozom Anomalileri “Spontan abortus”- Fetal anomaliler; I. Bölüm n “Tekrarlayan düşükler”- Parental anomaliler; II. Bölüm

5 Kromozom anomali sıklığı; 1. trimester abortuslarında% trimester kayıplarında% 5 Ölü doğumlarda% 4-5 Canlı yenidoğanlarda1:156 yarısı dengeli yarısı dengesiz anomali

6 Kromozom Anomalileri Majör kromozom anomalisi; Anomaliyi taşıyanın kendisinde etki ya da gelecek kuşağında risk arttıran anomaliler; trizomiler, translokasyonlar, delesyonlar, vd. Minör kromozom anomalisi; Kromozomal değişim, taşıyanın kendisi ya da gelecek kuşakları için artmış risk oluşturmaz; Yqh++, 9qh+, inv9 gibi heterokromatin bölge polimorfizmi Kadınlarda saptanan düşük oranlı X kromozom mozaisizmi; 45,X/46,XX/47,XXX mozaisizmler

7 1. Dengesiz kromozom anomalisi 2. Dengeli kromozom anomalisi olarak sınıflandırılır. Kromozom Anomalileri

8 Dengesiz Kromozom Anomalileri n Dengesiz kromozom anomalilerinde fenotip etkilenir. Çünkü; n Genetik materyalde artma, azalma, bazen de hem artma hem azalma söz konusudur.

9 Dengesiz Kromozom Anomalileri Genetik açıdan dengesizlik ne kadar ağırsa yaşam o kadar kısadır. Zigot dengesiz ise; gebelik oluşmayabilir (infertilite!) anembrionik gebelik/spontan abortus patolojik USG – Prenatal Tanı ölü doğum malformasyonlu bebek doğumu ile sonlanır.

10 Zigotta anomali %  % 95’ i 1. trimesterde abortus 1. trimester kayıplarda  % kromozom anomalisi Bu anomalilerin - çoğunlukla (~% 95) de novo, - bir kısmı ise (% 4-5) ailevi taşıyıcılık sonucu oluşur. Bölüm I – Spontan Abortus Fetustaki Dengesiz Kromozom Anomalileri

11 % 20 anöploidi% 10 anöploidi % 30 anöploidi % 50 anöploidi McKinlay Gardner RJ& Sutherland GR, 2004

12 Oositlerde Kromozom Anomalileri Kuliev A ve Verlinsky Y, 2004 >35 yaş IVF hastalarının oositlerinin 1. ve 2. Polar cisim’lerinde sadece 5 otozom için yapılan FISH oositlerin yarıdan fazlasında anöploidi saptandı. Bu anomalilerin; – % 41.9 u M I – % 37.3 ü M II – % 29.1 i M I + M II hatası – Hataların 1/3 ü M II de “trizomiden kaçış” ile düzeltiliyor – Ancak, bu oositlerden oluşan embrioların çoğu bu veya başka bir kromozomlar için de anomali taşıdığı – Bu embrioların mitotik hatalara da yatkın olduğu ve mozaik embrioların oluştuğu düşünülüyor.

13 ICSI Embriolarında Kromozom Anomalileri n Magli et al., 2001; 1620 morfolojisi normal 3. gün (7-8 hücre) embriolarında PGD-FISH (kromozom 13,15,16,18,21,22,X/Y) 1596 sonuç; 536 si (%34) normal 1060 sı (%66) anormal 227 monozomi 201 trizomi 54 haploid 83 poliploid 495 kompleks anomali

14 Nature Medicine, 15;5, May 2009: Vanneste E,…. Vermeesch JR, “Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos” 23 iyi kalite genç anne embriyoları (14 ü 3 günlük ve 9 u 4 günlük) 165 blastomerden 146 sı BAC array CGH, 86 blastomer SNP array ile inceleniyor (19/23 embriyo) %83 tüm kromozom anöploidisi (16/23 embriyo) %70 segmental dengesizlik (9/23 embriyo) %40 tüm kol dengesizliği ICSI Embriolarında Kromozom Anomalileri

15 Mozaisizm n Munné et al. (1994); –Morfolojik olarak normal, monospermik embriolarda –FISH - X, Y, 18 probları ile –Mozaisizm oranı % 17.1 n “confined blastomere mosaicism”, Delhanty, 1994 n Mozaisizm, dismorfik ve kromozomal abnormal embrioların blastosist evresinde de gösterildi (Munné et al., 1994; Munné et al., 1995; Munné S and Cohen J, 1998; Sandalinas et al., 2001) n Translokasyon taşıyıcıların embriolarında daha da sık görülüyor (t taşıyıcılarında PGD sonrası AS ?) Farklı hücrelerde farklı kromozomal anomalilerinin bulunması ”kaotik” embrio olarak tanımlanıyor (Handyside & Delhanty,1997).

16 Abortus Materyallerinde a-CGH Çalışmaları Fritz B ve ark. “Cytogenetic analysis of culture failures by CGH- Re evalution of chromosome aberation rates in early spontaneous abortions “ Eur.J Hum. Genet 2001 “Anomali oranı =71,9” Benkhalifa M, ve ark. “Array comparative genomic hybridization profiling of first-trimester spontaneous abortions that fail to grow in vitro” Prenat Diagn “Sitogenetik olarak değerlendirilemeyen 26 olguda array CGH ile klasik sitogenetik çalışmalarına göre daha yüksek oranda multiple anomaliler ve otozomal monozomi”

17 Metafaz plağı

18 Spontan Abortus Materyallerinde Saptanan Kromozom Anomalileri Ağustos PREMED n 890 doğal gebelik ve 145 IVF/ICSI gebeliğine ait abortus materyal Olguların yaklaşık 1/3 ü Şifa Hastaneleri Kadın Doğum uzmanlarına aittir.

19 Doğal vs IVF/ICSI gebeliği spontan abortus materyalleri kromozom analiz sonuçları Ağustos 2010 Doğal gebelikler IVF/ICSI gebelikler toplam Kromozom Anomalisi n Kromozom Anomalisi %

20 Spontan Abortus Serisinde Saptanan Anomaliler Doğal IVF/ICSI n 3n 72% % 12.5 n 4n 16% 3.02 % 2.8 n mos poliploidi 3% 0.61 % 1.4 n 45,X 56% %11.1 n 47,XXX or XXY 3% 0.60 n 45,X/46,XX or XY or derivatif Y 4#% 0.80 n Otozomal trizomiler 282% % 54.2 n mos trizomiler 10% 1.94 % 5.6 n double-triple trizomiler 19% 3.61 % 1.4 n mos double-triple trizomiler 1% 0.20 n dengeli yapısal 6% % 1.4 n dengesiz yapısal 38% 7.24 % 5.6 n mos yapısal 5% 0.93 % 4.2 n anöplodi+poliploidi 7*% n anöplodi+ yapısal 6**% 1.20 n poliploidi+ yapısal 1% 0.20 n tüm anomaliler 52972

21 Spontan Abortus Serisinde Saptanan Anomaliler

22 Doğal Gebeliklerin Abortus Materyallerinde Saptanan Kromozom Anomalileri Ağustos 2010 Nonmozaik n % Mozaik n % Poliploidi 3n 4n Anöploidi 45,X X/Y trizomileri Otozomal trizomiler Double/triple trizomiler Yapısal Kromozom Anomalileri Dengeli anomaliler Dengesiz anomaliler Kompleks Anomaliler Anöploidi+ Polioploidi Anöploidi+Yapısal Anomali Poliploidi+Yapısal Anomali Tüm Anomaliler

23 IVF/ICSI Gebeliklerinin Abortus Materyallerinde Kromozom Anomalileri Ağustos 2010 Kromozom AnomalileriNonmozaik n % Mozaik n % Poliploidi 3n 4n Anöploidi 45,X X/Y trizomileri Single otozomal trizomiler Double/triple trizomiler Yapısal Kromozom Anomalileri Dengeli anomaliler Dengesiz anomaliler Kompleks Anomaliler Anöploidi+ Polioploidi Anöploidi+Yapısal Anomali Poliploidi+Yapısal Anomali Tüm Anomaliler

24 Yapısal Kromozom Anomalilerinin Kalıtımı Dengeli Yapısal Anomaliler Doğal Gebelikler6 Maternal kalıtım- Paternal kalıtım5 De novo- ? 1 IVF/ICSI Gebelikler1 Maternal kalıtım- Paternal kalıtım1 De novo- Dengesiz Yapısal Anomaliler Doğal Gebelikler38 Maternal kalıtım8 Paternal kalıtım5 De novo18 ?7 IVF/ICSI Gebelikler4 Maternal kalıtım1 Paternal kalıtım1 De novo2 Sonuç; Doğal gebeliklerde saptanan 44 (%8.4) yapısal anomaliden 18’i (%41) IVF/ICSI gebeliklerinde saptanan 5 (%6.9) yapısal anomaliden 3’ü (%60) ailevi kalıtım ürünü.

25 Spontan Abortus Materyallerinde Kromozom Analizlerinin Katkıları n Gebelik kayıplarının %50-60 ında etiyoloji aydınlatılıyor, n Saptanan anomaliye göre tekrarlama riski belirleniyor; Triploidi ve 45,X de tekrarlama riski yok Serbest trizomilerde ~ %1-1.4 Ailevi yapısal anomalilerde 2. trimesterde %20-25 n Yapısal anomalilerde parental taşıyıcılık saptanırsa sonraki gebeliklerin prenatal tanı ile izlenmesi sağlanıyor ve ailedeki diğer taşıyıcılar belirlenebiliyor, n Kromozom anomalisi saptanması ailelerin üzüntüsü azalıyor n Kromozom anomalisi saptanmazsa abortus etiyolojisindeki diğer faktörler önem kazanıyor.

26 Dengeli Kromozom Anomalileri n genetik materyalde bilgi değişi yoktur n fenotip etkilenmez a ncak, dengeli taşıyıcıların dengesiz gamet verme olasılıkları yüksek olduğundan kromozom anomalili ürün/çocuk riskleri de artar.

27 Dengeli kromozom anomali sıklığı ~1:400

28 Resiprokal translokasyon taşıyıcılarında gamet olasılıkları 2:2 dağılımında 6 olasılıktan; 1/6 sı tamamen normal 1/6 sı dengeli taşıyıcı fakat 4/6 sı dengesiz letal ↓ e tkilenmiş canlı doğum Amniosentezde (2. trimester) dengesiz ürün olasılığı %20-25

29 Robertson tipi translokasyon taşıyıcılarında gamet olasılıkları 6 olasılıktan; 2/6 sı fenotipik normal (1/6 sı dengeli taşıyıcı) fakat 4/6 sı dengesiz ürün doğumda dengesiz ürün robt 13;14 anne/baba %1 robt 14;21 baba%1 robt 14;21 anne%15 robt 21;22 baba%5 robt 21;22 anne%10 robt 21;21 anne/baba %100 robt 22;22 anne/baba %100 letal 13;13 14;14 15;15

30 İnversiyonlar a. Parasentrik inversiyon – dengesiz ürünler letaldir. b. Perisentrik inversiyon – dengesiz ürün doğabilir %5-10

31 “Dengeli Kromozom Anomalisi” Riski Yüksek Populasyonlar ; 1. Kötü obstetrik öykülü çiftler 2. İnfertilite sorunu olan çiftler 3. Yapısal kromozom anomalisi saptanan aileler BÖLÜM II

32 DENGELİ KROMOZOM ANOMALİLERİ 1. Kötü obstetrik öykülü çiftler 2 veya daha fazla spontan abortus, in utero ölüm, anomalili ex bebek öyküsü olan çiftlerde, dengeli kromozom anomali oranı % 4-8 dir. Not: Bu kayıpların ardışık olmaması ya da sağlıklı çocuk varlığı riski ortadan kaldırmıyor.

33 Dengeli Kromozom Anomalileri Evli çiftlerin %15-20 sini etkileyen bir sorun Genetik ve nongenetik faktörlerden kaynaklanır İnfertilite %25-40 erkek kaynaklıdır IVF/ICSI bu sorunun aşılmasında en önemli tedavidir 2. İnfertilite sorunu olan çiftler

34 Dengeli Kromozom Anomalileri Herhangi bir nedenle yapılan kromozom analizinde yapısal kromozom anomalisi (dengeli ya da dengesiz) saptandığında 1. derece akrabalar risk grubuna girer. 3. Ailede yapısal kromozom anomalisi saptananlar

35 Çalışmanın materyalini, yılları arasında İstanbul Üni., İTF, Tıbbi Genetik AD’da değerlendirilen n:3109 ve yılları arasında PREMED Genetik Tanı Merkezinde değerlendirilen n:2786 olgu oluşturdu. Olgular 3 grupta değerlendirildi; 1.Kötü obstetrik öykülü bireyler (KOÖ); n: IVF/ICSI adayı bireyler; n:197 3.Başarısız ICSI ( >2 ICSI denenmesine rağmen gebelik oluşmayan bireyler);n:651

36 Dengeli Kromozom Anomalileri 1. Kötü obstetrik öykülü bireyler toplam n toplam % kadın n kadın % erkek n erkek % Anomali/ Olgu 113 / 5043 %2.276 / 2543 %3%337 / 2500 %1.5 Saptanan Anomaliler; Kadın Erkek rcpt4121 robt164 inv 45 nonmos 20 mos diğer 137

37 Dengeli Kromozom Anomalileri 2. İnfertilite sorunu olan çiftler a. IVF/ICSI öncesi rutin parental analizler toplam n toplam % kadın n kadın % erkek n erkek % Anomali/ Olgu 6 / 197% 31 /103% 15 / 98% 5.1 Saptanan Anomaliler; Kadın Erkek rcpt02 robt00 inv02 nonmos01 mos diğer 10

38 Dengeli Kromozom Anomalileri 2. İnfertilite sorunu olan çiftler b. Başarısız ICSI grubu (>2 başarısız deneme) toplam n toplam % kadın n kadın % erkek n erkek % Anomali /Olgu 19/651% 2.95 /332% /319% 4.4 Saptanan Anomaliler; Kadın Erkek rcpt16 robt05 inv11 nonmos01 mos diğer 31

39 toplam % kadın % erkek % Kötü obstetrik öykülü bireyler; Anomali oranı %2.2%3%3%1.5 IVF/ICSI adayları ; Anomali oranı % 3% 1% 5.1 Başarısız IVF/ICSI öykülü bireyler; Anomali oranı % 2.9% 1.5% 4.4 Parental kromozom analizlerinde saptanan kromozom anomali oranları; 3 grubun karşılaştırması

40 Spontan gebelik oluşan ancak kötü obstetrik öykülü bireylerde kromozom anomali oranı topluma göre, erkeklerde ~6 kez, kadınlarda ise12 kez artmıştır. Bu çiftlerde kromozom anomalisinin bulunması jinekolog için ailenin takibinde son derece yönlendiricidir; Artmış fetal kromozom anomalisi riski nedeniyle daha sonra ki gebeliklerde prenatal tanı önerilmelidir. Dengeli kromozom anomalisi saptandığında 1. derece akrabalarda da kromozom analizi ile taşıyıcılık araştırılmalıdır. Genetik danışmada, dengeli kromozom anomalisi saptanan kişide suçluluk duygusunun gelişmesine engel olmak gerekir.

41 n IVF/ICSI çiftlerinde kromozomal taşıyıcılık erkekte kadına göre 3-4 kez daha yüksektir. n ICSI adayı çiftlerde parental kromozom analizi yapılması önemlidir. n Kromozomal dengeli taşıyıcılık saptanan çiftlerde PGD planlanabilir. PGD bazı translokasyonlarda tartışılabilir. n Dengesiz kromozom anomalisi (47,XXY ve varyantları) olan erkekler için ICSI – PGD mümkündür.

42


"Fetal Kayıp Etiolojisinde Kromozom Anomalileri Prof. Dr. Seher Başaran İstanbul Üni., İstanbul Tıp Fak., Tıbbi Genetik AD ve PREMED Genetik Tanı Merkezi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları