Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KARBONHİDRAT METABOLİZMASI HİDROLİZ,SİNDİRİM SİSTEMİ,EMİLİM LAKTOZ İNTOLERANSI GLİKOLİZ VE DÜZENLENMESİ ANTİOKSİDAN MEKANİZMALAR GLUTATYONUN ROLÜ GLİOKSİLAZ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KARBONHİDRAT METABOLİZMASI HİDROLİZ,SİNDİRİM SİSTEMİ,EMİLİM LAKTOZ İNTOLERANSI GLİKOLİZ VE DÜZENLENMESİ ANTİOKSİDAN MEKANİZMALAR GLUTATYONUN ROLÜ GLİOKSİLAZ."— Sunum transkripti:

1 KARBONHİDRAT METABOLİZMASI HİDROLİZ,SİNDİRİM SİSTEMİ,EMİLİM LAKTOZ İNTOLERANSI GLİKOLİZ VE DÜZENLENMESİ ANTİOKSİDAN MEKANİZMALAR GLUTATYONUN ROLÜ GLİOKSİLAZ PATHWAY’İ Dr. V.Kenan ÇELİK

2 SİNDİRİM SİSTEMİ AĞIZ: –Tükrük amilazı ile nişastanın sindirimi Ösofagus:SİNDİRİM YOK MİDE: Asidik ortam amilazı inhibe eder. İNCE BARSAK: –Pankreatik amilaz, tarafından nişastanın hidrolizi, –İnce barsak mukoza hücreleri fırçamsı yüzeyi (Brush border): oligosakkaridazlar ve disakkaridazlar tarafından hidroliz. K.Hidratların Erken sindirimi NİŞASTA LAKTOZ SUKROZ TREHALOZ FRUKTOZ

3 Tükrük bezlerinden salgılanan α-AMİLAZ, α-1-4 glikozidik bağlara etki eder. Tükrük veya Pankreatik AMİLAZ

4 MALTOZ,LİMİT DEKTRİN + MONOSAKKARİTLER,DİSAKKARİTLER K.HİDRATLARIN LÜMİNAL SİNDİRİMİ

5 MALTOZ İZOMALTOZ SUKROZ SUKRAZ-İZOMALTAZ KOMPLEKSİ GLUKOZ FRUKTOZ GLUKOZ GALAKTOZ OLİGOSAKKARİTLER GLUKOAMİLAZ KOMPLEKSİ OPTİMAL pH = 6 LAKTOZ LAKTAZ, β-GALAKTOZİDAZ KOMPLEKSİ TREHALOZ TREHALAZ KOMPLEKSİ LİF

6 LAKTOZ İNTOLERANSI Laktoz  glukoz + galaktoz – laktaz gerekli –İnce barsağın mikrovilli hücresinde oluşur –Laktaz yetersizliği  Gastro intestinal (GUT) bölgede laktoz birikimi –  su ile aşırı şişme; kramp oluşumu; diarrhea –Intestinal bakteri: gaz oluşumu Genetic: %30 –%80 Amerikan yerlilerinde –%75 Afrikalı /Asyalılar –50% Latin –20% Kafkas GI hasar: inbar microvilli –Hastalığı –Aşırı ilaç –Kötü beslenme

7 LAKTOZ İNTOLERANS TEDAVİSİ –Fermente edilmiş yiyecekler Peynir, yoğurt –Önceden işlenmiş yiyecekler:Lactaid –Süt ve süt ürünlerinden kaçınmak

8 İnce barsak İnce barsak 3 bölümden oluşur:: Duodenum, (Sindirim) Jejunum, (besinlerin emilimi %95) Absorpsiyon milyonlarca hücrenin (villis) yer aldığı bölgede olur. İleum. (NaCl / sıvı emilimi, dehidratasyon)

9 İnce barsağın yapısı

10 Yüzey alanının emilimi artırıcı etkisi İncebarsağın Silindirik özel Kıvrımsal katlanma Villi Microvilli Yapı 4cm 280cm Artan bağıl yüzeyalanı Yüzey alanı (m 2 )

11 Intestinal Absorption ve Secresyon Villi Crypts Villus hücreler Absorplama: NaCl Monosakkharidler Amino asitler Peptidler Yağlar Vitaminler Mineraller Su Crypt hücreler Cl & Su salınımı

12 CHO Absorpsiyonu Glukoz ve Galaktoz Aktif emilim Enerji harcanır Düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona karşı taşınır Fruktoz Bir taşıyıcı kullanarak kolaylaşmış diffüzyonla Enerji harcanmaz.

13

14 KOLAYLAŞMIŞ DİFFÜZYON permeaz YADA transporter proteinler ARACILIĞI İLE OLUR.

15 Karbohidrat sindirimi ve emilimi lumen de Nişaşta  maltoz + maltrioz + α-limit dextrinler –Amylase brush-border da Maltoz/maltrioz  glukoz –Glukoamilaz (maltaz) –Sukraz-izomaltaz α-limit dextrins  glukoz –Sukraz-izomaltaz Sukroz  glukoz + fruktoz Laktoz  glukoz + galaktoz –Laktaz SGLT-1 Na + coupled (Na/K ATPase for gradient) D-hexoses w/ pyranose ring GLUT-5 Fructose absorption Jejunum kolaylaşmış diffüzyon

16 Na GLUKOZ ~ K LUMEN kan SGLT1 Na GLUKOZ Na GLUT-2 GLUKOZ H2OH2O

17 LUMEN Kan GLUT-2 FRUKTOZ GLUT-5 FRUKTOZ

18 ATP ADP + Pi Kontraluminal membran Fırçamsı yüzey İnce barsak Epitel hücresi GLUT 2 GLUT 5 SGLUT 1 Fruktoz: glukoz, 3Na + 2K + GlukozNaGalaktoz 3Na + Fruktoz glukoz Kapiler damar LÜMEN Glukoz galaktoz

19 AKTİF TRANSPORT: Primer transport Na/K ATPaz, H/K ATPaz, Ca ATPaz Sekonder transport: Glukoz, amino asit

20 Portal Ven Emilen monosakkaritlerin taşınımı Karaciğere teslim K.ciğerde metabolizmanın gereksinimine göre yönlenme. (Glikoliz, depolama, sentez) Kan glukoz düzeyini idame ettirme.

21 – mg/dl Normal –< 45 mg/dl Hipoglisemi –> mg/dlK.hidratca zengin bir öğün sonrası –> mg/dlKontrol edilemeyen diyabet Glukoz’un Hücrelere alınması 1.) Glukoz gradienti genellikle ESM>ISM 2.) Glukoz polar bir yapıdadır, bu nedenle HİDROFİLİK özellik gösterir. Özel glukoz taşıyıcıları (GLUT) aracılığı ile kolaylaşmış diffuzyonla taşınır. Bu derişim gradientine göre olur. (GLUT 1,2,3 ve 5) 3.) Düzenlenen glukoz alımı: İnsülin etkisi ile düzenlenen GLUT 4 kapıları aracılığıyla glukoz alınır.

22 TİP DOKUÖZELLİKLER GLUT 1 SGLUT 1 Nöron,eritrosit,beyin, plasenta, böbrek. İnce barsak K m ~ 1 mM.Tetramer yapıda. 492 aa 664 aa, tetramer. Na ile glukoz taşınımı. GLUT 2 Kc,Pankreasın β hücreleri, İn.bar.Böbrek,eritrosit, K m = mM. Hücre içi ve dışı glukoz derişimini dengeler. Glukoz taşıma potansiyeli yüksek, Afinitesi düşük. GLUT 3 Beyin,Böbrek, Plesanta GLUT 2 ye göre düşük K m (<1 mM), Hipoglisemi durumunda glukoz alımına öncelik oluşturur. GLUT 4 Kalp ve İskelet kası, Adipoz. K m (2.5-5 mM).İnsülin aracılığı ile glukoz alımı sağlanır.% kan glukoz değerini azaltır. GLUT 5 İn.barsak K m (~ 6 mM). Fruktoz alımını sağlar.. GLUT 1,2,3,4, 5

23 GLUT 1,2,3 ve

24 İNSÜLİN Pankreas’ın β hücreleri tarafından salgılanan bir hormon. Başlıca rolü glukozun kan dolaşımından alınıp adipoz ve kas dokusu hücrelerine girişini sağlamak. Bir öğün sonrası artan kan glukozu beta hücrelerini stimule ederek kana İNSÜLİN salınımını sağlar. İnsülin hücre reseptörleri ile etkileşerek glukozun hücrelere girişine izin verir.

25 Sevgili arkadaşlar çalışın

26 GLUKOZ

27

28

29 İnsülin A zinciri 21AA B zinciri 30AA S S S S Insülin Reseptör SS B Subunits A Subunits Tirozin Kinaz (Otofosforilasyon) Ful aktif Tirozine Kinaz hücre içi enzimleri fosforile eder. (aktive/deaktive)

30 GLUT 4 glu

31 Asetil CoA CO 2 f GLUKOZ Piruvat Pentoz Fosfat a2 b c d g KARACİĞER Glikojen Glukoz-6-P Laktat h i GLUKOZ j k e ' YAĞ

32 Asetil CoA CO 2 f GLUKOZ Pirüvat Pentoz a4 b c d g KAS HÜCRESİ Glikojen G-6-P Laktat e h i e ' GLUKOZ LAKTAT KAN

33 GLUKOZ Glucose-6-P Pirüvat Pentoz a1 b c d BEYİN GLUKOZ Asetil CoA CO 2 f g

34 Asetil CoA f GLUKOZ Piruvat Pentoz a4 b c d ADİPOZ G-6-P YAĞ ASITLERİ GLUKOZ j

35 Glukoz-6P Pirüvat Laktat PENTOZ a1 b c d e LAKTAT ERİTROSİT HÜCRESİ GLUKOZ GLUT 2

36 KIRMIZI KAN HÜCRELERİNDE GLUKOZ METABOLİZMASI 70 kg olan bir kişi de 5 L kan vardır,~ 2 kg eritrosit taşır. Bu hücreler yegane enerji kaynağı olarak 20 g (0.1 mol) / gün glukoz tüketir.Toplam glukoz metabolizmasının % 10. Kırmızı kan hücreleri diğer dokulara göre glukoz kullanım oranı oldukca yüksektir. (10g/kg doku/gün) Bu glukozun % 90 nı ANAEROBİK GLİKOLİZ yoluyla metabolize edilir. Günlük 0.2 mol LAKTAT (18 g/gün) oluşturulur. Glukoz kullanım oranının yüksek olmasına rağmen ATP sentezi diğer hücrelere göre daha düşük oranda (0.2 mol ATP/ gün)

37 GLİKOLİZ - Biyokimyanın başlangıcında ilk keşfedilen metabolik yoldur. Karbohidrat metabolizmasında merkezi bir role sahiptir.Glikoliz yunanca gliko (tatlı) ve lizis (ayrışma) kelimelerinden oluşmuştur.6 C’lu hekzosların 3 ve 2 karbonlu (piruvat,etanol) bileşiklere ayrışmasıdır.Glikoliz AEROBİK ve ANAEROBİK koşullara göre farklılık göstermektedir. Glukozun aerobik koşullarda ki tam oksidasyonu (aerobik organizmalar) Glukozun anaerobik koşullarda ki metabolizması: GlukozpirüvatCO 2 + H 2 O ADPATPADPATP Glikoliz TCA / oxidative fosforilasyon Glukozpirüvat Laktat (. Memeli kas hücreleri, eritrosit) ADPATP Glikoliz Etanol (maya)

38 Glikoliz hücre SİTOZOL’ün gerçekleşir. Egzersiz yapan kaslarda,eritrositlerde GLİKOLİZ 1 Mol 2 Mol 6 6 2

39 Glikoliz evreleri Evre 1: ATP gereksinimi vardır. Glukoz’ un fosforlanıp Fruktoz 1,6 bisfosfata (F-1,6 BP) dönüştürülmesi. Evre 2: F-1,6 BP’ dan 2 tane 3C’lu (GAL-3-P ve DHAP) bileşiklerin ayrılması. Evre 3: 3 C’lu bileşiklerin PİRUVATA oksitlenmesi ile ATP üretimi. 1.Evre 2.Evre 3.Evre

40 Fosforilasyon KİNAZLAR arcılığı ile gerçekleşir.Fosforlanan Glukoz’un kararlılığı azalır. ΔG°’= kcal mol -1 Hekzokinaz Glukokinaz

41 Hekzokinaz:Hekzokinaz:  hemen hemen tüm hücrelerde bulunur.  Diğer mono sakkaritleride fosforile eder, fakat bunlara karşı afinitesi düşüktür.Glukoz için Km = 0.1 mM.  Glukoz-6-fosfat tarafından inhibe edilir. Glu k okina z:  Karaciğerde bulunur.  Glukoza spesifiktir.  glu k o z -6- f os f at tarafından inhibe edilmez.  Beslenme ile kanda yükselen glukoz tarafından indüklenir.  Glikojen sentezi için G-6-P üretir.

42  G°´ = 1.7 kJ/mole ΔG°’=.40 kcal mol-1 Fosfogukoz izomeraz Aldo-keto dönüşümü Tersinir reaksiyon

43 İkinci ATP gereksinimi,Glikolitik yoldaki ikinci tersinmez reaksiyon ve oldukca ekzergoniktir. Glikoliz süresince enerji ve C gereksinimine yanıt oluşturmak üzere çok yüksek derecede FosfoFruktoKinaz (PFK) tarafından allosterik olarak Düzenlenir.Metabolizmanın entegrasyonun da önemli rol oynar.  G°´ = kJ/mol ΔG°’= -3.4 kcal mol -1 Fosfofruktokinaz-1

44  G°´= kJ/mol ΔG°’= 5.7 kcal mol -1 Aldolaz

45 Trioz fosfat İzomeraz - Yalnız ca GLİSERALDHİT-3-FOSFAT ile glikoliz devam ettirilir. - aldoz-ketoz izomerizasyonu G-6-P izomerizasyonuna benzer. - Reaksiyonun Tersinir olması dihidroksiasetonun metabolize edilmesine olanak sağlar.Bu GLUKONEOGENEZ de oldukca önemlidir.  G°´= +7.5 kJ/mol Bu tersinir reaksiyon ASİT-BAZ katelizi ile sağlanır.(Enz-Histidin-95 ve Glutamat-165)

46 ***************************** ******************* 1. Evrenin sonunda: - 2 gliseraldehit oluşturuldu 2 ATP kullanıldı. Enerji üretimi bundan sonraki basamaklarda olacak. ***************************** *******************

47 2.EVRE - Yüksek enerjili ( karboksilik-fosforikasit anhidrat ) ilk bile ş ik. Arsenik GAPDH enzim inhibitörüdür. GAL-3-P Dehidrogenaz

48 Gliseraldehit-3-P Dehidrogenaz.GALPDH

49 Fosfogliserat kinaz SUBSTRAT DÜZEYİ FOSFORİLASYONLA ilk ATP üretimi. Buraya kadar harcanan ATP üretilmiş olur (2 mol ATP)

50 Fosfogliserat MUTAZ

51

52 Fosfogliserat mutaz ‘ın etki mekanizması:

53 ENOLAZ *****Florid iyonu enolazın kompetetif inhibitörüdür.

54 ENOLAZ’ın etki mekanizması:

55 Pirüvat KİNAZ Glikoliz de ATP oluşturmak için gerçekleşen 2. SUBSTRAT DÜZEYİ FOSFORİLASYON

56

57 Glikolizde enerji blançosu: Harcanan enerji = 2 ATP 1. glukoz + ATP  glucose-6-P 2. fruktoz-6-P + ATP  fruktoz1,6 bisfosfat Üretilen enerji = 4 ATP + 2 NADH 1. 2 gliseraldehit-3-P + 2 Pi + 2 NAD +  2 (1,3 bisfosfogliserat) + 2 NADH 2. 2 (1,3 bisfosfogliserat) + 2 ADP  2 (3-P-gliserat) + 2 ATP 3. 2 PEP + 2 ADP  2 pirüvat + 2 ATP Net =2 ATP and 2 NADH

58 Glukoz + 6O 2 = 6CO 2 + 6H 2 O  G°´ = kJ/mol Glukoz + 2NAD + = 2Pirüvat + 2NADH + 2H +  G°´ = -146 kJ/mol Glikolizde piruvat oluşumu ile salınan serbest enerji toplam serbest enerjinin %5.2 sini oluşturur. Glukoz + 2NAD + = 2Pirüvat + 2NADH + 2H +   G°´ = -146 kJ/mol 2ADP + 2Pi = 2ATP + 2H 2 O  G°´ = 2X(30.5 kJ/mol) = 61 kJ/mol  G°´ (toplam) = = -85 kJ/mol Glikolizin standart koşullar altında ekzergonik bir reaksiyon olmasından mekanizma TERSİNMEZ dir.

59 Glukoz Glikoliz (10 ardıl tepkime)) 2 Pirüvat Anaerobik koşullarda Anaerobik koşullarda 2 Etanol + 2 CO 2 Mayalarda etanol fermantasyonu Aerobik koşullarda 2 Asetil-CoA TCA döngüsü 4 CO H 2 O Aerobik koşullar altında ki Hayvan,bitki ve mikrobial hücreler. 2 Laktat LAKTAT FERMANTASYONU Egzersiz yapan kaslar,eritrosit Bazı mikroorganizmalar.

60 Homolaktik Fermentatasyon: -Anaerobik koşullar altında yada çok ani ATP ihtiyacı gerektiğinde, ATP üretiminde ana kaynak GLİKOLİZDİR. -NAD + ise GAPDH reaksiyonu için çok önemli bir KOFAKTÖR dür.NADH dan NAD + oluşturulması kas hücrelerinde bu reaksiyon ile olmaktadır. -LDH, pirüvatı laktata indirgeyerek NADH’ ı oksidasyona uğratır ve NAD + oluşturur.Her bir laktat oluşumu için 1 NADH harcanır.(2 laktat 2 NADH).Net enerji 2 ATP dir. laktat fermentasyonu aşırı egzersizde iskelet kasında (her nekadar kas yorg.), eritrosit ve retinada önemlidir.Aynı zamanda O 2 ‘siz koşullarda bitki ve mikropların üreyip büyümeleri için de gereklidir. LAKTAT Dehidrogenaz

61 Alkolik fermentasyon: Mikroorganizmalar ve mayalar glikoliz için (6.tep.GAPDH) gerekli NAD + ’ı pirüvatı alkole ve karbondioksite dönüştürerek sağlarlar. Bu 2 basamaklı bir prosestir: 1.Piruvat dekarboksilaz (PDK) reaksiyonu: Bu enzim Mg ++ bağımlıdır ve ayrıca enzime-bağlı kofaktöre gereksinir.TİAMİN PİROFOSFAT (TPP). Bu reaksiyonda 1 mol CO 2 salınır ve asetaldehit oluşturulur. 2.Alkol dehidrogenaz reaksiyonu: Asetaldehit NADH aracılığı ile etanole indirgenirken glikoliz için de NAD + sağlanır. Pirüvat Dekarboksilaz Alkol Dehidrogenaz

62 Tiamin pirofosfat (TPP) Pirüvat dekarboksilaz etki mekanizması Nükleofilik atak TPP nin eklenmesi İle CO 2 ‘in ayrılması Karbanyonun protonlanması

63 Böylece redoks tepkimesinde net bir değişim olmamakta ve stokiyometrik Olarak eşitlik sağlanmaktadır.

64

65 GLİKOLİZ’İN DÜZENLENMESİ: METABOLİK REAKSİYONLAR İÇİN İKİ TİP KONTROL VARDIR: a) Substratla sınırlanan : Hücre içerisinde reaktan ve ürünlerin konsantrasyonları denge durumuna yaklaşmışsa, bu durumda reaksiyon yönü S varlığına bağlıdır. b) Enzimle-sınırlanan: Substrat ve ürün konsantrasyonu denge derişimine ulaşmasından çok fazla ise, reaksiyon hızı enzim aktivitesi ile belirlenir.Böylesi reaksiyonlar tüm metabolik reaksiyonların akışını kontrol eden tek reaksiyonlardır. Glikoliz’de glikolizin akışını düzenleyen 3 enzimatik basamak vardır. Hekzokinaz (HK) Fosfofrukto kinaz(PFK)********(pastör etkisi) Pirüvat kinaz (PK)

66 1.HEKZOKINAZ 1.HEKZOKINAZ  Glikolizde glukozun fosforlandığı ilk basamak.  Kendi ürünü olan glukoz-6-P tarafından inhibe edilir. Glikoliz yavaşlar. (PFK) 2. FOSFOFRUKTO KİNAZ (PFK)  Glikoliz de hız sınırlayıcıdır.  Allosterik yapısı olan multimerik düzenleyici bir enzimdir.  Enerji düzeylerinin yeterliliği/yetersizliği ile sınırlanır.  İnhibitörleri: ATP ve Sitrat 2ADP ATP +AMP yüksek enerji  Aktivatörleri: ADP, AMP, ve fruktoz 2,6 bisfosfat düşük enerji

67 Boş Döngü (futile Cycle) ATP + Fruktoz-6-P → ADP + Fruktoz-1,6-bisP + H + Fruktoz-1,6-bisP + H 2 O → Fruktoz-6-P + P i TOP: ATP + H 2 O → ADP + P i + H + + ISI Hiçbir metabolik iş yapılmadan ATP harcanmıştır.Bu nedenle bu döngüye FUTİLE DÖNGÜ denir.

68 ATP kullanıldığında ADP miktarı artar, adenilat siklaz aracılığı ile 2ADPATP +AMP oluşturlur.Bu da glikolizin aktivasyonunu artırır. Eritrositlerde [ATP]= 1.5 mmol/L,[AMP]= 0.03, ATP deki küçük bir değişim AMP miktarında çok büyük değişimlere neden olur.PFK-1 AMP deki değişimlere karşı oldukça duyarlıdır. K.c ve eritrositlerde F-1,6-BP ile düzenleme feed-forward regülasyonu olarak bilinir.Eritrosit sitozolin de sınırlı sayıda biriken triozP araürünlerinin artmasından dolayı önemli olabilir.(glioksilatlar). Eritrositlerde glikoliz ürünü olan 2,3-BPG (5 mmol/L), ATP ve Pi derişimlerinin yaklaşık 5 katıdır.Bu ara ürün Hb nin (-)allosterik efektörüdür ve O 2 ye olan ilgisini azaltır.Denizden çok yüksek yerlerde (adaptasyon) ve anemik koşullarda periferik dokulara O 2 salınımını artırır. Ayrıca fetal Hb (HbF) üzerinde etkisi az olduğundan anne eritrositlerin de artan 2,3-BPG HbA dan O 2 nin HbF ye aktarılması sağlanır.

69 PFK2 FBPaz 2 BİFONKSİYONEL enzim, düzenleyici bölge fosforlandığında PFK-2 inaktif, FBPaz aktif. Defosforile olduğunda ise PFK-2 aktif,FBPaz ise inaktif olmaktadır. Bu modifikasyon glukagon hormonu aracılığı ile olmaktadır.GLİKOLİZ ve GLİKONEOGENEZ metabolik yolak düzenlenir. AMP, ADP ve Fruktoz 2, 6 bisfosfat bu enzimin allosterik aktivatötüdür.

70 F-2,6-BP hayvan ve bitki hücrelerinde bulunur. PFK nın aktivitesini arttıran allosterik bir aktivatördür. PFK nın affinitesini F-6-P a karşı arttırarak glikoliz stimüle edilir. Fosfofruktokinaz 2 (PFK-2) F-6-P dan F-2,6-BP oluşumunu katalizler. Fruktoz bisfosfataz 2 (FBPaz-2), F-2,3-BP tı tekrar F-6-P a dönüştürür.Glikoliz inhibe olur.

71

72 Pirüvat kinaz ın glikolizdeki düzenleyici rolü: Pirüvat Kinaz allosterik olarak düzenlenen,tetramer yapıda, L (liver) ve M (muscle and brain) formuna sahip, ve kendi ürünü olan ATP tarafından inhibe edilir. Aynı zamanda uzun zincirli yağ asitleri ve asetilCoA tarfından da inhibisyona uğrar. Fruktoz 1,6-bisfosfat (feed-forward) enzimin her iki formunu aktive eder. Transaminasyon tepkimelerinde alanin aa’i pirüvata tersinir olarak dönüşebilmektedir.Yüksek alanin derişimi PK ı inhibe edebilir. Kan glukoz düzeyinin durumuna göre PK nın regüle edilmesi yine glukagon hormonu aracılığı ile sağlanır.

73 Bu kovalent modifikasyon kas ve beyin glukoz gereksinimini karşılamak üzere gerçekleşir.

74 Anaerobic glycolysis computing Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd Gliloliz: Glukozun anaerobik metabolizması; CORİ DÖNGÜSÜ 

75 GLUKOZ GLUKOZ-6-FOSFAT GLİKOJEN PENTOZ FOSFAT METABOLİZMASI GLİKOLİZ

76 PENTOZ FOSFAT YOLU:( Entner-Doudoroff pathways) Hekzos mono fosfat yolu (SHUNT) olarakta bilinir. G-6-P dan başlar, metabolizma için gerekli NADPH ve RİBOZ üretilir. Gal-3-P ve F-6-P ara ürünleri ile glikolizi aktive eder. Bu özelliğinden dolayı SHUNT olarak ifade edilir.

77 NADPH gereksinen yollar. SENTEZ: - Yağ asit biosentezi -Kolesterol biosentezi - Nörotransmitter biosentezi - Nükleotid biosentezi DETOKSİFİKASYON : -Okside Glutatyonun indirgenmesi, -Sitokrom P 450 monooksigenaz CoA, FAD, SAM, NAD + /NADP + Glikoliz için Ara (3 ve 6 C) Metabolit üretimi

78 PENTOZ FOSFAT SHUNT’ ININ AKTİF OLDUĞU DOKULAR DOKUFONKSİYONU Adrenal gland Steroid sentezi Karaciğer Yağ asiti ve kolesterol sentezi Testis ve Ovaryum Steroid sentezi Adipoz doku Yağ asit sentezi Meme bezleri Yağ asit sentezi Eritrosit İndirgenmiş GLUTATYONUN idamesi Hekzos Mono Fosfat (HMF) yolu hücre SİTOZOLÜN de yer alan amfibolik (aerobik veya anaerobik) bir pathway dir.

79 Çok hızlı bölünen hücreler NADPH dan çok RİBOZ-5-P a ihtiyaçları vardır.

80 G-6-P Dehidrogenaz düzenleyici bir enzimdir. NADP +.ye karşı oldukça spesiktir.( Km değeri NAD + ya göre1000 kez küçüktür). Laktonaz Laktonaz eksikliğinde halkasal yapının açılma hızı çok yavaşlar bu nedenle 6-Fosfoglukonolakton birikir, toksik etki gösterir.

81 6-fosfoglukonat dehidrogenaz

82  NADPH,, anabolik (sentetik) yolaklarda redüktant olarak fonksiyon görür, ör., yağ asit sentezi.  NAD +, katabolik yolaklarda é akseptörü olarak görev alır.

83 Oksidasyon basamağı tersinmezdir.

84 EPİMERAZ İZOMERAZ RİBULOZ-5-P KSİLULOZ-5-P RİBOZ-5-P

85 TRANSKETOLAZ

86 Transketolaz enzimi prostetik grup olarak TİAMİN PİROFOSFAT (TPP)(Vit B1) grubuna gereksinimi vardır. Aminoprimidin halkası Tiazolyum halkası

87

88 TRANSALDOLAZ

89

90

91 Hücrede hem NADPH hemde RİBOZ-5-P’ a ihtiyaç varsa ilk 5 reaksiyon baskındır.

92 Pirimer olarak Riboz-5-P gereksinimi varsa Pentoz Fosfat Yolunun Oksidasyon basamağı bypass olabilir.

93 Çok miktarda NADPH üretilebilir, döngünün yeniden oluşabilmesi için G-6-P oluşturulur.

94 Hem ATP hemde NADPH gereksinimi olduğunda HMF yolu GLİKOLİZ’e yönlenebilir. Bu bölünmeleri için DNA ve RNA ya ihtiyacı olmayan hücrelerde oldukca önemlidir.(Eritrosit)

95 PENTOZ FOSFAT YOLUNUN DÜZENLENMESİ: Metabolik yolun kullanımı temelde enerji gereksinimine bağlıdır.(sentez’ e karşı glikoliz, yada NADH üretmek için HMF yolu). Metabolik yolun kararlılığı G-6-P ‘ı kullanan Fosfoglukozizomeraz ve Fosfofrukto kinaz (Glikoliz) aktivitelerine karşı G-6-P dehidrogenaz (HMF) aktivitesi belirleyecektir. Bundan dolayı, PFK aktivitesi ATP/AMP düzeyine bağlıdır. G-6-PDH aktiviteside NADPH ve yağ asitlerine bağlıdır.

96 Glukoz- 6-fosfat DH düzenleyici bir enzimdir.İnsülin tarafından indüklenebilir. NADPH enzimin etkili bir kompetetiv inhibitörüdür. Genellikle sitoplazmik NADPH/NADP + = 100 dür. Bu oranın üzerinde enzim inhibe edilir. G-6-PDH eksikliğide çok ciddi bir sorundur. Bu tür kişilerde yeterince NADPH üretilemediğinden eritrositlerde glutatyon GSH rejenere edilemez, reaktif oksijen radikallerinden korunamaz ve hemolitik anemi gelişir.

97 Glukoz 6-Fosfat Dehidrogenaz Yetmezliği Dünyada 300 milyondan fazla insan etkilenmekte. 400 bin çeşit G6PDH eksikliğine rastlanmış.(genetik kökenli enzimopati) X kromozomuna bağlı bir gen ürünü olması erkekleri etkilemektedir. Mutasyon (homozigot) yalnız bir baz değişikliğine bağlı olarak aa diziliminde etkili.Daha çok Akdeniz popülasyonu, Afrika, Asya Malarya hastalığı ile benzer özellikler göstermektedir.Enzim eksikliği bu hastalığa direnci de etkileyebilmektedir. Özellikle eritrosit de mitokondri olmaması bu enzm eksikliğinde yeterince NADPH üretilemediğinden ORAK HÜCRE ANEMİSİ oluşmakta. Homozigot mutation: –yüksek hemolizis ve anemi Heterozigot mutation: –Normall de semptom yok Radikal oksijen türlerini (ROS,ROT) oluşturan ilaçlar (Kinin ve türevleri) kullanılmadıkça, ve Bakla türü besinler tüketmedikce.

98 Oksidatif strese neden olan diğer ilaçlar. Sulfonamidler (antibiotik) Aspirin, Nitrofurantoin,Quinadin ve kinin, Naftalin Bakla (visin & izouramil) Ayrıca diğer bakterial ve viral enfeksiyonlarda neden.

99 malarya Siyah renkte idrar –Hemoliz sonucu Hb nin atılımının artması. Düşük RBC sayımı & düşük hemoglobin –Yük.hemoliz Artmış bilirübin – Hem yıkımı FAVİZM: Akdeniz tipi G6PDH eksiliği olan kişiler baklaya karşı oldukça hassastır. Sindirim sonrası açığa çıkan oksitleyici ajanların (Polihidroksipirimidin  -glukositler, divisin ve izouramil) hücre hasarı ortadan kaldırılamadığından bu hastalık oluşturmaktadır.

100 ANTİOKSİDAN MEKANİZMALAR ve OKSİJEN RADİKALLERİ: Monooksigenazlar: Mikrozomal P 450 sistem flavoprotein kompleksleri, sitokrom P 450, FeS & protein -Yabancı kimyasal bileşiklerin HİDROKSİLASYON tepkimelerini katalizlerler. Benzo[a]piren aren oksid Guanine kovalent olarak bağlanan bir karsinojen.

101 Sitokrom P 450 Enzimleri Karaciğer düz endoplazmik reticulm da Gut mukoza Çok küçük miktarlarda akciğer mukoza,böbrek,deri ve beyin Monooksigenaz reaksiyonları: NADPH + H + + O 2 + SH  NADP + + H 2 O + SOH Monooksigenasyon denmesi tek bir atom’u oksidasyona uğrattığı için.

102 Sitokrom P 450 Döngüsü NADPH bir é ‘u Flavoprotein reductaz’ a verir. Flavoprotein reductase oksitlenmiş cyt P 450 -ilaç kompleksini indirger. Molecular O 2 é alır ve aktive olur, “activated O 2 ”- cytoch-kompleki oksitlenir. 2H+ H2O2H2O2 O2*-O2*- R. OH

103 1) O 2 taşıyıcıları : Hb & Mb 2) O 2 sensör : Heme protein I. NADPH oxidase (cytochrome b) Mitokondrial Elektron Taşınımı : cytochrome c oxidase O 2 nin % 85–90 kullanır. ( O 2’ ‘e olan afinitesi çok yüksek) Oxidase & oxygenase (cytosolic) : 10-15% of O 2 ex) cytochrome p O 2 sensör & taşınım

104 O2O2 21% (159mmHg) Dokularda : 40mmHg Intracellular : 1-10mmHg gradient mitokondri içinde : < 0.5mmHg Radikal nasıl oluşur: 1)Tek elektron kaybı X  e- + X *+ 2) Tek elektron alımı X + e-  X *- 3) Bir kovalent bağın Homolitik kırılması homolytic fission A:B  A * + B * heterolytic fission A:B  A- + B+

105 Moleküler oksijen paralel spinli iki çiftleşmemiş é taşıyan çift merkezli yapıdadır. singlet O 2 Ground state O 2  * 2p  2p  2p  * 2s  2s  * 1s  1s superoksit O 2 * - singlet O 2 (Activated, 157kJ) (93.6 kJ) Generated by energy input

106 O2O2 O 2 *- e- Oksijen toksitesinde süperoksit teorisi: ( O 2 *- suya göre organik çözücülerde 8-10 kat daha fazla çözündüğünden önemli bir faktördür. ) H2O2H2O2 SOD 1) Superoksit, diğer antioxidant defans enzimlerin aktivitelerini azaltabilir. Katalaz, Glutathione peroxidase 2) Direct etkilediği enzimler: 6-phosphogluconate dehydratase, aconitase, fumarase mitochondrial NADH dehydrogenase creatine kinase ribonucleotide reductase calcineurin 4) Diğer oksijen radikallerini oluşturması. Neden superoksit sitotoksik?

107 O2O2 O 2 *- e- H2O2H2O2 SOD 2H+ H+ HO 2 * NO* ONOO - OH * Fe ++ Fenton Rxn ROS oluşumu e- (Hidroperoksil radikali) (Hidroksill radikali) (Peroksinitrit)

108 Reaktif oksijen türlerinin üretildiği ve detoksifiye edildiği yer PEROKSİZOM’lardır.İlk 1950’lerde hayvan hücrelerinde, 1960’ larda ise bitki hücrelerinde elektron mikroskobu ile gözlemlendi. 1965’de karaciğerden izole edildi.H 2 O 2 yi hem oluşturup hemde yıktığı için peroksizom dendi. Glukoz sınırlı Daha fazla Glu. sınırlı Metanol sınırlı

109 Peroksizomların metabolik Fonksiyonları: Maya Biosentez: lizin Katabolizma : aa, metanol,ya -oksidasyon, H 2 O 2, glioksilat döngüsü. Mantar Biosentez: penicillin Katabolizzma : ya  -oxidation H 2 O 2, glioksilat döngüsü. Bitki Katabolizma : purinler, fotosentezin bazı reaksiyonları (Glikolat’ın, glisine ve serin’in,gliserat’a dönüştürülmesi.),ya -oxidation, H 2 O 2, glioksilat dön. Memeli Biosentez : eter fosfolipid (plazmalojen), kolesterol ve safra asiti, poliunsature ya. Katabolizma: aa, pürinler,prostaglandin,poliamin,ya,-  -oksidas, H 2 O 2

110 Peroksizomal Enzimler.

111 Reactive Oksijen Türleri (ROS) Radikaller Radikal olmayanlar Superoksit, O 2 *- Hidrogen peroksit, H 2 O 2 Hidroksil, OH * Hipoklorik asit, HOCl Peroksil, RO 2 * Ozon, O 3 Alkoksil, RO * Singlet oksijen, 1 g Hidroperoksil, HO 2 * Peroksinitrit, ONOO -

112 ROs ve ANTİOKSİDANLAR REAKTİF TÜRLERANTİOKSİDANLARSinglet oksijen 1 O 2 vitamin A, vitamin E Superoksit radikal O 2 -  superoksid dismutaz, vitamin CHidrojen peroksit H 2 O 2 Katalaz, glutathione peroxidase Peroksil radical ROO  vitamin C, vitamin E Lipid peroxyl radical LOO  vitamin E Hydroxyl radical OH  vitamin C

113 ROS Kaynak Endojen Eksojen prostaglandin sente. radiation, ultrasound respiratory chain cigarette smoke autooxidation drugs SERBEST RADİKALLER phagocytes heat oxyhemoglobin pesticides oxidative enzymes infections accumul reduced.metab. hyperoxia, exercise air pollution (NO x, O 3 )

114 ROS’un enzimatik kaynakları Xanthine oxidase Hypoxanthine + 2O 2  Xanthine + O H 2 O 2 NADPH oxidase NADPH + O 2  NADP + + O 2.- Amine oxidases R-CH 2 -NH 2 + H 2 O + O 2  R-CHO + NH 3 + H 2 O 2 Myeloperoxidase Hipohalojen asit oluşumu H 2 O 2 + X - + H +  HOX + H 2 O NADH oxidase reaction Hb(Mb)-Fe 3+ + ROOH  Compound I + ROH Compound I + NADPH  NADP · + Compound II Compound II + NADH  NAD · + E-Fe 3+ NAD · + O 2  NAD + + O 2.- Aldehyde oxidase 2R-CHO + 2O 2  2R-COOH + O 2.- Dihydroorotate dehydrogenase Dihydroorotate + NAD · + O 2  NADH + O Orotic acid

115 i. Süperoksit Dismutaz : superoksit uzaklaştırır a. Cu-Zn SOD (eritrosit) b. Mn SOD ( mitokondri) ii. Katalaz : hidrojen peroksit iii. Glutathione-bağımlı Enzimler : peroksit a. Glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase b. Glutathione-S transferase superfamily iv. Tioredoksin v. Diğer disülfit-bağımlı Enzimler a. Mixed disulfides b. Protein disulfide isomerase vi. Diğer Peroksidazlar Antioksidant defans enzimleri

116

117 Fonksiyonları:İndirgeyici ajan, Konjugayon,aa transportu,Kofaktör, Proteinlerde disülfit bağlarının düzenlenmesi. SH grubu tamponlama gör. (Hb de Fe ++ )

118 Glutathione Peroxidase :organik hidroperoksitleri katalize eder: 2 GSH + ROOH  GSSG + ROH + H 2 O Glutatyon Peroksidaz yapısında sistein analoğu olan selenosistein vardır. SELENYUM eser elementine gereksinimi vardır.

119 FAGOSİTOZİS’ de ROS lerinin ROLÜ: Bakteri Lizozom HMF NADPH O2O2 NADP + O 2.- H2O2H2O2 NADPH Oksidaz HOCl SOD Myeloperpksidaz Cl - Lizozomal enz

120 GLUTATYONUN glioksilaz pathway’indeki ROLÜ Metabolizma süresince bir miktar triozfosfat spontan olarak METİLGLiOKSAL a dönüşür. Reaktif bir dikarbonil şekerdir, proteinlerdeki SH grupları ve guanidin,imidazol ve amino grupları ile reksiyona girer. Proteinlerde çapraz bağlara neden olarak enzimleri inaktive eder. Metilglioksal ayrıca GLİSİN ve ASETON metabolizması süresince de oluşur. GSH bağımlı bir sistem (GLİOKSALAZ PATHWAY) tüm hücrelerde mevcuttur. Metilglioksalı GSH kullanarak laktata dönüştürmektedir.

121 METİLGLİOKSAL’ ın DETOKSİFİKASYONU: H O H O O O O - GSH H 2 O C C-SG C-SG C C=O C=O H-C-OH H-C-OH CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 GSH Glioksilaz 1 Glioksilaz 2 Metilglioksal LAKTAT


"KARBONHİDRAT METABOLİZMASI HİDROLİZ,SİNDİRİM SİSTEMİ,EMİLİM LAKTOZ İNTOLERANSI GLİKOLİZ VE DÜZENLENMESİ ANTİOKSİDAN MEKANİZMALAR GLUTATYONUN ROLÜ GLİOKSİLAZ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları