Parkinson Hastalığı ve Parkinsonizmler

... konulu sunumlar: "Parkinson Hastalığı ve Parkinsonizmler"— Sunum transkripti:

1 Parkinson Hastalığı ve Parkinsonizmler
Prof. Dr. Sibel Ertan

2 İçerik 1. II. Parkinson Hastalığı (PH) tanı kriterleri
PH ayırıcı tanısı PH tanısında yardımcı inceleme yöntemleri III. Sekonder parkinsonizmler II. PH’nın erken dönem tedavi prensipleri PH’nın ileri dönem tedavi prensipleri PH’da non-motor semptomların tedavisi

3 Ekstrapiramidal Sistem Hastalıkları
Hipokinetik hastalıklar- parkinsonizmler (Akinetik-rijid sendromlar) Hiperkinetik hastalıklar

4 Parkinsonizm Nedenleri
İdyopatik Parkinson hastalığı % 77.7 Parkinson-artı sendromlar % 12.2 Sekonder parkinsonizm % 8.2 Heredodejeneratif parkinsonizmler % 0.6

5 Parkinson Hastalığı Dejeneratif Progressif seyirli
40-75 yaşlarında başlar - 60 yaş üzerinde toplumda % 1 yaşlarında başlayan “Genç PH” (tüm hastaların % 5-10’u) - Juvenil PH < 20 yaş (kalıtsal) Erkek/kadın oranı 6/4

6 Parkinson Hastalığı Unilateral başlar
Sıklıkla bir elde tremorla başlar Zamanla bilateral tutulum olur Asimetri hastalık seyrince korunur

7 Hoehn-Yahr Ölçeğine göre PH Evreleri
0- Klinik belirti olmaması 1- Yalnız tek taraflı tutulma 2- Yalnız iki taraflı tutulma 3- Postüral reflekslerin bozulması, dengesizlik ve düşme anamnezi Hafif-orta derecede özürlülük hali 4- Tamamen ilerlemiş klinik tablo 5- Yatağa veya tekerlekli iskemleye bağımlı olma

8 Parkinson Hastalığı Semptomları
Tremor: Statik  postüral, 3-7 Hz, (el, kol, ayak, bacak, dil, çene, dudak) Bradikinezi - Hipomimi - Mikrografi Rijidite Dizartri (hipofoni, palilali) Yürüme bozukluğu (ufak adımlı) Motor bloklar (freezing) Kollarda asosiye hareket kaybı Öne eğik postür

9 Erken evre - klinik Hastalığın premotor belirtileri: RBD Ağrı
Depresyon Koku duyumunda azalma Konstipasyon Erken dönemde başka hastalıklar ile karışabilen semptomlar: <40 yaş distoni + bradikinezi Alt ekstremite bradikinezisi Distoni, rijidite, ağrı

10 Tremor - bradikinezi

11

12 PH Semptomları Disfaji Postüral reflekslerde bozulma, düşmeler
Ağrı ve duysal yakınmalar Otonom bulgular: Konstipasyon, postüral hipotansiyon, aşırı terleme, üriner enkontinans, empotans Depresyon: ~% 50 olguda Demans: Hafif, % olguda

13 PH Patolojisi Substansiya nigrada DOPAMİN nöronları kaybı
Beyin sapında pigmentli nöronlarda kayıp (serotonin, noradrenalin, asetikolin) Lewy cisimleri (intrasitoplazmik eozinofilik inklüzyon cisimleri)

14 PH Etyopatojenez Yaşlanma ? Genetik faktörler Çevresel faktörler
Genetik + çevresel faktörler

15 M. Spinalis Ve Beyin Sapına
NORMAL SEREBRAL KORTEKS PPN VA/VL TALAMUS Glu GABA SNpc M. Spinalis Ve Beyin Sapına GABA Glu DA Glu Glu STRİATUM AK GABA D1 P Mad. D2 ENK. SS GPi/SNpr GABA GPe GABA STN GABA Glu

16 Glu M. Spinalis Ve Beyin Sapına
PARKINSON HASTALIĞI SEREBRAL KORTEKS Glu Glu Glu STRİATUM AK GABA D1 P Mad. D2/ENKEFALİN DİNORFİN VA/VL TALAMUS SS GABA GABA DA STN GPe SNpc GABA GABA Glu GABA Glu GPi/SNpr M. Spinalis Ve Beyin Sapına GABA

17 Glu Glu GABA M. Spinalis Ve Beyin Sapına
ERKEN DÖNEM HUNTINGTON HASTALIĞI SEREBRAL KORTEKS Glu Glu Glu STRİATUM AK GABA D1 P Mad. D2 ENK. VA/VL TALAMUS SS DA GABA GABA STN SNpc GPe Glu GABA GABA Glu GABA GPi/SNpr M. Spinalis Ve Beyin Sapına GABA

18 PH’nın tanısı Parkinson Hastalığının tanısı muayene bulguları ve anamneze göre konan klinik bir tanıdır Güvenilebilir biyolojik belirteçlerin olmayışı PH’ya özgü karakteristik klinik belirti ve semptom kombinasyonun varlığı Yavaş progressif seyir İyi L-dopa yanıtı Parkinson hastalığının tanısı muayene bulguları ve anamneze göre konmaktadır (Jankovic 2008). Laboratuar tetkiklerine diğer parkinsonizmleri dışlamak amacı ile başvurmak gerekebilir. Antemortem tanı için PH’na özgü biyolojik belirteçler yoktur.

19 PH’nın tanısı Hareket bozukluğu alanında deneyimli bir uzmanın takibinde: istirahat tremorunun eşlik ettiği asimetrik bradikinezi, rijidite ve L-Dopa ile tedaviye iyi yanıtın tanısal özgünlüğü %98.6, hassasiyeti ise %91.1’dir Hughes et al. Brain 2002

20 PH’nın tanısı 1/3 hastada erken dönemde konan tanılar 5. yıldan sonra değişebilmektedir Litvan et al. J Neurol Transm 1998 Klinik değerlendirme ile PH olduğu düşünülerek tedavi edilmiş olan hastaların tanısal doğruluk oranı postmortem çalışmalar ile %76 bulunmuştur Hughes et al. JNNP 1992

21 Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Topluluğu Beyin Bankası Klinik Tanı Kriterleri
Gibb & Lees. JNNP 1988 Dahil olma kriterleri Dışlayıcı kriterler Destekleyici kriterler Bradikinezi Tekrarlayan inme anamnezi ve parkinsoniyen semptomların basamaklı seyri (PH tanısı için 3 veya daha fazlası gereklidir) Ve en az aşağıdakilerden 1’i Tekrarlayan kafa travması Tek taraflı başlangıç Kas rijiditesi 4-6 Hz istirahat tremoru Postural instabilite Kesin ensefalit öyküsü Okulojir krizler Semptomların başlangıcında nöroleptik kullanımı öyküsü İstirahat tremorunun varlığı Progressif seyir Birden fazla akrabada etkilenme Süregen remisyon 3 yıl sonrasında belirtilerin halen tek taraflı seyri Belirtilerin başladığı tarafta daha belirgin olmak üzere asimetrinin korunması Supranükleer bakış felci Serebellar belirtiler Erken ağır otonom tutulum Erken ağır demans L-dopa’ya iyi yanıt (%70-100) L-dopa’ya bağlı şiddetli kore Babinski belirtisi BT’de serebral tümör ve komunikan hidrosefali varlığı ≧5 yıl L-dopa yanıtı ≧ 10 yıl klinik seyir Yüksek doz L-dopa yanıtı (-) MPTP’ye maruz kalma Litvan et al. Mov Disord 2003 Parkinson hastalığının tanısına yönelik çeşitli kriterler önerilmiş olmakla beraber (Hughes ve ark b; Gelb ve ark. 1999), günümüzde en sık kullanılan kriterler 1980’lerin sonunda yayınlanmış olan Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Topluluğu Beyin Bankası Klinik tanı kriterleridir (Gibb ve Lees 1988). Bu kriterlere göre tanı için bradikinezi esas olup, bradikineziye rijidite, istirahat tremoru veya postural instabiliteden birinin mutlak eşlik etmesi koşulu aranmıştır. En az üç veya daha fazla destekleyici kriterin varlığı ve 16 adet dışlayıcı kriterin de olmaması gerekmektedir Bradikinezi: Tekrarlayan aktivite ile hareket hız ve amplitüdün giderek azaldığı istemli harekete başlamada yavaşlık Postural instabilite: Primer görsel, vestibüler, serebellar veya derin duyu ile ilgili işlev bozukluğundan kaynaklanmayan Demans: Hafıza, lisan ve praksi bozuklukları ile birlikte L-Dopa yanıtı: Malabsorpsiyon dışlanmalı

22 Parkinsonizmlerin ayırıcı tanısı
Enfeksiyonlar Postensefalitik parkinsonizm Creutzfeldt-Jacob hastalığı Subakut sklerozan panensefalit HIV ve ilgili fırsatçı enfeksiyonlara bağlı (toksoplazmoz, tüberküloz, progressif multifokal lökoensefalopati gibi) Diğer viruslara bağlı Toksik Mangan, MPTP, karbon monoksid, cıva, siyanid İlaçlar Nöroleptikler, metoklopramid gibi diğer dopamin reseptör antagonistleri, rezerpin tetrabenazin, lityum, -metildopa, kalsiyum kanal blokerleri (sinnarizin, flunarizin), kemoterapötik ajanlar (sitozin arabinozid, siklofosfamid, metotreksat, doksorubisin, 5-florourasil gibi), fluoksetin, amiodaron, amfoterisin B, betanekol, prokain, diazepampiridostigmin Radyoterapi Yer kaplayıcı lezyonlar (bazal gangliyonlar, pineal bez) Demiyelinizan hastalıklar Kafa travması Anoksi sonrası Normal basınçlı hidrosefali Mitokondriyal sitopatiler MPTP= 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin Parkinson artı sendromlar Multisistem atrofiler Progressif supranüklear felç Kortikobazal dejenerasyon Lewy cisimcikli demans Diğer nörodejeneratif hastalıklar Frontotemporal demans parkinsonizm Huntington hastalığı (Westphal varyantı) X’e bağlı distoni-parkinsonizm (Lubag) Spinoserebellar ataksiler (SCA), SCA 2, SCA 3, SCA 6 Guamın ALS-parkinsonizm-demens kompleksi Alzheimer hastalığı Progressif pallidal atrofi Bazal gangliyon kalsifikasyonu (Fahr hastalığı) Esansiyel tremor Metabolik hastalıklar Wilson hastalığı Beyinde demir depolanması ile seyreden nörodejenerasyon Aseruloplazminemi Nöroferritinopati Dopa yanıtlı distoni Vasküler nedenler Vasküler parkinsonizm (alt vücut yarısı parkinsonizmi) Amiloid anjiyopati Kanamalara bağlı Parkinsonizmlerin ayırıcı tanısı çok geniş. Sizlere kısaca patolojik çalışmaların da ortaya koymuş olduğu üzere en fazla yanlış tanıya neden olan parkinson (+) sendromlar ve esansiyel tremorun kendilerine özgü klinik belirtilerinin öneminden söz etmek istiyorum.

23 PH ET 6. 7. dekad 10-80 yaş Aile öyküsü +/- Aile öyküsü ++
Tremor frekansı 4-6 Supinasyon/pronasyon Asimetrik İstirahat>postural>kinetik Yüz, çene, dudak Diğer parkinsonizm belirtileri + Dopaminerjik ilaç yanıtı + ET 10-80 yaş Aile öyküsü ++ Tremor frekansı 4-12 Hz Fleksiyon/ekstansiyon tipi Sıklıkla simetrik Postural/kinetik İstirahatte Baş, ses +/- Diğer parkinsonizm belirtileriØ 40 yaş üstü bireylerde ET prevalansı yaklaşık %4 gibi. ET’de postüral tremor 0-1 s içinde ortaya çıkar PH’da postural tremor 5-8 s sonra “reemergent” tremor şeklinde ortaya çıkar

24 Parkinson “plus” sendromlar
Ortak parkinsoniyen özellikleri nedeniyle … PD den daha kötü prognozlular… Anti parkinson tedavisine kısıtlı yanıt gösterirler ya da yanıtsızdırlar... Parkinson plus sendromlar lehine bazı klinik bulgular : - Erken dönemde demans - Erken dönemde postural instabilite, düşmeler, anterokollis veya retrokollis - Düşük doz dopaminerjik ilaçlarla hallüsinasyon veya psikoz -Oküler bulgular : vertikal bakışta bozulma, sakkad bakışta aksama, kare dalga sıçrama, nistagmus, blefarospazm, göz kapağı açma veya kapama apraksisi - Otonomik semptomlar - Öncesinde inme ya da spinal kord lezyonu olmaksızın piramidal bulgular - Yabancı el fenomeni, belirgin motor apraksi, afazi ve diğer kortikal semptomlar - Hastalığın erken döneminde bulguların belirgin simetrik olması - Trunkal semptomların appendiküler semptomlardan baskın olması - Serebellar semptomlar - Sıçrayıcı atipik tremor, belirgin distonik semptomlar, fokal miyokloniler Trunkal semptomlar: Aksiyel rijidite

25 PH tanısında yardımcı inceleme yöntemleri
Yapısal görüntüleme teknikleri cMRI, CT İleri MRI yöntemleri (MRV, DWI, MTI, MRS) Transkraniyal US Fonksiyonel görüntüleme teknikleri PET SPECT fMRI ASL - MRI MIBG-S ASL-MRI: Arteryel spin labeling perfüzyon MRI. Radyoaktivite riski yok. Pahalı değil 3D 4T ile daha iyi görüntüleme ve lokalizasyon MRS: MR spektroskopi MIBG-S: metaiodobenzilguanidin sintigrafi: Kalp dokusunda norepinefrini görüntülüyor

26 MSA – cMRI bulguları A- Aksiyel kesit T2 ağırlıklı görüntülemede
“putaminal hiperintens rim”(Spesifisite↑, sensitivite↓) B- Aksiyel kesit T2 ağırlıklı görüntülemede ponsda sinyal değişimi “Hot cross bun sign”

27 PSF – cMRI Paviour et al. Neurology 2005;64:675-679.
Superior serebellar pedinkül atrofisi PSP’yi diğer parkinsonizmlerden %74 sensitivite ve %94 spesifisite ile ayırd ettiriyor Paviour et al. Neurology 2005;64: Üçüncü ventrikülün genişlemesi ile birlikte mezensefalon atrofisi, mezensefalonun anteroposterior çapında azalma, tegmental atrofi, mezensefalon ve inferior olivlerde sinyal artışı ve frontal ve temporal loblarda atrofi gibi progressif supranüklear felci destekleyen bir dizi MR bulgusu tanımlanmıştır (Seppi ve Schocke 2005; Savoiardo 2003).

28 PH’da Kardiyak 123I-Metaiodobenzylguanidine Sintigrafisi
Metaanaliz: 246 PH, 69 kontrol PH tanısında %89 sensitif, %94.6 spesifik Braune et al. Clin Auton Res 2001;11: Sempatik innervasyon kaybı miyokarda spesifik Taki et al.Eur J Nucl Med 2000;27: MSA’da sempatik denervasyon pregangliyonik. MIBG sintigrafi ayırıcı tanıda %80 sensitif, %100 spesifik Köllensperger et al. Mov Disord 2007;22: LCD vakalarında aynı zamanda MIBG washout da artmış durumda. Sinir sonlanmalarında maddeyi depolama kapasitesi az. Putaminal diffüzyon ağırlıklı MR görüntüleme otonom disfonksiyonu olan PH hastalarını MSA’dan ayırd etmede daha hassas bulunmuş. Diğer atipik parkinsonizmler ile ilgili az sayıda veri var. Vasküler Parkinsonizm, ET ve ilaçlara bağlı PH’da MIBG sintigrafi normal. Kardiyak MIBG sintigrafi. Enj’dan 120 dk sonra. Courbon et al. Mov Disord 2003;18:

29 Transkraniyal US PH’da SN hiperekojen, lentiform nukleus normal
Sebebi ? LCD’da da SN hiperekojen MSA, PSF: Lentiform nukleus hiperekojenitesi ile birlikte SN normal ET: Normal (kontrollere göre ekojenite artmış) PH tanısında PPV: %85.7 NPV:%82.9 Prestel et al. Mov Disord 2006;21: Behnke et al.JNNP 2005;76: Temporal kemik penceresinden yapılan transkraniyal US ile ©’de hipoekojen kelebek şeklindeki beyin sapı görülüyor. (D)’de halka içine alınmış hiperekojen SN görülüyor. Yıldız red nukleus, içi boş ok mezensefalik orta hat. İçi dolu oklar karşı taraf SN. Berg D. Mov Disord 2009;24 Suppl 2:S677-S683.

30 PET / SPECT Striatal dopaminerjik sinapsın basitleştirilmiş şeması.
Presinaptik veya postsinaptik olarak çeşitli ligandlar aracılığı ile nigrostriatal yolağın entegrasyonunu ve işlevselliğini değerlendirmek mümkün. F-dopa amino asit transporter aracılığı ile dopaminerjik nörona alınıyor, daha sonra L-AAADC ile floradopamine dönüşüyor. Veziküllerde geçici depolanıyor. 11c dihidroksitetrabenazin veziküler monoaminerjik transporter 2 (VMAT -2 ) için sık kullanılan bir marker. Norfeniltropan FP-CIT, B – CIT, CPE21, C CFT, ve TRODAT DAT görüntülemesinde PET ve SPECT ligandı olarak sık kullanılıyorlar. D2 reseptörleri daha çok postsinaptik eksprese oluyorlar. Benzamidler, rakloprid, faliprid ligand olarak kullanılıyoorlar. Şemada sadece D2 reseptörleri gösterilmiş. Booij&Kemp. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:

31 F-dopa PET: (a) sağlıklı kontrol (b) erken dönem PH
FP-CIT SPECT: (c) sağlıklı kontrol (d) erken dönem PH Eshuis et al. Eur J Nucl Med Mol İmaging 2009;36:

32 18F-Dopa PET (presinaptik nigrostriatal görüntüleme)
Nigrostriatal dopaminerjik yolağın entegrasyonu ve işlevini değerlendirmek için altın standart tetkik yöntemi Martin et al. Ann Neurol 1989. MPTP maymunlarında 18F-Dopa PET çalışması “uptake” ve dekarboksilasyon ile striatal dopamin ve metabolitlerinin seviyesi arasında korrelasyon (+) Nigral hücre sayısı “uptake”, dekarboksilasyon veya striatal dopamin seviiyesi ile korrele değil Hücre kaybı az?? Yee et al. Mov Disord 2001 18F-Dopa kullanan ve >2 h tetkiklerde FDA “turnover” düşük doku aktivitesine neden olabilir. Maliyeti 6000 Dolar MSAda da striatal F-dopa azalmış bulunuyor. Rostrokaudal gradient pH’ya spesifik değil.

33 Presinaptik nigrostriatal görüntüleme: Postsinaptik nigrostriatal
DAT ve VMAT-2 Dopamin membran (DAT) ve veziküler monoamin (VMAT 2) transporter’lar kullanılarak dopaminerjik hücre sonlanmalarının entegrasyonu araştırılıyor Sınırlayıcı özellikler?? Hastalığın erken dönemindeki regulatuar ve kompenzatuar mekanizmalardan DAT etkilenebiliyor Yanıltıcı sonuçlar VMAT 2 dopaminin farmakolojik modülasyonuna DAT kadar hassas değil, ancak over kaynaklı steroidler VMAT 2 mRNA ekspresyonunu ve reseptör dansitesini azaltabiliyor VMAT 2 dopaminerjik nöronlar için spesifik değil Maliyeti 2500 dolar Postsinaptik nigrostriatal görüntüleme: Dopamin reseptörleri 11C- raclopride postsinaptik D2 reseptörleri seviyesinde dopamin ile yarışmalı inhibisyona giriyor Klinik açıdan daha şiddetli etkilenmiş tarafı kontralateralinde raclopride bağlanması artıyor Sınırlayıcı özellikler?? D2/D3 reseptörlerine oldukça spesifik olduğu halde affinitesi değişken Reseptörlerin “up” veya “down” regulasyonuna bağlı yanıltıcı sonuçlar alınabilir Dewey et al. Synapse 1993 Seeman et al. Synapse 1989. Tedrof f et al. Neurology 1996

34 L-dopa yanıtı Tanı şüphesi olan hastalarda apomorfin veya L- dopa testi uygulanabilir L- dopanın“Priming” etkisi unutulmamalıdır MSA-P, PSF veya vasküler parkinsonizmi olan hastaların da pozitif yanıt verebilecekleri unutulmamalıdır Diskinezi gelişmeksizin düşük dozlarda L-dopaya çok iyi yanıt alınması dopa yanıtlı distoninin erişkin yaşda prezentasyonunu akla getirmelidir Nutt ve Nygaard. Archives of Neurology 2001;58: L-dopa dozu tedrici olarak artırılmalı ve günlük doz 1000 mg’dan daha düşük olmamak üzere en az 2 ay süre ile kullanılmalıdır

35 PH Tedavisinde Prensipler
Motor belirtilerin semptomatik tedavisi Motor komplikasyonlardan kaçınma Motor komplikasyonların semptomatik kontrolu Non-motor belirtilerin semptomatik tedavisi Hastalık modifikasyonu: (Nöroproteksiyon) Purpose of treatment: Symptomatic treatment of motor features Prevention of motor complications Symptomatic control of motor complications Symptomatic treatment of non-motor features Prevention of disease progression: disease modification (neuroprotection)

36 PH’da tedaviye erken başlamak progresyonu yavaşlatır!
Timing of Treatment Initiation in Parkinson’s Disease: A Need for Reappraisal? Anthony H. V. Schapira, and Jose Obeso PH’da tedaviye erken başlamak progresyonu yavaşlatır! PH’nın presemptomatik evresi yıldır. İnsanda striatal D seviyesi % seviyesine inince PH belirtileri ortaya çıkar. Presemptomatik evrenin uzunluğu bazal ganglion devrelerinin azalan D seviyesini işlevsel olarak telafi etme yetisi ile ilişkilidir. Preklinik ve erken klinik evrelerde dopaminerjik hücre kaybı çok hızlıdır: BPHDÖ (UPDRS) kaybı 8-10/yıldır. Erken evre hastalık sürecini etkilemek bakımından önemlidir. Schapira, Ann Neurol;59:

37 Parkinson Hastalığının Doğal Seyri
Hoehn &Yahr Evreleri Tedavisiz PH 5-10 yıl içinde hafif semptomatik dönemden ağır özürlülüğe geçiş gösterir Ölüm sıklıkla tıbbi komplikasyonlardan kaynaklanır (örn. pnömoni) Evre I Tek taraflı tremor, bradikinezi, rijidite: minimal işlevsel kayıp Evre II Bilateral semptomlar Evre III Bilateral symptomlara eklenen hafif denge kaybı Hasta işlevsel olarak bağımsız Evre IV Bilateral symptomlara eşlik eden şiddetli denge kaybı Hasta işlevlerini sürdürmek için desteğe ihtiyaç duyar Evre V Bilateral symptomlar şiddetli Hasta yatağa veya tekerlekli iskemleye bağımlı Hoehn & Yahr. Neurology. 1967;17:

38 PH’nın Klinik Progresyonu Üzerine L-Dopa’nın Etkisi
15 yıllık izlem süresince IV, V evrelerde olan veya ölen hasta oranları (n=282) Klinik progresyon dramatik yavaşlıyor Yaşam beklentisi uzuyor 100 90 Tedavisiz hastalar 80 L-Dopa tedavisi alan hastalar 70 60 Hasta % 50 40 30 20 10 1 - 5 Yıl 6 -10 Yıl Yıl İzlem süresi (yıl) Neurology. 1996;47(6 suppl 3):S146-S152.

39 Motor semptomların semptomatik tedavisi
Section I Motor semptomların semptomatik tedavisi Dopaminerjik ajanlar Levodopa Levodopa + karbidopa Levodopa + benserazid COMT inhibitörleri* (entakapon, tolkapon) Dopamin agonistleri Non-ergo† Pramipeksol Ropinirol Rotigotin Piribedil Apomorfin Ergot deriveleri Bromokriptin Pergolid Kabergolin Dihidroergokriptin Lisurid Selektif MAO-B‡ inhibitörleri Selejilin Rasajilin Non-dopaminerjik ajanlar Antikolinerjik ajanlar: Triheksifenidil Benztropin NMDA§ antagonistleri Amantadin Pharmacological agents available for the symptomatic relief of the motor features of PD include levodopa, dopamine agonists, selective monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors, as well as anticholinergics and amantadine. Patient characteristics are the most important factors in the selection of initial drug therapy. The drug’s benefits should be weighed against potential short- and long-term side effects and complications. Anticholinergics can be used in young patients in whom tremor is the major symptom; however, the frequent side effects of these agents limit their usage, particularly in older patients. Amantadine has weak antiparkinsonian actions; nevertheless, it is sometimes considered for initial therapy.1 Consequently, although direct head-to-head comparisons of efficacy among these agents are lacking, clinical experience suggests that dopaminergic agents are more potent than the anticholinergics, amantadine and selective MAO-B inhibitors.2 American Academy of Neurology guidelines3 and the evidence-based review of the Movement Disorder Society4 suggest that initial therapy with levodopa or a dopamine agonist is a reasonable option. Dopamine agonists have the advantage of delaying the introduction of levodopa, allowing for a lower dose of levodopa when necessary (and thus preventing motor complications) and, in the case of pramipexole and ropinirole in particular, having a potential disease-modifying effect.5 In patients treated with levodopa, the routine adjuvant use of a dopa-decarboxylase inhibitor such as carbidopa or benserazide improves absorption. However, levodopa is still primarily metabolised in the gut by COMT which produces 3-O-methyldopa. Two selective COMT inhibitors are available for clinical use in the treatment of PD. These drugs exert a profound influence on levodopa kinetics by increasing its bioavailability and elimination half-life. This allows for more stable levodopa plasma levels to be obtained via the oral route and, conceivably, for more sustained brain dopaminergic stimulation to be attained.6 References 1. Samii A, Nutt JG, Ransom BR. Parkinson’s disease. Lancet 2004;363: 2. Nutt JG, Wooten GF. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2005;353: 3. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson’s disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002;58:11-7. 4. Management of Parkinson’s disease: an evidence-based review. Mov Disord 2002;17(Suppl 4):S1-166. 5. Schapira AHV, Olanow CW. The medical management of Parkinson’s disease. In: Schapira AHV, Olanow CW, eds. Principles of Treatment in Parkinson’s Disease. Philadelphia, PA: Butterworth Heinemann; 2005. 6. Nirenberg MJ and Fahn S. The role of levodopa and catechol-O-methyltransferase inhibitors. In: Schapira AHV, Olanow CW, eds. Principles of Treatment in Parkinson’s Disease. Philadelphia, PA: Butterworth Heinemann; 2005. * Katekol-O- metil transferaz inhibitörleri ; her zaman L-dopa ile birlikte kullanılırlar † Apomorfinin subkutan enjeksiyon formları var ve L-dopa ile ilişkili motor fluktuasyonlarda kullanılır ‡ Monoamin oksidaz tip B § N-metil-D-aspartat Schapira AHV, Olanow CW. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

40 PH Tedavisinde Kanıta Dayalı Etkinlik
Section I PH Tedavisinde Kanıta Dayalı Etkinlik Kategori Levodopa COMT inhibitörleri MAO-B inhibitörleri Antikolinerjikler & amantadin Dopamin agonistleri Erken Evre Monoterapi √ √ (pramipeksol, ropinirol, pergolid) İleri Evrede L-Dopa ile kombine √(MF) ? √ (pramipeksol, bromokriptin, kabergolin, pergolid) Motor komplikasyonların tedavisi - √ (D; amantadin) - (MF) Motor komplikasyonların önlenmesi - (D) ? (MF) √ (pramipeksol, ropinirol, kabergolin) Görüntülemede dopaminerjik nöron kaybında yavaşlama -(?) √ (pramipeksol, ropinirol) This table summarises the evidence on the efficacy of therapeutic intervention in the management of PD on the basis of the evidence-based review1 and update2 of the Movement Disorder Society and the 2006 European Federation of Neurological Societies guidelines.3,4 The findings of the Later Levodopa Therapy in Parkinson’s Disease (ELLDOPA) study5 were also reviewed with regard to levodopa and disease modification. This study shows conflicting data when neuroimaging and clinical outcome measures are examined. Clinical data suggest that levodopa either slows the progression of PD or has a prolonged effect on PD symptoms, whereas neuroimaging supports either the acceleration of nigrostriatal dopamine neuronal loss or the modification of dopamine transporter. Consequently, until more evidence is available, physicians are encouraged to customise levodopa doses to the needs of the individual patient based on clinical response and adverse events. This strategy also constitutes part of the rationale for initiating treatment in younger PD patients with dopamine agonists having potential neuroprotective activity (e.g. pramipexole and ropinirole), although the clinical beneficial effect remains to be confirmed. (Detailed results for dopamine agonists are displayed on slide 70.) References 1. Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002;359: 2. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson’s disease: 2001 to Mov Disord 2005;20: 3. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006;13: 4. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006;13: 5. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351: √ etkin (maksimum kanıt) ± olası etkinlik - Etkili değil ? Yetersiz kanıt 0 çalışma yok D diskineziler MF motor fluktuasyonlar COMT “catechol-O-methyltransferase” MAO-B monoamin oksidaz B DAs dopamin agonistleri Rascol O, et al. Lancet 2002;359: Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;20: Fahn S, et al. N Engl J Med 2004;351: Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13: Horstink M, et al. Eur J Neurol 2006;13: 40

41 Erken Dönem PH’da Algoritma
Section I Erken Dönem PH’da Algoritma Tanı Tedavi kararı EVET Özürlülüğün belirlenmesi Orta şiddette motor özürlülük, kognitif yıkım yok DA başla Tolere edilebilir maksimum yanıta dek DA dozu arttır MAO-B inhibitörü eklenebilir Ek tedavi gerektiren özürlülük HAYIR Gözden geçir Hafif motor özürlülük DA veya MAO-B inhibitörü başla Ek semptomatik etki gerekli Henüz başlanmamışsa DA başla L-Dopa başla 1, 2,3 1,2 3 4 5 Kognitif yıkımı, özgeçmişde psikotik özellikleri veya kişilik patolojileri olan hastalarda DA’leri önerilmiyor. L-Dopa daha emniyetli. İleri yaşda (>70) tedaviye L-Dopa ile başlanmalı. Yavaş ancak yeterli doz titrasyonu. Hastanın tolere edebildiği ve maksimum yanıtın alındığı doza dek DA titrasyonu. Optimum motor kontrol için zaman içerisinde L-Dopa’nın tedaviye eklenmesi 4 This algorithm provides clinicians with a practical approach to the management of early PD.1 The decision as to when to treat is considered in slide 47. Reference 1. Schapira AHV, Olanow CW. The medical management of Parkinson’s disease. In: Schapira AHV, Olanow CW, eds. Principles of Treatment in Parkinson’s Disease. Philadelphia, PA: Butterworth Heinemann; 2005. Tolere edilebilir maksimum yanıta dek DA dozu arttır Schapira AHV, Olanow CW. In: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005:127. © 2005 * Monoamin oksidaz B

42 Tedaviye DA agonisti ile başlama rasyoneli
Her tür PH semptomuna etkilidirler Erken dönemde etki L-dopa’ya yakın Bazı hastalar yıllarca agonist monoterapisinde kalabiliyor Dopamin reseptörlerini aracısız uyarırlar Presinaptik sentez gereksinimleri yoktur Yarı ömürleri uzundur Proteinli gıdalardan oluşan aminoasitlerle barsak ve kan-beyin seddi düzeyinde etkileşimleri yoktur

43 Tedaviye DA agonisti ile başlama rasyoneli
L-dopa’ya göre daha az motor komplikasyon riski (diskinezi ~ %5) >70 yaş: 5 yıl Levodopa tedavisi sonrası diskinezi-motor dalgalanma riski % 50; <40 yaş: %90. L-dopa eklenmesi durumunda daha az motor komplikasyona yol açıyor L-dopa dozunda tasarruf Olası nöroprotektif etkiler (serbest radikal veya toksik metabolit oluşturmazlar)

44 Dopamin Agonistleri Ergot-türevi olanlar
Yarı Ömür Etkin doz Ergot-türevi olanlar Bromokriptin (Parlodel®) saat mg/gün Lisurid (Dopergin®) saat mg/gün Pergolid (Permax®) saat mg/gün Kabergolin (Cabaser®) >65 saat mg/gün Ergot-türevi olmayanlar Piribedil (Trivastal®) saat mg/gün Ropinirol (Requip® Requip XL®) saat (XL: 24h) mg/gün Pramipeksol (Pexola®) saat mg/gün Apomorfin (Apogo®) dakika mg/gün

45 PH Tedavisinde L-Dopa(1)
Section I PH Tedavisinde L-Dopa(1) İlk dopaminerjik ilaç 1960’lı yıllardan beri kullanımda (1) “Altın standart” Oldukça etkili Bradikinezi, rijidite ve eşlik eden ağrıda hızlı düzelme (2) Bir çok hastada tremora iyi geliyor Yşam kalitesini düzeltiyor (3) yaşam beklentisi uzuyor (4) Levodopa was the first dopaminergic drug to be introduced and remains the "gold standard" against which the efficacy of other drugs is evaluated. Levodopa is a highly effective drug for controlling the symptoms of Parkinson’s disease. It and the other dopaminergic agents improve the quality of life1 and life expectancy2 of PD patients. Levodopa has been used since the late 1960s, when it was established as the single most effective agent for the control of symptoms in PD.3 Levodopa has a relatively rapid onset of action: after absorption in the duodenum, it is transported across the gut wall by a saturable facilitated carrier system.4 References 1. Rajput AH. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra. Parkinsonism Relat Disord 2001;8: 2. Karlsen KH, Tandberg E, Arsland D, Larsen JP. Health related quality of life in Parkinson’s disease: a prospective longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9. 3. Tolosa E, Martí MJ, Valldeoriola F, Molinuevo JL. History of levodopa and dopamine agonists in Parkinson’s disease treatment. Neurology 1998:50(Suppl 6):S2-S10. 4. Stacy M. Pharmacotherapy for advanced Parkinson’s disease. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S. 1. Tolosa E, et al. Neurology 1998;50(Suppl 6):S2-10. 2. Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S. 3. Rajput AH. Parkinsonism Relat Disord 2001;8: 4. Karlsen KH, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.

46 PH Tedavisinde L-Dopa (2)
Section I PH Tedavisinde L-Dopa (2) Etkili olabilmesi için dopamine metabolize olması gerekli1 Periferik yan etkileri engellemek ve etkinliği arttırmak için dopa dekarboksilaz inhibitörleri (DDIs) (benserazide, carbidopa) eklemek gerekli 1 Büyük nötral aminoasitler absorpsiyonunu geciktirir veya engeller (antiasitler, antikolinerjikler)1,2 Kısa yarılanma ömrü, D reseptörlerinin pulsatil stimülasyonuna neden olur3 To be effective in controlling the symptoms of PD, levodopa must first be converted to dopamine.1 Dopa decarboxylase and catechol-O-methyltransferase (COMT), the primary enzymes responsible for the metabolism of levodopa, are distributed widely throughout the body.1,2 Effective therapy with levodopa requires the addition of peripheral dopa decarboxylase inhibitors that do not cross the blood-brain barrier such as benserazide and carbidopa; these agents block the conversion of levodopa to dopamine. Benserazide and carbidopa allow for a four- to fivefold levodopa dose reduction and, therefore, for a decrease in levodopa-related peripheral side effects, i.e. anorexia, nausea and vomiting.1 Absorption of levodopa can be delayed or diminished by amino acids in protein meals.1 Because levodopa has such a short half-life, patients may experience a pulsatile, rather than continuous, stimulation of dopamine receptors.3 References 1. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology 2002;58(Suppl 1):S19-32. 2. Deleu D, Northway MG, Hanssens Y. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs used in the treatment of Parkinson’s disease. Clin Pharmacokinet 2000;41: 3. Olanow CW, Stocchi F. Why delaying levodopa is a good treatment strategy in early Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8. 1. Jankovic J. Neurology 2002;58(Suppl 1):S19-32. 2. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2002;41: 3. Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8.

47 Hastalık Progresyonu ile Birlikte L-Dopa’nın Tedavi Aralığı Daralır !!!!
Erken evre Plasma L-dopa konsantrasyonu Plazma L-dopa konsantrasyonu Plasma L-dopa concentrations İleri evre Orta evre Süre Diskinezi eşiği Etkinlik eşiği Terapötik aralık Obeso et al. Neurology. 2000;55(Suppl 4):S13–S20.

48 PH Hastalarında L-Dopa Kullanımı Motor Komplikasyonlar ile İlişkilidir
Motor Fluktuasyonlar Wearing-off (doz sonu kötüleşmesi) Öngörülemeyen ‘on’ ve ‘off’ dönemleri geciken ‘on’ yanıtı ‘No-on’ Diskineziler Tepe doz diskinezileri (örn. kore, distoni ve diğer hareket bozuklukları) Difazik diskineziler Slide 10. Levodopa-induced motor complications ·        The draw-back associated with long-term levodopa therapy is the development of motor complications, including both motor fluctuations and dyskinesias ·        Motor fluctuations occur when the therapeutic response to levodopa begins to decline. ·        As time progresses patients experience a 'wearing off' effect in which the period of efficacy is foreshortened and Parkinsonian symptoms return at the end of the dose (‘end-of-dose wearing-off’). ·        The fluctuations between 'on' and 'off' periods are often quite unpredictable, greatly impairing the ability of patients to maintain satisfactory control over their lives. ·        Patients also become increasingly unresponsive to levodopa, with either delayed response ('delayed on') or no response at all ('no on'). ·        Dyskinesias mostly occur during periods of peak levodopa blood levels and their immediate cause is most probably excessive dopaminergic stimulation. ·        The most common dyskinesias are choreiform or ‘dance-like’ in nature ·        Dystonia and other involuntary disorders of movement also frequently occur ·        Patients may also experience diphasic dyskinesia or DID (dyskinesia-improvement-dyskinesia) in which dyskinesias occur as the patient enters and later leaves an 'on' period Reference Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7 48

49 Motor fluktuasyonlar Diskineziler

50 L-Dopa ile İlişkili Motor Komplikasyonların Riskini Azaltmaya Yönelik Önlemler
L-Dopa tedavisini geciktirmek Tedaviye dopamin agonisti ile başlamak L-Dopa tedavisi başlanmış ise Doz azaltılmalı ve/veya sık aralıklarla bölünerek verilmeli Dopamin agonisti tedaviye eklenmeli ve L-dopa dozu azaltılmalı

51 Motor komplikasyonlarda yaklaşım
Motor Fluktuasyonlar Uzun etkili DA ekle Sık aralıklar ile tedavi Entekapon (DK ) MAO-B inhibitörleri (selejilin, razajilin) Diskineziler Tepe doz DK: Düşük dozda sık aralıkla tedavi Difazik DK: Uzun etkili agonistler Amantadin Klozapin DBS

52 Dopaminerjik tedaviye yanıt vermeyen veya düşük yanıt veren semptomlar
Motor Postüral instabilite, yürüme bozukluğu, donmalar Konuşma, bulber semptomlar Mental Demans, depresyon Anksiyete, apati Otonom Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, terleme Seksüel , üriner problemler Duyusal fenomenler Ağrı, disesteziler Koku duyumunda azalma Uyku bozuklukları Uykuda fragmantasyon RBD

53 Önerilen eşdeğer dozlar:
Pergolid Pergolid 0.7-1 mg Ropinirol 3-4 mg Pramipeksol 1-1.5 mg 100 mg L-Dopa Bromokriptin 7-10 mg Lisurid 0.5-1 mg Piribedil 50 mg Kabergolin 1 mg Horst KJ, Schuele BPr. Eur Neurol 2001;46(suppl 1):18-23

54 Sekonder parkinsonizmler – Metaklopramid kullanımına bağlı

55 Sekonder parkinsonizmler – Karbonmonoksid entoksikasyonu

56 Sekonder parkinsonizmler – SSPE

57 Sekonder parkinsonizmler – Mn entoksikasyonu
30 yaş, E, 29 yaşında dengesizlik, yürüme güçlüğü, hareketlerde yavaşlık, ellerinde istem dışı kasılmalar, sık düşmeler Aylar içinde ilerliyor Dopaminerjik ilaç yanıtı yok 30 yaşında özürlülük nedeni ile emekli Muayene: Hafif hipomimi, simetrik bradikinezi, rijidite, horoz yürüyüşü (sağ ayakta distoni plantar fleksiyon ve inversiyona eşlik eden kollarda ekstansiyon ve abduksiyon postürü), solda piramidal bulgular (Babinski +, patellar refleks canlı); Hoehn-Yahr: III; UPDRS: 27

58 Sekonder parkinsonizmler – Mn entoksikasyonu

59 T1 ağırlıklı MR görüntülemelerde hastalığın 17
T1 ağırlıklı MR görüntülemelerde hastalığın 17. ayında globus palliduslarda bilateral sinyal artışı

60

61 Burada görüldüğü gibi asimetrik horoz yürüyüşü ve asimetik distoni Mn entoksikasyonlarında bildiriliyor. Bizim hastamızda da gerek erken dönemde, gerekse uzun süreli takipte özellikle dstonide asimetri var.

62 2 yıl sonra; 32 yaş ciddi klinik progresyon: Postural instabilite ↑
Desteksiz ayağa kalkmak ve yürümek mümkün değil Sağ ayakta plantar fleksiyon ve inversiyon ile seyreden ağır distoni, sol baş parmakta distonik kontraksiyonlar Solda aşil klonus + piramidal belirtiler UPDRS: 45

63 Sekonder parkinsonizmler – Kavernoma bağlı
56 yaşında, E, 3 Ay önce, oğlunun beyin tm nedeni ile ex’i sonrası sol elde akut başlangıçlı istirahat halinde titreme, sol elde kasılmalar Tremorun amplitüd ve frekansı 2 hafta içinde artıyor. Daha sonra stasyoner kalıyor Sol eldeki kasılmalar günler içinde kayboluyor Öz geçmiş: HT ve DM (11 yıl) Muayene: Sol elde istirahat tremoru, bradikinezi, hipomimi, rijidite (2+), kognisyon sağlam L-Dopa yanıtı Ø (1000 mg/ gün – 3 hafta)

64

65

66 T2-ağırlıklı aksiyel MR- sağ globus pallidus
Kontraslı aksiyal BT : Sağ bazal gangliyonda belirgin kontrast tutulumu gösteren nodüler lezyon Kavernomların çoğu anjiografik olarak okültler. CT’de kontrastlanma gösteren hiperdens nodüller görülebilir. Ancak küçük nodüller gözden kaçabilir. Kavernomlara ait MRI kanamaların çeşitli evreerinden kaynaklanan miksed sinyal intensitesine sahip sınırları belli kompleks retiküler bir çekirdek içerir. Düşük sinyal intensitesi olan hemosiderin halkası kavernom için tipiktir. Bu görüntü özellikle T2 ağırlıklı imajlarda belirgindir. Bizim olgumuzda da akut başlangıçlı tremor ve distoninin varlığı ve daha sonrasında distoninin ortadan kalkması kavernomun kanadığını ve daha sonra rezorbe olduğunu akla getiriyor. Kavernomların tedavisi cerrahi (gamma knife, CT-gided stereotaksik kraniyotomi ve mikrocerrahi) veya radyoterapi. Hastamız cerrahi bir girişimi reddetti. T2-ağırlıklı aksiyel MR- sağ globus pallidus ve pallidokapsüler bölgede lokalize kavernom Kavernomun çevresinde dairesel hipointensite

67 Sekonder parkinsonizmler – Vasküler – (Alt vücut yarısı parkinsonizmi)

68 Aksiyel FLAIR A-C ve T2 (D-F) MR görüntülemeler:
Brain MRI scans of a patient with suspected vascular parkinsonism. Axial fluid-attenuated inversion recovery (A–C) and T2-weighted (D–F) MRI scans of the basal ganglia (A,D), and the mid-ventricular (B,E) and high-ventricular (C,F) regions. The increased periventricular and subcortical white matter signal is suggestive of small-vessel ischemic disease. The mild ventricular dilatation is roughly proportionate to the apparent degree of cortical atrophy. Aksiyel FLAIR A-C ve T2 (D-F) MR görüntülemeler: Bazal gangliyonlar: A,D Orta ventriküler: B,E Yukarı ventriküler: C-F Periventriküler ve subkortikal beyaz cevherdeki sinyal artışı küçük damar hastalığını düşündürüyor. Ventriküler dilatasyon kortikal atrofiye sekonder.

69 Alt vücut yarısı parkinsonizminin en sık sebepleri
Normal basınçlı hidrosefali ■ Idiopatik ■ Sekonder (menenjit, kafa travması) Vasküler parkinsonism ■ Binswanger hastalığı (subkortikal ateriosklerotic ensefalopati) ■ Subkortikal enfarktlar ve lökoensefalopati ile seyreden serebral otozomal dominant arteriopati (CADASIL) ■ Perivasküler alanların dilatasyonu (CADASIL hastalarında çok sık) ■ Multiple laküner infarktlar Frontal lob lezyonları ■ Tümörler ■ Iskemi ■ Demiyelinasyon Progressive supranuclear palsy

70 VaP ve NPH’da yürüyüş özellikleri
NPH veVaP’de sık ■ Yavaşlık ■ Adım mesafesinde kısalma (minik adımlarla) ■ Adım yüksekliğinde azalma ■ Adım genişliğinde artma ■ Yürüyüş sırasında donmalar ■ Yürüyüş apraksisi (“frontal ataksi” veya “manyetik ayak”) ■ Kolların asosiye hareketi korunmuş ■ Dışarıdan gelen ip uçlarına zayıf yanıt* ■ L-dopaya zayıf yanıt NPH için daha özgün kabul edilen ■ Ayakların dışa rotasyon yaptığı iki ayak arası mesafenin açıldığı yürüyüş VaP için daha özgün kabul edilen ■ Dik postür (direk gibi), kalça ekstansiyonu ve diz fleksiyonunda azalma ■ Festinasyon yok *İşitsel, görsel veya proprioseptif uyaranlar ile PH hastalarında yürüme ritmi veya adımlama belirgin düzelebiliyor.