Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Eikozanoidler ve Diğer Otakoidler Prof. Dr. Hakan KARADAĞ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Eikozanoidler ve Diğer Otakoidler Prof. Dr. Hakan KARADAĞ."— Sunum transkripti:

1 Eikozanoidler ve Diğer Otakoidler Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

2

3 Ders Planı Siklooksijenaz Ürünleri –Prostaglandinler –Prostasiklin (PG I2) –Tromboksan A2 –İlaç Olarak Kullanılan Prostaglandinler Dinoproston, Dinoprost, Karboprost, Gemeprost, Alprostadil, Mizoprostol, Rioprostil, Enprostil, Arboprostil, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, İloprost Lipoksijenaz Ürünleri Sitokrom P450 Ürünleri Nitrik Oksid Trombosit Aktive-Edici Faktör (PAF)

4 Tarihçe İlk olarak semenden saflaştırılmıştır (1935). (Ulf von Euler) Prostat kaynaklı olduğu düşünülerek PROSTAGLANDİN adı verilmiştir. Aspirin-benzeri ilaçların sentezlerini inhibe ettiğinin anlaşılması ile önemi anlaşılmıştır (1971) 1982 Nobel Ödülü: Sune K. Bergström, Bengt I Samuelsson, John R Vane

5

6

7 NameEFA TypeSeries Gamma-linolenic acidGamma-linolenic acid (GLA) via DGLADGLAω-6series-1 Arachidonic acidArachidonic acid (AA)ω-6series-2 Eicosapentaenoic acidEicosapentaenoic acid (EPA)ω-3series-3

8 Nomenclature and terminology Fatty acids are straight chain hydrocarbons possessing a carboxyl (COOH) group at one end. The carbon next to the carboxylate is known as α, the next carbon β, and so forth. Since biological fatty acids can be of different lengths, the last position is labelled ω, the last letter in the Greek alphabet. Since the physiological properties of unsaturated fatty acids largely depend on the position of the first unsaturation relative to the end position and not the carboxylate, the position is signified by (ω minus n). For example, the term ω-3 signifies that the first double bond exists as the third carbon-carbon bond from the terminal CH 3 end (ω) of the carbon chain. The number of carbons and the number of double bonds is also listed. ω-3 18:4 (stearidonic acid) or 18:4 ω-3 or 18:4 n-3 indicates an 18-carbon chain with 4 double bonds, and with the first double bond in the third position from the CH 3 end. Double bonds are cis and separated by a single methylene (CH 2 ) group unless otherwise noted. So in free fatty acid form, the chemical structure of stearidonic acid is:carboxylGreek alphabetω-3stearidonic acid bonds are cis and separated by a single methylene (CH 2 ) group unless otherwise noted. So in free fatty acid form, the chemical structure of stearidonic acid is: Chemical structure of stearidonic acid showing physiological (red) and chemical (blue) numbering conventions.

9 Examples For a complete tables of ω-3 and ω-6 essential fatty acids, see Polyunsaturated fatty acids.Polyunsaturated fatty acids The essential fatty acids start with the short chain polyunsaturated fatty acids (SC- PUFA): α-Linolenic acid (18:3) - ω-3α-Linolenic acid Linoleic acid (18:2) - ω-6Linoleic acid These two fatty acids cannot be synthesised by humans, as humans lack the desaturase enzymes required for their production. They form the starting point for the creation of longer and more desaturated fatty acids, which are also referred to as long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA):synthesiseddesaturase enzymes ω-3 fatty acids:ω-3 fatty acids eicosapentaenoic acid or EPA (20:5)eicosapentaenoic acid docosahexaenoic acid or DHA (22:6)docosahexaenoic acid ω-6 fatty acids:ω-6 fatty acids gamma-linolenic acid or GLA (18:3)gamma-linolenic acid dihomo-gamma-linolenic acid or DGLA (20:3)dihomo-gamma-linolenic acid arachidonic acid or AA (20:4)arachidonic acid ω-9 fatty acidsω-9 fatty acids are not essential in humans, because humans possess all the enzymes required for their synthesis. The public is sometimes perceived as ignorant of this, as many supplement companies market Omega blends.

10 Common nameLipid nameChemical name Linoleic acid18:2 (n-6)9,12-octadecadienoic acid Gamma-linolenic acid18:3 (n-6)6,9,12-octadecatrienoic acid Eicosadienoic acid20:2 (n-6)11,14-eicosadienoic acid Dihomo-gamma-linolenic acid20:3 (n-6)8,11,14-eicosatrienoic acid Arachidonic acid20:4 (n-6)5,8,11,14-eicosatetraenoic acid Docosadienoic acid22:2 (n-6)13,16-docosadienoic acid Adrenic acid22:4 (n-6)7,10,13,16-docosatetraenoic acid Docosapentaenoic acid22:5 (n-6)4,7,10,13,16-docosapentaenoic acid Calendic acid18:3 (n-6)8E,10E,12Z-octadecatrienoic acid List of omega-6 fatty acids

11

12

13 Membran Fosfolipidleri ARAŞİDONİK ASİT Prostaglandinler Lökotrienler ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri Sitokrom P450 Ürünleri Siklooksijenaz Sitokrom P450 5 Lipoksijenaz 12 Lipoksijenaz 15 Lipoksijenaz Fosfolipaz A2

14

15 Araşidonik asit PGG 2 PGH 2 PGE 2 PGF 2  PGD 2 PGI 2 TxA 2

16 Prostanoidler Prostaglandinler Prostasiklinler Tromboksanlar

17 PGI 2 6-keto PGF 1  6-keto PGE 1 Prostasiklin sentaz non enzimatik FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit PGG 2 PGD 2 TxA 2 Siklooksijenaz (COX) COX1 COX2 Tromboksan sentaz Endoperoksit D izomeraz PGH 2 9-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz TxB 2 non enzimatik PGF 2  PGE 2 Endoperoksit E izomeraz Endoperoksit redüktaz PGE 2 PGF 2  9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 ketoredüktaz

18 PGI 2 6-keto PGF 1  6-keto PGE 1 Prostasiklin sentaz non enzimatik FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit COX2>COX1 Nimesulid Etodolak Meloksikam COX2 (İndüklenebilir Form) Makrofajlar Diğer inflamatuar hücreler COX1 (Konstitütif Form) Damar endoteli Mide mukozası Böbrek Kalp Trombosit PGG 2 PGD 2 TxA 2 Siklooksijenaz (COX) COX1 COX2 Tromboksan sentaz Endoperoksit D izomeraz PGH 2 9-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz TxB 2 non enzimatik PGF 2  PGE 2 Endoperoksit E izomeraz Endoperoksit redüktaz PGE 2 PGF 2  9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 ketoredüktaz COX2>>COX1 Selekoksib Rofekoksib

19

20

21 Lipoxin From Wikipedia, the free encyclopedia Interested in contributing to Wikipedia? Jump to: navigation, searchnavigationsearch Lipoxins are a series of anti-inflamatory mediators. Lipoxins are short lived endogenously produced eicosanoids whose appearance in inflammation signals the resolution of inflammation. During the acute inflammatory process, the proinflammatory cytokines such as IFN-γ and IL-1β can induce the expression of anti-inflammatory mediators such as lipoxins (LXs) and IL-4, which promote the resolution phase of inflammation. [1] They are abbreviated as LX, an acronym for lipoxygenase (LO) interaction products. Lipoxins are derived from arachidonic acid, an ω-6 fatty acid An analogous class, the resolvins, is derived from EPA and DHA, ω-3 fatty acids. [2] At present two lipoxins have been identified; lipoxin A 4 (LXA 4 ) and lipoxin B 4 (LXB 4 ).anti-inflamatoryinflammatory processcytokines [1] lipoxygenasearachidonic acidω-6 fatty acidresolvinsEPADHAω-3 fatty acids [2] Lipoxins, as well as certain peptides, are high affinity (sub nanomolar) ligands for the lipoxin A 4 receptor (ALXR), which was first identified based on sequence homology as the formyl peptide receptor like receptor (FPRL1). Lipoxin signaling through the ALXR inhibits chemotaxis, transmigration, superoxide generation and NF-kB activation. [3] [3] Conversely, peptide signalling through the same receptor, in vitro, has been shown to stimulate chemotaxis of PMN and calcium mobilization. [3] The peptides that have ALXR affinity tend to be signals for leukocyte migration and subsequent phagocytosis such as acute phase proteins, bacterial peptides, HIV envelope proteins and neurotoxic peptides. [3] Lipoxins are also high affinity antagonists to the cystienyl leukotriene receptor 1 (CysLT1) to which several leukotrienes (LTC 4, LTD 4 and LTE 4 ) mediate their smooth muscle contraction and eosinophil chemotactic effects. The CysLT1 receptor is also the site of action for the asthma drug, Montelukast(Singulair) [4] Montelukast [4]

22 Resolvins From Wikipedia, the free encyclopedia Learn more about using Wikipedia for research Jump to: navigation, searchnavigationsearch Resolvins are compounds that are made by the human body from the omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). They are produced by the COX-2 pathway especially in the presence of aspirin. Experimental evidence indicates that resolvins reduce cellular inflammation by inhibiting the production and transportation of inflammatory cells and chemicals to the sites of inflammation. They are released and used immunologically by the kidneys as a tool against acute renal failure, when it occurs.omega-3 fatty acidseicosapentaenoic acid docosahexaenoic acidCOX-2aspirininflammation Resolvins are sometimes classed with the eicosanoids.eicosanoids

23

24 PGI 2 6-keto PGF 1  6-keto PGE 1 Prostasiklin sentaz non enzimatik FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit PGG 2 PGD 2 TxA 2 Siklooksijenaz (COX) COX1 COX2 Tromboksan sentaz Endoperoksit D izomeraz PGH 2 9-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz TxB 2 non enzimatik PGF 2  PGE 2 Endoperoksit E izomeraz Endoperoksit redüktaz PGE 2 PGF 2  9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 ketoredüktaz Glukokortikoidler NSAİİ Dazoksiben Dazmegral

25

26

27 Salıverilme Prostanoidler depolanmazlar. Sentezlendikleri yerden salıverilirler. Sentezlerinin artırılması ya da azaltılması, salıverilen prostanoid miktarını artırır ya da azaltır.

28 Metabolizma PGE ve PGF’ler Sentezlendikleri dokularda ya da kan dolaşımı sırasında akciğerler tarafından metabolize edilir. PGI 2 Akciğerde metabolize edilmez. Karaciğer ve böbrek tarafından metabolize edilir. Ayrıca, plazmada enzimatik olmayan bir yıkıma da uğrar. TxA2 Metabolizması karmaşıktır. Enzimatik olmayan hidrolizle TxB 2 ’ye dönüşebilir.

29 TxA 2 PGF 2  PGI 2 PGE 2 PGE 1 PGD 2 Damar düz kası+++ ‑ ‑ ‑ Trombosit adezyon ‑ agregasyon +++ ‑ ‑ ++ ‑ ‑ ‑ Uterus+++ Mide asit salgısı  Sitoprotektif etki ++ Bağırsak tonus ve motilitesi   sulu diyare  Bronşlarkonstriksiyongevşeme Prostaglandinlerin Etkileri

30 TxA 2 PGF 2  PGI 2 PGE 2 PGE 1 PGD 2 Diğer Etkiler göz içi sıvısı basıncında azalma böbrek kan akımında artma hipertermi, hiperaljezi, diürezis, böbrek kan akımında artma hipertermi PreparatDinoprostEpoprostenol sodyum DinoprostonAlprostadil AnaloglarıKarboprost Latanoprost Travaprost Bimatoprost Unoproston İloprost Sikaprost Arboprostil Enprostil Gemeprost Rioprostil Mizoprostol Prostaglandinlerin Etkileri (devam)

31 Alprostadil (PGE 1 )Ductus arteriosus açıklığının sürdürülmesinde Epoprostenol sodyum (PGI 2 ) Ekstrakorporeal dolaşım (hemodiyaliz ya da kalp cerrahisi) sırasında pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek için İloprost Sikaprost Periferik vasküler hastalık Latanoprost Travaprost Bimatoprost Unoproston Açık açılı glokom Mizoprostol Rioprostil Enprostil Arboprostil Peptik ülserli, NSAİİ kullananlarda antiülser ajan olarak (H 2 -antihistaminiklere üstün bulunmamışlardır) Dinoproston (PGE 2 ) Dinoprost (PGF 2  ) Karboprost Gemeprost Aborsiyon, uterus kasıcı

32 Mizoprostol CYTOTEC 200  g, 28 tablet11,11 YTL Yan Etkiler Diyare, karın ağrısı, dispepsi, flatulans, bulantı, kusma, vajinal kanama Latanoprost XALACOM 50  g latanoprost+5 mg timolol, 2,5 ml göz damlası36,64 YTL XALATAN %0,005’lik 2,5 ml göz damlası28,77 YTL Travoprost TRAVATAN 40  g, 2,5 ml göz damlası25,82 YTL Bimatoprost LUMİGAN 0,3 mg/mL, göz damlası30,97 YTL İloprost İLOMEDİN 0,20 mg/ml, 1 ampul349,30 YTL Dinoproston PROPESS 10 mg, 1 ovül81,57 YTL

33 Prostaglandin Reseptörleri AgonistlerAntagonistler DPPGD 2 EPPGE 2 EP 1 EP 2 EP 3 EP 4 FPPGF 2  İPPGI 2 TPTxA 2 PGG 2 PGH 2 İfetroban Ramatroban Daltroban, Sultroban Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.

34 Prostaglandin Reseptörleri (IUPHAR Sınıflaması) AgonistlerAntagonistler DP 1 PGD 2 DP 2 PGD 2 EPPGE 2 EP 1 EP 2 EP 3 EP 4 FPPGF 2  İP 1 PGI 2 TPTxA 2 PGG 2 PGH 2 İfetroban Ramatroban Daltroban, Sultroban Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.

35 Membran Fosfolipidleri ARAŞİDONİK ASİT Prostaglandinler Lökotrienler ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri Sitokrom P450 Ürünleri Siklooksijenaz Sitokrom P450 5 Lipoksijenaz 12 Lipoksijenaz 15 Lipoksijenaz Fosfolipaz A2

36 Zilöton FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit SRS-A LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTB 4 Güçlü kemotaktik LTC 4, LTD 4, LTE 4 Bronkokonstriksiyon Pulmoner kan basıncı artışı Vazokonstriksiyon (arteriyel) Kapiler permeabilite artışı 5-HPETE LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTF 4 12-HPETE 12-HETE 15-HPETE 5-HETE 15-lipoksijenaz12-lipoksijenaz 5-lipoksijenaz LTA sentaz LTC sentaznon-enzimatik LTA hidrolaz  -glutamil transpeptidaz dipeptidaz  -glutamil transpeptidaz

37 Lipoksijenazlar Lökosit++ Trombosit+ Mast hücresi+ Endotel hücresi+

38 Lökotrien Reseptörleri Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür. AgonistlerAntagonistler BLTLTB 4 CysLT 1 LTC 4 = LTD 4 = LTE 4 Zafirlukast Montelukast Pobilukast Pranlukast İbudilast CysLT 2 LTC 4 ≥ LTD 4 >> LTE 4

39 Lökotrien Reseptörleri (IUPHAR Sınıflaması) Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür. AgonistlerAntagonistler BLT 1 LTB 4 BLT 2 CysLT 1 LTC 4 = LTD 4 = LTE 4 Zafirlukast Montelukast Pobilukast Pranlukast İbudilast CysLT 2 LTC 4 ≥ LTD 4 >> LTE 4 OXE ALXLipoksin A 4

40 Zafirlukast ACCOLATE 20 mg, 56 tablet59,03 YTL CARROX 10 mg, 56 tablet25,84 YTL 20 mg, 56 tablet51,41 YTL Yan Etkiler Gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı, aşırı duyarlılık reaksiyonları, artralji, karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit, trombositopeni Montelukast LUXAT 10 mg, 28 tablet53,46 YTL NOTTA 4 mg, 28 tablet55,28 YTL 5 mg, 28 tablet55,28 YTL 10 mg, 28 tablet53,48 YTL ONCEAIR 4 mg, 28 tablet55,28 YTL 5 mg, 28 tablet55,28 YTL 10 mg, 28 tablet53,46 YTL SINGULAIR 4 mg, 28 tablet66,78 YTL 5 mg, 28 tablet66,78 YTL 10 mg, 28 tablet66,78 YTL 4 mg, ped 28 saşe66,78 YTL ZESPIRA 4 mg, 28 tablet 53,59 YTL 5 mg, 28 tablet 53,59 YTL 10 mg, 28 tablet 53,48 YTL Yan Etkiler Gastrointestinal bozukluklar, ağız kuruluğu, aşırı duyarlılık reaksiyonları, ateş, artralji, baş ağrısı, uyku bozuklukları

41 Nitrik Oksid (NO, EDRF) L-Arjinin Nitrik Oksit (NO) eNOS (endotel) (NOS-3) bNOS (beyin) (nNOS), (NOS-1) Nitrik Oksit Sentaz (NOS) iNOS (indüklenebilir) (NOS-2) Makrofaj Hepatosit Kalsiyum ve kalmoduline bağımlı Kalsiyum ve kalmoduline bağımlı değil İndükleyiciler Sitokinler (TNF , IL-1 , interferon-  Endotoksin (Lipopolisakkarid) İnhibitörler Glukokortikoidler TGF , IL-4, IL-10  NOS İnhibitörleri L-NAME (N G -nitroarjinin-L-metil ester)  L-NMMA (N-monometil-L-arjinin)  Keşif Furchgott ve Zawadzki 1979

42 Etkileri Düz kas gevşemesi Trombosit adezyonu ve agregasyonunun inhibisyonu Antiproliferatif etki NO Salıveren Maddeler Asetilkolin Histamin Serotonin Vazopresin Bradikinin PG I 2 VIP P maddesi CGRP İnsulin Klonidin (  2 -uyarı) Katekolaminler (  2 -uyarı) Etki Mekanizması Solubl guanilat siklaz aktivasyonu intraselüler sGMP 

43

44 Trombosit Aktive Edici Faktör (TAF, PAF) Membran fosfolipidlerinden üretilir. Kimyasal yapı: 1-alkil-2-asetilgliseril-3-fosfokolin

45 Etkileri Güçlü vazodilatör (hipotansif etki) Pulmoner damar yatağında vazokonstriksiyon Kapiler ve venüllerin permeabilitesinde artma (Lewis’in üçlü yanıtı) Trombosit agregasyonu TxA 2 üretiminde artma Trombosit yıkımının artması sonucu trombositopeni Düz kas kasıcı etki gastrointestinal bronş uterus Ülserojen Üretim  Trombositler  Nötrofil ve eozinofil lökositler  Monositler  Damar endotel hücreleri  Mast hücreleri  Böbrekte mezangial ve interstisyel hücreler

46 Basic Structure of Plasmalogens Plasmalogens are complex membrane lipids that resemble phospholipids, principally phosphatidylcholine. The major difference is that the fatty acid at C-1 (sn1) of glycerol contains either an O-alkyl or O-alkenyl ether species. A basic O-alkenyl ether species is shown in the Figure below. One of the most potent biological molecules is platelet activating factor (PAF) which is a choline plasmalogen in which the C-2 (sn2) position of glycerol is esterified with an acetyl group insted of a long chain fatty acid.

47 En güçlü ÜlserojenPAF AntiagreganPGI 2 Bronkokonstriktör ve kapiler permeabilite artışı yapan LTD 4 KemotaktikLTB 4 Proinflamatuar ve hiperaljezikPGE 2

48 2007 Eylül TUS

49 2007 Nisan TUS


"Eikozanoidler ve Diğer Otakoidler Prof. Dr. Hakan KARADAĞ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları