Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009-1.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009-1."— Sunum transkripti:

1 Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND

2  Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler çok büyük değişikliklere sahip olsa da; tüm kanser tiplerindeki ortak özellik kontrolsüz hücre bölünmesi dir.  Kanser hemen her dokudan köken alabilen temelde genetik bir olaydır. TND

3  Normal hücreler çevreden aldıkları sinyaller doğrultusunda davranışlarını belirlerler. Normal hücreler;  Bölünebilirler  Farklılaşabilirler  Apoptozis ile ölebilirler TND

4  Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar hücre bölünmesi yaşanır.  Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya çıktığında kanser başlayabilir. TND

5  Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir.  Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesi Apopitoz DNA tamirinde rol alan genlerdir. TND

6  Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza kadar bölünebilme özelliği kazanır. Kanser hücresini sınırlandıran tek etken;  Besin kaynaklarının yetersizliği (muhtemelen konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi (angiogenez)  Konağın bağışıklık savunması başlatabilme becerisidir. TND

7  Normal koşullar altında hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü (apopitozis) arasında bir denge vardır.  Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki önemli bazı genlerin ekspresyonunun yitirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. TND

8  Kanser hücrelerinin belirgin özellikleri  Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar  Apopitozise gitmezler  Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar  Genetik instabilite gösterirler  Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği (benign- malign farkı)  Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği) TND

9  Morfolojik olarak Kanser hücresinin ayırıcı özellikleri  Artmış mitotik hücre sayısı  Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını gösteren bulgular  Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre tiplerinin varlığı  Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin varlığı TND

10 S G1 M G2 Boyut uygun mu? Besin uygun mu ? Adhezyon uygun mu? Harici kontrol noktası R Hücre büyümesi Protein sentezi GoGo İstirahat En son biçimlenme Mitoz/sitokinez Mitotik kontrol Noktası İğ uygun bir araya geldi mi? Dahili kontrol noktası DNA replikasyonu tamamlandı mı? DNA hasarı tamir edildi mi? DNA sentezi  Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir. TND

11 Tüm hücresel olaylar çok ciddi denetleme mekanizma larına tabidir. TND

12  Hücre siklusunda rol alan önemli kimyasallar.  Protein kinazlar (PK)  Siklinler (A,B,C,D ve E)  Siklin bağımlı kinazlar (CDK)  Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI)  Siklkin ve CDK kompleksleri TND

13  CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda bütünleştirici role sahiptir.  CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir.  Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir.  Ayrıca CDKI lar: Terminal hücre farklılaşması DNA replikasyonu Apopitoz indüksiyonu Hücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de katılması olasıdır. Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p16 INK4A nın yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki kurulmuştur. TND

14  Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit gen sınıfının etkili olduğunu göstermiştir  Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona uğramış şekilleridir.  Tümör supressor genler: Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde etki eden genlerdir.  DNA tamir genleri: DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır TND

15 Bu değişikliklerin %90’ı çevresel etmenler ile meydana gelmektedir. TND

16 Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli mutasyonlar meydana gelebilmektedir. Çevresel Faktörler KANSER TİPİ MesaneKanBeyinMemeKolonÖzefagusKaraciğerAkciğerDalakTiroid TND

17 Fiziksel ajanlarLetal Kimyasal ajanlar DNA HASARI Tamir edilir VirüslerMutasyon Hücresel fonksiyonlarda değişiklik İmmün Sistem tanıyarak İlgili hücreleri yok eder KANSER TND

18 İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER ÇEVRESEL GENETİK ÇevreBeslenmeYaşam KoşullarıBiçimiBiçimi (Alışkanlıklar) TND

19  Çevresel Faktörler  Yüksek gerilim  Baz istasyonları  Petrokimya sanayi  Çeşitli yapıştırıcılar  Cep telefonu  Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal ajanlar  Sigara  Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi) TND

20  Beyin Tümörlerinin Biyolojisi  Beyin Tümör Oluşumu  Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü  İnvazyon  Yeni damar teşekkülü  Tümörün Metastazı TND

21  Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir.  Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini kaybederler.  Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları düşünülmektedir.  İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır.  Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak bilinmemektedir. TND

22  Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının yaklaşık 1cm (yaklaşık 10 9 hücre) olması gerekir.  Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine daha duyarlıdır.  Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir. (aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu)  Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır. TND

23  Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi (labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi kanıtlanmıştır.  Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede ölmesine yol açtığı belirlenmiştir. TND

24  Ki67 indeksi  G1, S, G2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir. İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki67 malignitenin biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir.  Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki67 skorunun %0-%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği belirlenmiştir. TND

25 KÖK HÜCRE p53 fonksiyon kaybı (%65) PDGF ve PDGFR co- ekspresyonu Olig 2 ekspresyonu EGFR amplifikasyonu (%40) EGFR mutasyonu (%16) MDM2 gen amplifikasyonu (%8-10) MDM2 protein over- ekspresyonu (>%50) P16 INK4A (%36) P14 ARF delesyonu (%36) PTEN kaybı (%30-40) Olig2 ekspresyonu Düşük Evreli ASTROSİTOM Rb mutasyonu (%25) CDK4 gen amplifikasyonu (%15) MDM2 protein over-ekspresyonu (%10) P16 INK4A (%4) P14 ARF delesyonu (%4) ANAPLASTİK ASTROSİTOM PDGFR-alpha gen amplifikasyonu PTEN kaybı (%4) SEKONDER GLİOBLASTOMPRİMER GLİOBLASTOM  Astrositom’un GBM’e transformasyonu sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar TND

26  Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü (EGF)işaret yollarındadır.  EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır.  Reseptör tirozin kinazın aktivasyon işareti; proliferasyonda artış ve apopitozda azalma ile sonuçlanır. TND

27  P53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde apopitozu tetikler, hücre siklusunu durdurur, angiogenezi baskılar. TND

28  PTEN:Bir tümör supressor gendir.  Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit edilir.  Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir fosfataz proteini içerir.  Kromozom lokalizasyonu 10q23 dür.  PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit edilir. TND

29  Oligodendrogliom gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN Loss-of heterozygosity 1p, 19q EGFR overexpressionu PDGF and PDGFR co-expression p14ARF promoter hypermetilation Olig2 expression GRADE II OLIGODENDROGLIOMA CDK4 amplification p16INK4a deletion p14ARF deletion Rb mutations P53 protein accumulation PTEN mutations Loss-of heterozygosity 10q GRADE III ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMA TND

30  Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN NF2 mutations /loss of chromosome 22q Protein 4.1B(DAL-1) loss Protein 4.1R loss Progesterone receptor gain (96% meningiomas) Co-expession of PDGF-beta receptor and PDGF-BB ligands Co-expression of EGFR and its ligands EGF and TGF-alpha BENIGN MENINGIOMA Loss on chromosomal arms 1p, 6q, 10q, 14q, 18q Amplifications/gains on chromosomal arms 1p, 9q, 12q, 15q, 17q, 20q Telomerase protein expression (60% meningiomas) Co-expression of IGFBP2 receptor expression and IGF-II ligand ATYPICAL MENINGIOMA Loss on chromosome 9p Telomerase protein expression (90% meningiomas) Progesterone recepor loss (40%) Increased co-expression of PDGF receptors and ligands PTEN mutations (rare) CDK deletions (rare) ANAPLASTIC MENINGIOMA TND

31 Metastaz nedir ? 3. Cancer cells reinvade and grow at new location Blood vessel 1. Cancer cells invade surrounding tissues and vessels 2. Cancer cells are transported by the circulatory system to distant sites 1. Kanser hücreleri çevre dokulara ve damarlara yayılır. 2. Kanser hücreleri dolaşım sistemi ile uzak bölgelere taşınır 3. Kanser hücreleri yeni lokalizasyonda yayılır ve büyür. Kan damarı TND

32 Metastaz Angiogenez gerektirir. Angiogenez TND

33 Tümör Angiogenezi nedir? Kan damarı Büyüyüp yayılabilir tümörKüçük lokalize olmuş tümör Uyarıcı moleküller Angiogenez  Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir. TND

34  Angiogenez olmaksızın Tümör büyümesi durur Enjekte edilen CA hücrelerinin büyümesi 1-2 mm sonra durdu. İzole edilmiş organ Örn:Tiroid bezi Besleyici solüsyon infüzyonu Kan damarlarına bağlantı yok TND

35  Angiogenez ile Tümör büyümesi Anterior chamber da asılı duran tümör Tumor size Days Iris Lens İris üzerinde büyüyen tümör Anterior chamber da asılı duran tümör Kornea İris üzerinde büyüyen tümör TND

36  Angiogenezi başlatan nedir? TND Kanser hücresi Uyarıcı molekül Tümör hücresi içeren chamber deney hayvanı cilt altına konuldu Angiogenez

37  Angiogenez inhibitörleri TND

38  Yeni Tedavi Seçenekleri  Gen Terapi Değişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt) İntihar genlerin girişi (İndirekt)  Onkolitik Viroterapi Herpes virus Adeno virus Polio virus  İmmuno terapi Sistemik aşılanma Lokal sitokinlerin hedeflenmesi Pasif antikor hedefli  Multimodal moleküler Terapi İmmüno gen terapi Onkolitik gen terapi Sinerjistik kombinasyon terapisi TND


"Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009-1." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları