Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD."— Sunum transkripti:

1 Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD

2 Endometriosis vGENETİK bir hastalık mıdır ? vİMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır? vİNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır? vEndometriosis bir hastalık değil bir EPİPHENOMENON dur. v Peritoneal Endometriosis Ovarian Endometriosis Rektovaginal septum Adenomyotik nodülleri 3 ayrı antitedir

3 Endometriosis sistemik bir hastalıktır biz ancak onun görünür kısımları ile ilgileniyoruz ?

4 Endometriosis-klasik patogenez I. E-İmplantların orijinleri açısından Klasik Teoriler l Retrograt menstüasyon ( i mplantasyon ) Sampson’s Teorisi l Çölemik metaplazi ( Meyer ) teorisi l İndüksiyon teorisi l Embryonik rest teori l Lenfatik ve vasküler metastaz teorisi

5 Endometriosis güncel patogenez ve patofizyoloji Endometriotik İmplantların bulundukları Yerlerdeki Yaşam ve Büyüme seyirleri ve buna Etkileyen Faktörler: I.Basamak Adezyon -hücre adezyon molekülleri II.Basamak İnvazyon (MMPs ve TIMP ) III.Basamak Yaşam ve Proliferasyon

6 Endometriosis güncel patogenez I. BASAMAK Endometrial hücrelerin mesotelial hücrelere ADEZYONU Hücre Adezyon Molekülleri (HAM) aracılığıyla oluşur. ( İntegrinler, intrasellüler adezyon molekül-1, vasküler-cell adezyon molekül-1, hyalunirik asit ve reseptörü CD44)

7 Endometriosis güncel patogenez II. BASAMAK Endometrial hücrelerin mesotelium içine İNVAZYON U : Matrix Metalloproteinas (MMPs) sistemi aracılığıyla oluşur (MMP-1, MMP-3, MMP7 ) MMPs - inhibitörleri : Tissue İnhitors of MMP’s (TIMPs) endometrial remodeling ve menses te önemli rol oynar TIMP enjeksiyonu endom. implant gelişimini suprese eder. MMP aktivite  : endom imp. invazyon ve büyümesini  E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N.Am. 30 (2003) 41-61

8 Endometriosis güncel patogenez II-İnvazyon MMP expresyonunun regülasyonunda rol oynayan faktörler : vProgesteron (MMP exp downregüle eder) v Paracrine faktörler : Cytokine ler ( P ) mediatörlüğünde etkirler) vTransforming Growth Faktör-beta (TGF-ß) İnsan endometriumunda TGF-ß, MMP-7 supresyonunun mediatörüdür. vİnterleukin-1 alfa (IL-  ) MMP-3 için potent stimülatör.

9 III-İmplant Yaşam ve Proliferasyona Etkili Faktörler l İmmün faktörler l Endokrin faktörler l Genetik faktörler l Çevre Faktörleri l Apopitoz E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30 (2003) A.Nap.AY.Demir, J.Evers. Best Practice & research Clin.Obst. Gynec 15:2 (2004)

10 Endometriosis güncel patogenez III. BASAMAK Ektopik Endometriotik hücrelerin YAŞAM ve PROLİFERASYONU ve buna etkileyen faktörler vI. İMMÜMOLOJİK FAKTÖRLER v Makrofajlar : ( Mkr ) Peritoneal sıvıda  olması ile ektopik E-hücrelerini temizlemesi gelişimini yavaşlatması ya da inhibe etmesi beklenirken : E-implantı  nedendir ?: Neden: Mkr  Growth-promoting cytokinler ve Growth Faktörler   Bu kombinasyon  Mkr ve extrasellüler matrix komponent leri ilişkisini Scavenger reseptörlerini azaltarak bozar.

11 Endometriosis güncel patogenez vSonuç-1: Endometriosis olgusunda scavenger fonksiyonunun azaldığına inanılır. vSonuç-2: Mkr E-implantı growth stimulatory etkisi Mkr bağlantılı ürünlerin Endometriosiste ağrı ve infertilite patofizyolojisini de açıklayıcıdır.

12 Endometriosis güncel patogenez  Endometriotik epitelial ve stromal hücreler Haptoglobulin Glycosylated varyantı olan bir protein olan= ENDO-I saldığı gösterilmiştir. Endo-I Endometriotik lezyon Bloke Peritoneal Fagositoz Makrofaj IL-6 Haptoglobulin makrofaj bağlantısı sonucu:  makrofaj fagositik aktivitesi , adezivitiliği   makrofajdan IL-6 yapımı  End. Stromal yapılar gelişir. L.C..Giudice seminars in Reprod.Med.Vol 21. No: 2, 2003

13 İmmün Parametrelerdeki Değişimler vNatural Killer Cells (NK cell) Farklı çalışma sonuçlarına karşılık NK cell’e ait sitotoksiditede  (özellikle Evre III, IV endometriosis olguları periton sıvısı) Endometriosiste NK cell’ler daha artmış Killer inhibitory receptor ekspresyonu gösterir ve stimüle olunca sitotoksik aktiviteyi suprese eder. vLenfositler Periton sıvısında ve endometriotik implantlarda T-L konsantrasyonu  helper ve supresor subtip oranları değişmemesine karşılık fonksiyonel cell-mediated immün cevap bozukluğu ve sitotoksik aktivite azlığı E-implant gelişimine nedendir denilmektedir.

14 İmmün Parametrelerdeki Değişimler vOtoimmünite: Endometriosis polyclonal B-cell aktivasyonu ve artmış otoantibody insidansı ile seyreder. E-bağlantılı bazı infertilite olgularında rastlanan bu durum otoimmünite açısından patogenez ve patofizyolojiyi tartışmalı kılmaktadır.

15 İmmün Parametrelerdeki Değişimler vSitokinler ve Growth Faktörler Cy: Düşük mol ağırlıklı solubl-Pr olup sellüler aktivite regülasyonunu sağlayan geniş bir family dir. İmmün sistem içinde parakrin ve otokrin messenger olarak etkirler ve immün sistem ile vücudun diğer sistemleri arasında iletişim kurarlar. Etkileri Cytocine-res üzerindendir. Cy ve GF ler kemotaksis, mitoz, angiogenez ve diferansiasyonun regülasyonunda önemli göreve sahiptir.

16 İmmün reseptörlerdeki değişimler  E-implant survival ve büyümesi açısından çeşitli cytokin ve GF ler gösterilmiştir. (peritoneal sıvıda  )  IL-1, IL-8, Monocyte-chemotactic protein,TNF- , Normal T- cell  CY/GF Etki Mekanizmaları:  Cytokin/GF  peritoneal kaviteye mononükleer hücre kemotaksisini indükler  Daha çok CY/GF sekrete olur  Endometrial stromal hücrelerin fibronectine adezyonu  E-hücre protein yüzeyine yapışır.  Metalloprotease - aktivite upregüle olur  extracellüler matrix degrade sonucu  invazyon kolaylaşır.  Angiogenezde rol alırlar.

17

18

19 Endometriosis güncel patogenez vEndokrin Faktörler: E- Estrojen bağımlı bir hastalıktır. Endometriotik implantın kendisinde Aberrant- Estrojen sentez ve metabolizması söz konusudur. Endometriotik lezyonlardaki Estrojen Orijini Adrenal Over Ekstraovarian dokular Aromatase Androstenodione E1 E2 X : (17-  Hidroksi PGE2 steroid dehidrogenaz VEGF tip 1 )End olgularında  (+) (+) IL-1  COX-2 tip 2 :İnaktive edici Arachiodonic acid

20 Aromatase  Endometrium ve ekstraovarian endometriotik odaklar yüksek düzeyde aromatase exprese eder.  GF/Cytokinler C-amp aracılığıyla Ar. Aktiviteyi   PgI-E2 endometriotik stromal hücrede potent Ar.aktivite  ’dir.  Aromatase exp’da genetik defekt varlığı  end.olgularında olabilir  Ar  endom. doku peritona varınca  inflamatuvar reaksiyon   lokal aromatase aktivite   lokal Estrojen   Hastalık (-) ötopik endometriumlu olgularda Ar (-) dir.

21 Aromatase vAromatase aberrant expresyonunda ortamda 17-  -HSD Tip 1 varlığı ve progesteron ile indükte olunan 17-  -HSD Tip-2 yokluğunda odaklardan Lokal Estrodiol artımı olur. vE- implantlarda Lokal -E artımı ile implant yaşam ve büyümesi sürer.

22 Genetik faktörler  Endom. Olguların endometriumlarından Aberrant olarak exprese olunan gen ve gen productları: àAromatase àEndometrial bleeding factor à17-  -HSD àHox A10 àHox A11 àLIF àMM Protinase-7 ve 11 àProgesterone reseptörleri LC. Guidice.Seminars in Reprod. Med.2003; 21, No:2:

23 Genetik faktörler vEndometriosis herediter özellikli olabilir diye düşünülse de kesin mekanizma açık değil vEnd. tek hastalık düşünülürse: 1. Derece akrabalarda %5-8 poligenic/multifaktöryel geçiş gösteriyor denilebilir. vTek hastalık dışı genetik heterogenite söz konusudur Bir ya da daha çok formu mendelian olabilir ancak büyük gurup endometriosis nongenetik ya da polygenic dir

24 Çevre faktörleri  2,3,7,8- tetrachlorodibenze-p-dioxin ( TCDD ) - polycholorinated diaromatic hydrocarbon  Kontamine yiyecek tüketimi, endüsteriyel kaçaklar ile alınır.  TCDD … over Progesteron sentezini . P-induced TGF-  2 ekspresyonunu   endometrial MMPs  : Bu etkiler End. gelişimini   TCDD antiestrojenik etkisi de vardır. Bu açıdan End. Geliştirmesi konusu ? Yeni çalışmalar gerekli

25 Apopitosis  Yeni bulgular regürgite endometrial hücrelerin Apoptosise rezistans gösterdiği yönündedir.  Bu konudaki hücre ölümü ve proliferasyon balansının bozulmasındaki homeostatik kontrol disregülasyonundan Bcl-2 family ve Fas- FasL sistemleri sorumlu gözükmektedir.  Apopitosis işlerlik değişimleri sonucu ektopik lokasyondaki endometrial hücrelerde büyüme beklenmelidir.

26

27

28

29 Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar

30 I- Ru 486 (Mifepriston) ve Selektif Progesteron Reseptör Modülatörleri (SPRMS) II- GnRH – antagonist III- Aromataz İnhibitörleri IV- Tümör Nekroz Faktör-Alfa İnhibitörleri V- Angiogenesis İnhibitörleri VI- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri VII- Pentoxifylline ve diğer immünomodülatörler VIII-Estrogen reseptör Beta agonistleri

31 I. RU-486 (mifepristone) ve selektif progesteron reseptör modülatörleri ( SPRMs ): Pure Agonist progesterone ( Tip III) J.1042 J.867 J.956 RU-486 Pure antagonist Onapristone ( Tip I) İn-vivo Tip-I/ II ligandlar pure antagonist etki yapar Tip II ligandlar agonist, parsiyel agonist veya antagonist etki gösterirler. Günümüzde yalnız Tip II ligandlar endometriosisi tedavisinde kullanılırlar. Mesoprogestinler (Tip II)

32 v Primer etkisi antagonist  ovulasyonu inhibe eder. endometrium bütünlüğünü bozar v Günlük doz 50 – 100 mgr/gün v Yan etkileri: Sıcak basması, halsizlik, bulantı, kusma, KC geçici transaminaz değişimleri, KMD ve lipid etkisi yok v Endometrial spiral arterde periarterial dejenerayon yapar.  endom. lezyon geriler v 6 ay tedavi (insan) visibl lezyon gerilemesi olmuş v Endom- Ağrı için kontrolsüz çalışmalar: muhtemel etkili v Fertilite açısından data yetersiz I-a RU-486 (Mifepristone)

33 I-b:Mesoprogestinler (selective P.Rec Modülatörleri) vEtki :Parsiyel antagonistler olup bazı dokularda progesteron-like davranırlar. (mixed agonist-antagonist etki ) vSPRMs spiral a. Sayısı ve ölçülerini azaltırlar. Periarteriol dejenerasyon yapmazlar. vSPRMs mixed etkileri nedenli endometrial büyümeyi inhibe ederken progesteron yan etkilerini (meme hassasiyeti, depresyon ve sıvı retansiyonu vb.) azaltabilirler vMeoprestin J867 (Asoprisnil) faz III klinik calışmalarda minimal yan etki içinde ağrı giderici etki göstermektedir.

34 II. GnRH- antagonistleri vGnRH-a benzemeksizin antagonistler başlangıç gntrp ve over hormon stimulasyonu yapmaksızın GnRH- rec bloke ederler. vHayvan modeli çalışmaları oldukça ümit vericidir. vPreliminary klinik çalışmalar güvenli ve etkin bulunmuştur. Faz III çalışmaları devam etmektedir. vİlk bulgularda endem olgularda health-related quality of life iyileştiriciliği gözlenmektedir. vAgonist ile mukayesede relatif etkinlik ve yan etki konuları cevaplanmamıştır.

35 III-Aromatase İnhibitörleri  Endometriosis dokusu kendi estrogeni ni aromatase enzim expresyonu ile oluşturma özelliğindedir.  Bu enzim normal endometriumdan exprese olmaz.  Enzim PGE 2 ile stimule olur ve estrojen yapımını güçlendirir.  Tedavide target aromataz enzimidir.  Rodent endometriosis modellerinde aromatase inhibitörleri çok başarılı sonuçlar vermiştir.  Kemik kaybı açısından dikkatli okunulması önerilmektedir.

36 III-Aromatase İnhibitörleri vPostmenopozal ciddi endometriosisli olguda anastrazole ile iyilik saptanması AI kullanımını gündeme gelirmiştir. ( Bulun SE, Takayama K. Hum.Reprod Update 2000 G: ) vKr. pelvik ağrı- Endometriosis tedavisinde 2,5mgr. oral Letrozole ve Add-back amaçlı düşük doz (2,5mgr.) Noretindrane acetate 6 ay kullanımı ( pilot çalışma ) ( RKA ilavadi, SE Bulun. Fertil Steril. 2004(81).2:290-6 ) Ağrı tedavisinde başarılı bulunarak, endometriosis medikal tedavisinde aday olabileceği önerilmiştir.

37 IV- TNF-Alfa Inhibitörleri vTNF-Alfa cytokine olup endometriosisli olgularda yapımı artmıştır. Bu artım peritoneal makrofaj geçisinede kısmen etkilidir. (Makrofaj influx) vMakrofaj influx en azından kısmen de olsa endometriosisli olguların biyokimyasal ve semptomatik değişikliklerinden sorumludur. vCytokine etkili  Makrofaj aktivasyonu  Peritoneal kaviteye GF sekresyonunu  ve ektopik odağın implantasyon, büyüme ve gelişmesine uygun çevre sağlar.

38 vTarget olarak bu cytokine blokajı planlanmıştır. vRecombinant human TNF-Binding-Protein-1 (TBP-1) Baboonlarda etkin bulunmuş. vTBP-1, GnRH-antagonist, plasebo kullanılan Endometriosisli Baboonlarda ilk iki tedavi etkin vHenüz klinik çalışma yürütülmüyor. IV- TNF-Alfa Inhibitörleri

39 vPeriton kavitesine endometrium transplante olunca ; yaşam ve gelişimi için yeni kan akım desteğine ihtiyaç vardır. (Anjiogenesis ) vAnjiogenesis koordine fonksiyonu içinde: endotel hücrelerinde  proliferasyon, migrasyon, extensiyon oluşarak  Bu hücreler extrasellüler matrix yapışır  matrix remodeling oluşarak  lümen formasyonu olur. vEndometrium ve endometriosiste çeşitli angiogenik faktörler vardır : VEGF en çok çalışılanıdır. V- Angiogenesis İnhibitörleri

40 V- Angiogenesis İnhibitörleri VEGF: v Bu molekül endometriosis lezyonlarında, endometriomalarda, tartışmalı olmakla beraber periton sıvısında bulunur.  Mouse modelinde çeşitli angiogenic inhibitör kullanımı ile (Endostatin, TNP-470, celecoxib ve rosaglitazon vb) endometriosis lezyonlarında sayı ve ölçü   İnsanda tek çalışma (2002) Thalidomide ile (anti-angiogenetik) yapılmış ve endom. ilişkili ağrıda iyileşme oluşmuştur. (Fertil- Steril.2002;78;587)

41 V- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri  MMPs endopeptidazlar familyasından olup exstrasellüler matrix proteinlerinin degradasyon ve turnoverında yer alır.  MMPs etkileri doku spesifik inhibitörleri olan TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) ile regüle edilir.  Bu enzimlerin endometriumdaki regülasyonu steroid hormonlar aracılığı iledir. Estrogen: MMPs  Progesterone: MMP aktiviteyi suprese eder.  Endometriosiste  MMP aktivite  endometriumun invazyon kaabiliyeti   MMP-İnhibitör: ONO-4817 Mouse modelde experimental adenomyozisi   Pratik uygulama için test olunmak ihtiyacında

42 VII-Pentoxifylline ve diğer İmmünomodülatörler  Pen. Makrofaj ve granülositlerden proteolitik enzim ve toksik oxygen specieslerinin generasyonu ile fagositozu inhibe eder ve TNF-alfa yapımı ile TNF-alfa ve IL-1 in granülositlerdeki inflamatuar etkisini azaltır.  Pen. immün disfonksiyonu düzeltir.  Ovulasyonu inhibe edici etkisi yoktur.  mgr-gün kullanılır. İyi tolere olur  GİS sıkıntıları, başdönmesi yapabilir.  Pen endom. infertil olgularda araştırılmış 60 olguda 12-ay- gebelik hızı Rx:%31, plasebo:%18.5 CNS ( Balasch I. Hum.Reprod : )  Experimental: Rat ip-Loxoribine ve kültür ortamında interferon alpha 2b. Primatlarda çalışma yapılmamış.

43 VIII-Estrogen Receptor Beta Agonist  ER- alfa: endom. prolif. etkin ER-Beta:?  ER- Beta nın endometriosisteki varlığı muhtemel ER-alfa inhibitörü olarak tedavide yer alabilir.  Çalışmalar yeterli değil.

44 Sevgili arkadaşım Unutulmayacaksın. H.H


"Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları