Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

GEÇMİŞTEN GELECEĞE GONADOTROPİNLER VE SON TEDAVİ PROTOKOLLERİ DOÇ. DR. ERAY ÇALIŞKAN ÖZGÜR HEKİM.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "GEÇMİŞTEN GELECEĞE GONADOTROPİNLER VE SON TEDAVİ PROTOKOLLERİ DOÇ. DR. ERAY ÇALIŞKAN ÖZGÜR HEKİM."— Sunum transkripti:

1 GEÇMİŞTEN GELECEĞE GONADOTROPİNLER VE SON TEDAVİ PROTOKOLLERİ DOÇ. DR. ERAY ÇALIŞKAN ÖZGÜR HEKİM

2 TARİHÇE VE GELİŞİM

3 İnfertilite tedavisinin gelişimi Clarke. Hum Reprod. 2006;21:1645; Hayden. Eur J Endocrinol. 2008;(159 suppl 1):S17; Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453; Macklon et al. Endocr Rev. 2006;27: ; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Fertil Steril. 2008;90:S13. IVF = in vitro fertilization; hPG = hypothalamic-pituitary-gonadal; COS = controlled ovarian stimulation; hPG = human pituitary gonadotropins; PMSG = pregnant mare serum gonadotropin; recFSH = recombinant human follicle-stimulating hormone; SFS = sustained follicle stimulant. 1910s 1920s 1930s 1940s 1950s 19 th Century 18 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s İlk IVF— Kurbağa oositi İlk İnsan IUI Gonadların hipofiz tarafından uyarıldığına dair ilk kanıtlar HPO aksı İlk IVF bebeği Klinik kullanım için ilk gonadotropinler recFSH KOS için gebe at idrarı gonadotr opini SFSs 17 th Century Spermatozoa görülmesi insanPG

4 Gonadotropin Teorisinin İnfertilite Tedavisinde Önem Kazanması Crowe et al. Bull Johns Hopkins Hosp. 1910;21:127; Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Fertil Steril. 2008;90:S13; Smith. Proc Soc Exp BiolMed. 1926;24: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century Crowe et al (1910) Hipofizlerin overleri uyarması ile ilgili ilk deneysel kanıtlar Aschner (1912) Hipofizin gonad uyarısındaki rolnün kesinleşmesi Hipofizin başka beyin merkezleri tarafından kontrol edildiğinin ileri sürülmesi Smith (1926) and Zondek (1926) “Gonadotropin teorisi”

5 Gonadotropinler Neredeyse Yüzyıl Önce Bulunmuştur 1929: Zondek Hipofizin overi uyaran iki hormon salgıladığını iddia etmiştir 1930: Zondek Postmenapozal kadınların kan ve idrarında gonadotropin olduğunu gözlemlemiştir Prolan A (FSH) Prolan B (LH) Gonadotropinlerin overler üzerindeki etkilerini tanımlamıştır LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone. Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century

6 İnfertilite Tedavisinin Klinik Kullanımında Gonadotropin Preparatlarının Markete Çıkması Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s1920s1930s1940s1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s2000s2010s 19 th Century 1927: Gebelerin kan ve idrarında overleri uyarıcı maddenin bulunması (hCG) : hCG ile klinik çalışmalar 1931: Organon plasental ekstraktlardan «prolan B» isimli hipofiz hormonuna çok benzeyen bir maddeyi «overleri uyarmak için» üretmiştir 1940: İdrardan elde edilen hCG preparatlarının kullanımı hCG = human chorionic gonadotropin.

7 Follikül Uyarımı İçin Gonadotropin Kullanımının Fikirsel Temelleri 1941: Mazer ve Ravetz 1. Over uyarımı için gebe at idrarından üretilen gonadotropinlerin kullanımı 2. hCG kullanarak ovülasyonun uyarılması “Overlerin gonadotropinlere cevabı overlerin reseptivitesine, total doza, tedavi süresine bağımlıdır 1945: “Ideal Tedavi” – Hamblen et al Folliküler fazda at idrarından elde edilen gonadotropin kullanımı ve gün sonra hCG yapılması Sekretuvar endometriyum oluşmasına neden olmaktadır Planlı cinsel ilişki gebelik sağlayabilir Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century PMSG = pregnant mare serum gonadotropin; hCG = human chorionic gonadotropin.

8 Over Uyarılmasında Hayvan Hipofiz Ekstraktlarının Kullanımı Hayvan hipofiz ekstraktları 1960’ların başına kadar overlerin uyarılması için kullanılmıştır 1956: Maddock et al Dışarıdan FSH kullanımının idrarda östrojen artışına yol açtığını bulmuştur Bazı hastalarda 7-10 cm’ye kadar büyümüş kistler bulunmuştur Kistlerde erken luteinizasyon değişiklikleri gösteren granüloza hücreleri gözlenmiştir 1959: Netter et al 1-3 ampul hayvan hipofiz ekstraktı kullanılarak idrarda inanılmaz östrojen artışları gözlenmiştir 1959: French Sosyal Güvenlik Sistemi Hayvan hipofiz ekstraktı kullanımını geri ödemeye almıştır Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century FSH = follicle-stimulating hormone.

9 Ticari olarak İnsan Hipofizi Kaynaklı Gonadotropinlerin Üretilmesi 1958: Carl Gemzell insan hipofiz dokusundan gonadotropin elde etmiştir 1961: Buxton and Hermann liyofilize edilmiş insan hipofizinden alkol ile elde edilmiş FSH’yı test etmişlerdir İnsan hipofizi kaynaklı gonadotropinlerin bulunması ve infertilite tedavisinda başarı ile kullanılması İnsan hipofiz dokusundan elde edilen gonadotropinlerin market için yetersiz olduğu bulunmuş ve alternatif kaynaklar aranmaya başlanmıştır İnsan hipofizel gonadotropinlerinin kullanımından 20 yıl sonra iatrojenik Creutzfeld–Jakob hastalığı bulunmuştur Bu vakalar insan hipofizinden elde edilen gonadotropin kullanımı ile ilişkilendirilmiştir Bu olguların hiçbiri lisanslı ilaç şirketi ürünleri ile ilişkilendirilememişse de insan hipofizinden elde edilen gonadotropinin kullanımı yasaklanmış ilaçları marketten çekilmiştir hPG = human pituitary gonadotropins; FSH = follicle-stimulating hormone. Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century

10 İnsn Menapozal Gonadotropinlerinin Hipofiz Ekstraktlarının Yerine Kullanımı Büyük idrar havuzlarından izole edilip saflaştırılmıştır 1950: Pergonal 25 Klink kullanım için ilk hMG 1961: Lunenfeld et al Gebelikle sonuçlanan ilk başarılı ovülasyon indüksiyonunu tanımlamıştır 1953: Steelman and Pohley hMG içinde bulunan FSH miktarını belirlemek için altın standart bir ölçüm belirlemişlerdir 1965: hMG dozu standardize edilmiştir IU ölçümü kullanılmaya başlanmıştır 75 IU veya bir ampulde= 75 IU FSH + 75 IU LH hMG = human menopausal gonadotropin; FSH = follicle-stimulating hormone; IU = international unit; LH = luteinizing hormone. Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453; Steelman and Pohley. Endocrinology. 1953;53: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century

11 İnsan Menapozal Gonadotropini Kullanımı Standardize Edilmiştir 1972: Cenevre de DSÖ bilimsel toplantısında İnfertil çiftlerin tanı ve tedavisinde yönergeler oluşturulmuştur Hipogonadotropik kadınlarda: hMG 150 – 225 IU/gün Anovulatuvar normogonadotropik kadınlarda: hMG 75 – 150 IU/gün WHO = World Health Organization; hMG = human menopausal gonadotropin. Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453; World Health Organization. World Health Organization Technical Report. 1973; Series 514. World Health Organization, Geneva. 1910s1920s1930s1940s1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s2000s2010s 19 th Century

12 Dünyada İnsan Menapozal Gonadotropini Kullanımı Artmıştır İlk idrar toplama merkezleri Hollanda, ispanya, israil, italya 600 kadının idrarı Yıllık üretimde kullanılan idrar miktarı 120,000 litre Günümüzde idrar toplama merkezleri Avrupa, Kore, Çin, Hindistan, Güney Amerika 600,000 kadının idrarı Yıllık üretimde kullanılan idrar 120,000,000 litre Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10: s1920s1930s1940s1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s2000s2010s 19 th Century

13 Üriner FSH ve LH’nın ayrı ayrı üretimi İmmünolojik tekniklerin gelişmesi ile üriner FH ve LH’nın ayrı ayrı üretilmesi mümkün olmuştur Bu durum biyolojik olarak minimal LH aktivitesi olan saflaştırılmış FSH üretimini sağlamıştır İmmünolojik teknolojide seçici olarak FSH bağlayan monoklonal antikorların geliştirilmesi ile hMG içinden FSH yı ayıklayabilen bir üretim doğmuştur FSH-HP FSH-HP nın seçici FSH aktivitesi artıştır Bu durum KOS protokollerinin gözden geçirilmesine düşük dozlu tedavilerin veya OHSS’yi önleyebilecek küçük doz artışlarının yapılabilmesini sağlamıştır LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone; hMG = human menopausal gonadotropin; FSH-HP = highly purified FSH; COS = controlled ovarian stimulation. Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Fertil Steril. 2008;90:S s1920s1930s1940s1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s2000s2010s 19 th Century

14 RecFSH: Bir sonraki gelişme Farmakodinamik profili doğal insan FSH’sı ile benzer FSH üretimi için memeli hücre dizileri kullanılmıştır Çin hamsterinin over hücresi dizileri Yabancı DNA transfeksiyonu kolay FSH için gerekli glikoprotein sentezi kapasitesi var Vektör klonları ile transfer edilen FSH genlerini kodlayıp okuyabiliyor LH aktivitesi yok İzohormon profili doğal hipofiz FSH’sı ile benzer Yabancı protein içermeyen FSH Proteinin kaynağı üretimde takip ve tespit edilebiliyor Dayanıklılığı yüksek 2010: Uzun süreli FSH uyarıcısı Avrupa’da kullanım onayı almıştır ÇHO hücreleri Galway et al. Endocrinology. 1990;127:93; Olijve et al. Mol Hum Reprod. 1996;2: s1920s1930s1940s1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s2000s2010s 19 th Century recFSH = recombinant follicle-stimulating hormone; DNA = Deoxyribonucleic acid; CHO = Chinese hamster ovary; LH = luteinizing hormone; SFS = sustained follicle stimulant.

15 GnRH Agonist ve Antagonistlerinin Geliştirilip Onaylanması 1971: GnRH izole edilmiş yapısı çözülmüştür 1-2 amino asiti değiştirilmiş GnRH agonistleri üretilmiştir 1978: GnRH kullanımından sonra over fonksiyonlarında geçici artış «alevlenme etkisi» bulunmuştur 1980lerin başı: GnRH agonistleri KOS sırasında prematür LH artışını önlemede kullanılmaya başlanmıştır 1980lerin sonu: GnRH agonistlerinin kullanımı IVF de standart olmuştur : GnRH antagonistleri FDA tarafından onaylanmıştır GnRH antagonistleri endojen gonadotropin uyarımını hemen önlemekte kesildiklerinde endojen salgı hemen başlamaktadır. Hayden. Eur J Endocrinol. 2008;159(suppl 1):S17; Macklon et al. Endocr Rev. 2006;27: s 1920s1930s 1940s 1950s 18 th Century 17 th Century 1960s1970s1980s1990s 2000s2010s 19 th Century GnRH = gonadotropin releasing hormone; LH = luteinizing hormone; COS = controlled ovarian stimulation; IVF = in vitro fertilization.

16 PMSG = pregnant mare serum gonadotropin; FSH = follicle-stimulating hormone; hCG = human chorionic gonadotropin; u-hMG = urinary human menopausal gonadotropin; u-FSH = urinary human FSH; GnRH = gonadotropin releasing hormone; FSH-HP = highly purified FSH; recFSH = recombinant human FSH; SFS = sustained follicle stimulant. Gonadotropinlerin Klink Kullanımındaki Köşe Taşları Lunenfeld. Hum Reprod Update. 2004;10:453. CJhastalığı AntikorlarLokal, sistemik reaksiyonlar Güvenlik Verimlilik Etkinlik Saflık ve Özgül Aktivite 1930s PMSG Domuz FSH hCG Hipofiz FSH u-hMG u-FSH FSH-HP recFSH Uzun etkili FSH GnRH agonistleri GnRH antagonistleri

17 OHSS Zayıf Cevap Hasta Yükü Implantasyon Yenidoğan sağlığı AMH/AF sayısıGnRH Agonist UyarımıHepsini Dondurma Over Uyarılmasında Gelecek AMH = Anti-Müllerian hormone; AFC = antral follicle count; GnRH = gonadotropin releasing hormone; OHSS = ovarian hyperstimulation syndrome. Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology. Fertil Steril. 2012;97:835–842; Ferraretti Hum Reprod. 2011;26:1616–1624; Andersen et al. Hum Reprod. 2009;24:1267–1287; Umranikar et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170:299–304.

18 MOLEKÜLER YAPI VE FARMAKOLOJİ

19 Alfa subunit ayı 92 aa FSH LH hCG TSH Glikoprotein Hormonlar

20 Non-kovalent bağla birleşmiş, 2 farklı amino asit zincirinden (α ve β subunitleri) oluşan gliko- protein hormondur α ALT ÜNİTE: 92 amino asitten oluşur ve Asn-52 ile Asn-78 amino asitlerine bağlı 2 karbohidrat eki içerir

21 β ALT ÜNİTE: 111 aminoasitten oluşur ve Asn-7 ile Asn-24 aminoasitlerine bağlı 2 karbohidrat eki içerir

22 İnsan FSH’sı nedir? FSH molekülü farklı birçok izoform yapıda bulunur: mikroheterojenite karbohidrat yapılarındaki farklılıktan kaynaklanır Karbohidrat yapıları FSH’nın yarı ömrünü belirleme açısından önemlidir ve dolayısı ile de in-vivo biyolojik aktivitesini belirlemede rol oynar

23 Follikül Stimulan Hormon (FSH) Yarı ömrü dakika Sialik asid rezidüsü arttıkça, reseptör affinitesi azalır, dolaşımda daha uzun süre kalır

24 121 aa α β LH hCG 145 aa

25 Gonadotropinlerin Peptid Kompozisyonu LH ve HCG %81 oranında benzerlik gösterir Yarı ömür LH dakika hCG 24 saat

26 GONADOTROPİNLER ÜRİNER hMG Menotropinler Üriner FSH Yüksek oranda purifiye Üriner FSH Yüksek oranda purifiye Üriner hCG REKOMBİNANT Rekombinant FSH Rekombinant hCG Rekombinant LH Rekombinant Corifollitropin

27 İnsan Menapozal Gonadotropini

28 Human Menapozal Gonadotropini Postmenapozal kadınların idrarından elde edilir İlk preparatlar %5 saf ve farklı oranlarda FSH, LH ve hCG içerirdi 75 IU FSH + 75 IU LH hMG’deki LH benzeri etki esas olarak hCG içeriğinden kaynaklanır hCG, LH-benzeri etki gösterir

29 ÜRİNER FSH Poliklonal antikorlar ile LH’nın uzaklaştırılması ile saf üriner FSH Post-menapozal kadınların idrarından elde edilir Gonadotropinler ya antikor affinite kolonları ya da konvansiyonel kromotografi ile saflaştırılarak elde edilir

30 ÜRİNER FSH FSH’ya spesifik monoklonal antikorlar ile yüksek oranda purifiye (HP) üriner FSH HP-üriner FSH <0.1 IU LH <%5 üriner protein IU/mg spesifik FSH aktivitesi Subkutan uygulama Üretim serileri arası (Batch-to-batch) değişkenlikte azalma

31 Rekombinant İnsan Gonadotropinleri

32 FSH’nın mikroheterojenitesi (İzoformlar) Protein zincirlerine bağlı karbohidrat yapıları ve bunların sialik asit içerikleri farklı izoformları oluşturur Bu farklı formlar biyolojik yarı ömrü ve invivo aktivitedeki farklılığı belirler Daha bazik formlar daha çabuk elimine olur ve daha düşük invivo potense sahiptir Daha asidik formlar ise daha geç elimine olur ve daha yüksek invivo potense sahiptir

33

34 Mevcut 2 rekombinant preparat Follitropin alfa Follitropin beta Her iki preparat ta FSH ile aynı Her ne kadar alfa ve beta olarak adlandırılsalar da aslında her ikisi de bir alfa ve bir beta glikoprotein zincir içerirler

35 Bu farklı glikoprotein zincirler elektrostatik ve hidrofobik kuvvetlerle non-kovalent bağ ile iki kompleks karbohidrat yapıya bağlanır Posttranslasyonel glikolizasyon işlemi ve saflaştırma işlemleri benzer değildir ve bu durum farklı sialik asid rezidü kompozisyonuna ve böylece farklı izoelektrik etkinliğe yol açar Ancak yapıdaki küçük farklılıklar klinik sonuçlar üzerine kanıtlanmış fark oluşturmamakta

36

37 BİYOLOJİK AKTİVİTE Üriner kaynaklı FSH preparatlarının FSH içeriğinin aksine rekombinant FSH preparatları biolojik aktiviteleri yerine protein içeriklerine göre (µg cinsinden kütle) değerlendirilirler FSH içeren preparatların biolojik aktivitesi üretim aşamasında klasik Steelman-Pohley over bioassay ile doğrulanmaktadır

38

39 Üriner preparatların hazırlanması için fazla miktarda idrar toplanması gerekli Preparatlar farklı içeriğe ve protein kontaminasyonuna sahipler Aktif proteinin kütle ile ölçülmesi anlamsız Fill-by-IU Prosesi

40 Bu nedenle biyofarmasötik endüstrisinde geleneksel standard gonadotropinleri (ve diğer ürünleri) INVIVO veya INVITRO BIOASSAY YÖNTEMLERİ (Fill-by-IU) kullanarak biyopotens ile ölçüp doldurmakta Bioassay yöntemleri aktif protein miktarını üretilen spesifik biyolojik yanıtı değerlendirerek ve international unit (IU) cinsinden işaretleyerek ölçmekte ve uluslararası kabul edilmiş standartlara göre etiketlemektedir Fill-by-IU Prosesi

41 Üretilen hammadde üzerindeki bioassay test sonuçları aktif proteinin ampul ve flakonlara istenilen bioaktivite miktarı ile doldurulmasına izin verir Sonuçta, Farmakopelere göre etiketlenen etkinlik miktarı % aralığındırda olmak zorunda Fill-by-IU Prosesi

42

43

44 FİLL-BY-MASS Hem folitropin alfa hem de beta formulasyonları kütle-ile- dolum (fill-by-mass) yöntemi ile değerlendirilmekte Steelman-Pohley Assay ile 75 IU FSH = 5.0 ve 5.5 µg fill- by-mass ürüne denk gelmekte Rekombinant FSH ürünler: Pen-shaped devices Vialler halinde Tüm preparatlar liyofilize pudra olarak paketlenmiş cartridge ya da pen olarak hazırlanmış formulasyonları da mevcut

45

46

47

48

49

50 PreparatKaynakFSH aktivitesi (IU/vial/ampul) LH aktivitesi (IU/vial/ampul) Ko-purifiye non-FSH insan proteini (%) İnsan Menapozal Gonadotropin İdrar75 >95 İdrar-kaynaklı FSHİdrar75<0.7>95 Yüksek oranda pürifiye, idrar kaynaklı FSH İdrar75-150<0.001<1 Rekombinant insan FSH Memeli hücreleri Yok Yeni formülasyon rekombinant insan FSH (filled by mass) Memeli hücreleri 5.5µg (75IU)Yok

51

52 YÜKSEK ORANDA PÜRİFİYE ÜRİNER KAYNAKLI FSH ASİDİK İZOFORMLAR (ürine hp-FSH) DAHA AZ ASİDİK İZOFORMLAR (Rekombinant) Yarılanma ömrü Daha uzunDaha kısa İn vivo biyopotens YüksekDüşük İn vitro estradiol sekresyonuDüşükYüksek Foliküler eşik Yüksek seçicilikDüşük seçicilik Foliküler büyüme hızı YavaşHızlı

53 REKOMBİNANT LH Rekombinant LH preparatları 1993 yılından itibaren 75 IU enjektör halinde mevcut LH eksikliği olan özellikle hipogonadotropik hipogonadizm tanılı hastalarda ya da azalmış over rezervinde kullanılabilir

54 KORYONİK GONADOTROPİN Foliküler matürasyonun son basamağını hızlandırmak amacıyla ve profaz I’deki (germinal vezikül basamağı) immatür oositi metafaz II’e ulaştırmak üzere mayotik maturasyonunu sağlamak üzere kullanılır Mayotik sürecin tamamlanması için gerekli süre ortalama 36 saat OPU işleminin gerçekleşmemesi halinde ortalama 4 saat sonra ovulasyon gerçekleşecektir

55 KORYONİK GONADOTROPİN Koryonik gonadotropin insan kaynaklı gebe kadınların idrarından (hCG) elde edilebilir ya da rekombinant teknoloji kullanılarak üretilebilir hCG preparatları5000 IU IU Rekombinant250 µg ( IU)

56 ELONVA ™ KORIFOLLITROPIN ALFA

57 Corifollitropin alfa t ½ corifollitropin alfa = 69 h 92 aa 111 aa 145 aa 111 aa hCG Human FSH t ½ Puregon = 30 h FSH = follicle-stimulating hormone; aa = amino acids; t ½ = half life. Strauss and Barbieri. Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 5th edition aa  Subunits β Subunits Corifollitropin alfa is a Recombinant Hormone

58 ARKA PLAN

59 IVF’de Tedaviden Ayrılma Nedenleri 1. “Aktif”: Doktorun önerisiyle. 2. “Pasif”: Hastanın kararıyla.

60 IVF Tedavisi Neden Terk Ediliyor? Sebepler% Psikolojik Stres36 Diğer Nedenler30 Finansman23 Başarısızlık23 Genel Huzursuzluk<10 Tıbbi Nedenler<10 Olivius et al. 1 Rajkhowa et al. 2 Sebeplern% Psikolojik Yük5026 Kötü Prognoz4825 Spontan Gebelik3719 Boşanma2815 Fiziksel Yük116 Ağır Hastalık32 Diğer157 Total192100

61 Konvansiyonel vs Hasta-Dostu Tedaviler GnRH agonisti Konvansiyonel protokol + 2 embriyo GnRH antagonisti Hasta dostu tedavi protokolü embriyo rFSH

62 Hastaların Tedaviye Devam Oranları Devam Oranları (%) Sikluslar 95.9% 93.7% 78.6% 88.3% 75.9% P=0.034 Hasta Dostu Konvansiyonel

63 Enjeksiyon Sürecinde Hastaların Deneyimleri %55 : IVF enjeksiyonları hayatımı olumsuz etkiledi. %31: Enjeksiyonlar nedeniyle günlük aktivitelerim etkilendi. %57 : Enjeksiyonları yaparken sorun yaşadım. %45 : Enjeksiyon hatası yaptım. %29 : Hata yaptığım halde doktoruma söylemedim.

64 MOLEKÜLER YAPI

65 Korifollitropin Alfa’nın Oluşumu 1–3 CH/S Ser Glu Ala Asn Ser Asn Ser Asn Ser CH/S αβ t ½ rFSH ≈ 40 saat t ½ korifollitropin alfa = 69 saat Karboksi-terminal Peptid FSH t 1. Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 5th edition. Saunders: 2004:36–37; 2. Puregon SmPC (Jan 2010 update); 3. Elonva SmPC (March 2010 update).

66 FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER DOZ BULMA ÇALIŞMALARI

67 + + Doz Bulma Çalışmaları: Modellemenin Şematik Gösterimi 1 K orifollitropin alfa do zu ( Yalnız 1. gün ) K orifollitropin alfa do zu ( Yalnız 1. gün ) Siklus İptal Oranı Farmakokinetik Folliküler Hacim ( 8. günde ) Folliküler Hacim ( 8. günde ) İ nhibin B rFSH dozu (8.günden sonra) rFSH dozu (8.günden sonra) Oosit Sayısı Mod ü lat ö r Model 2 Üretim Eliminasyon Model 4 Model 5 Model 4 Model günler arası primer farmakokinetik 8. günden sonraki final cevap Model 1Model 3 Üretim 1. Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79 ‒ 87.

68 Ovülasyon İndüksiyonu 7.5 µg yetersiz µg aralığında doza bağımlı uyarım var Anovulatuvar ve sağlıklı kadınlarda farmakokinetik aynı Plazma konsantrasyonları endojen hormonal çevreden etkilenmiyor Seyhan A ve Ata B, Int J Women Health, 2011

69 IVF/ICSI: Siklus Başına İptal Oranları/Elde Edilen Oosit Sayıları ile Korifollitropin alfa Dozu İlişkisi 1 Korifollitropin alfa (µg) İptal Oranı Ağırlık >60 kg Ağırlık ≤60 kg Ağırlık >60 kg Ağırlık ≤60 kg Korifollitropin alfa (µg) Siklus Başına Elde Edilen Ort. Oosit Sayısı 1. Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79 ‒ 87.

70 FSH Aktivitesi a Stimülasyon Günleri Over cevabında azalma yok. Siklus iptaline sebep olabilecek yetersiz maruziyet: FSH aktivitesinin eşik altına düşmesi > 60 kg olan hastalarda 100-µg’lık doz daha fazla siklus iptaline neden olabilir. 1 Eşik ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 1. Ledger WL et al. Reprod Biomed Online. 2011;23:150 ‒

71 ≤ 60 kg olan hastalarda 150-µg’lık doz aşırı stimülasyona neden olabilir. 1 Aşırı maruziyete, dolayısıyla aşırı stimülasyona neden olabilir. Eşik Maksimum Cevap 1. Ledger WL et al. Reprod Biomed Online. 2011;23:150 ‒ Stimülasyon Günleri FSH Aktivitesi a ELONVA ™ (korifollitropin alfa) Maksimum etki; bundan ötesi daha iyi over cevabı sağlamaz.

72 >60 kg≤60 kg 150 µg 1 hafta boyunca devam follikül gelişimi Uygun Değil Aşırı maruziyete, dolayısıyla aşırı stimülasyona neden olabilir 100 µg, bu grup için yeterlidir. 100 µg Uygun Değil Yetersiz maruziyet nedeniyle daha fazla siklus iptali olasılığı. Bu doz, over cevabını değiştirmez. («mild» stimülasyon söz konusu değil) 1 hafta boyunca devam follikül gelişimi Vücut Ağırlığına Göre İki Farklı Doz Şeması 1 1. Ledger WL et al. Reprod Biomed Online. 2011;23:150 ‒ 159.

73 Faz III çalışmalarda 100-µg ve 150-µg ELONVA ™ ’ya (korifollitropin alfa) benzer maruziyet 1 Eğri Altında Kalan Alan (AUC) 1. Ledger WL et al. Reprod Biomed Online. 2011;23:150 ‒ 159. ≤60 kg>60 kg 100 µg 150 µg AUC, hng/mL

74 1. Fauser BC et al. Hum Reprod Update. 2009;15:309–321; 2. ELONVA ™ (corifollitropin alfa) summary of product characteristics, 2010; 3. PUREGON ® (rFSH) summary of product characteristics, Doğal Step-down Protokole Benzer Farmakokinetik Özellik Stimülasyon Günleri FSH Activity 1 Terapötik eşik Korifollitropin alfa rFSH t ½ rFSH ≈ 40 saat T max = 10–12 saat 3 t ½ korifollitropin alfa = 69 saat T max = 36–48 saat 2

75 FAZ III KLİNİK ÇALIŞMA PROGRAMI

76 ELONVA ™ (korifollitropin alfa) Faz III Klinik Çalışmalar Engage 1 Ensure 2 Pursue 3 Çalışma KollarıELONVA 150 µg vs rFSH 200 IU/gün; > 60 kg kadınlar ELONVA 100 µg vs rFSH 150 IU/gün; ≤ 60 kg kadınlar ELONVA 150 µg vs rFSH 300 IU/gün; > 50 kg kadınlar DizaynÇift-kör randomize kontrollü çalışma, tek siklus Hasta Sayısı (n) 1, ,390 Primer Sonlanım Noktası Devam eden gebelik oranı (ET sonrası >10. hafta) Elde edilen oosit sayısıVital gebelik oranı (ET sonrası 4-5. hafta) Çalışma Merkezleri Avrupa 20, Kuzey Amerika 14 Avrupa 14, Asya 5ABD Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ Boostanfar et al. Presented at ASRM 2012, San Diego.

77 ENGAGE ÇALIŞMASI

78 Engage Çalışması: Tedavi Rejimleri 1 ELONVA ™ ( k orifollitropin alfa) (150 µg) ELONVA ™ ( k orifollitropin alfa) (150 µg) Pla s ebo ELONVA Pla s ebo ELONVA GnRH antagonist (GANIRELIX ® 0.25 mg/gün) 5. günden hCG gününe dek GnRH antagonist (GANIRELIX ® 0.25 mg/gün) 5. günden hCG gününe dek Stimülasyon günü 5 hCG günü: 3 follikül ≥17 mm Stimülasyon günü 8 Siklus günü 2–3 = Stimülasyon günü 1 Günlük rFSH (7 gün boyunca 200 IU) Günlük rFSH (7 gün boyunca 200 IU) Araştırma Grubu Referans Grup Plasebo rFSH Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) IVF veya ICSI IVF veya ICSI Luteal faz desteği Luteal faz desteği 1. Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ 3072.

79 Hasta Alım Kriterleri 1 Dahil Edilme IVF/ICSI için KOS endikasyonu Normal menstrüel siklus uzunluğu (24–35 gün) ≥18 ila ≤36 yaş >60 ila ≤90 kg ağırlık (VKİ ≥18 ila ≤32 kg/m 2 ) Hariç Bırakılma Endokrin anormallik PKOS Bilinen düşük over cevabı veya cevap yokluğu OHSS öyküsü >20 bazal antral follikül 1. Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ Engage

80 Ko-primer Sonlanım Noktası: Oositler 1 ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 150 µg (n=756) rFSH 200 IU/gün (n=750) Fark, ANOVA (95% CI) Elde Edilen Oosit Sayısı, Ortalama (SD) 13.7 (8.2)12.5 (6.7)1.2 a (0.5–1.9) MII evresindeki oositler (%) aP = Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ Engage

81 Primer Sonlanım Noktası: Devam Eden Gebelik Oranı 1 Hastalar, % Transfer edilen embriyo sayısı: 1.7 ITT Grubu Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ rFSH 200 IU/gün (n=750) ELONVA 150 µg (n=756) Engage Transfer edilen embriyo sayısı: 1.7

82 hCG Kriterlerine Ulaşılan Günler 1 Hastaların 1/3’ünde ek rFSH’a ihtiyaç olmamıştır. 1. Fauser BC et al. Reprod Biomed Online. 2010;21:593 ‒ 601. ™ Hastalar, % Stimülasyon Günü Engage

83 Serum E 2 Düzeyleri 1 1. Fauser BC et al. Reprod Biomed Online. 2010;21:593 ‒ 601. Serum E 2 düzeyi, pmol/L Stimülasyon Günü 0 4,000 8,000 12, hCG ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 150 µg rFSH 200 IU/gün Engage

84 Advers Olaylar Hastalar (%) ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 150 µg (n=755) rFSH 200 IU/gün (n=751) Ciddi Advers Olay37(4.9) Advers Olay Total481(63.7)459(61.1) İlaç İlişkili177(23.4)187(24.9) Şiddetli55(7.3)43(5.7) AO Nedeniyle Tedavi Kesilmesi 16(2.1)3(0.4) 1. Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ Engage

85 OHSS Olguları Hastalar, % (n) OHSS Şiddeti ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 150 µg (n=755) rFSH 200 IU/gün (n=751) Hafif2.9 (22)3.6 (27) Orta2.3 (17)1.3 (10) Ciddi1.9 (14)1.3 (10) 1. Devroey P et al. Hum Reprod. 2009;24:3063 ‒ Engage

86 ENSURE ÇALIŞMASI

87 Ensure Çalışması: Tedavi Rejimleri 1 1. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ 76. ELONVA ™ ( k orifollitropin alfa) (1 0 0 µg) ELONVA ™ ( k orifollitropin alfa) (1 0 0 µg) Pla s ebo ELONVA Pla s ebo ELONVA GnRH antagonist (GANIRELIX ® 0.25 mg/gün) 5. günden hCG gününe dek GnRH antagonist (GANIRELIX ® 0.25 mg/gün) 5. günden hCG gününe dek Stimülasyon günü 5 hCG günü: 3 follikül ≥17 mm Stimülasyon günü 8 Siklus günü 2–3 = Stimülasyon günü 1 Günlük rFSH (7 gün boyunca 150 IU) Günlük rFSH (7 gün boyunca 150 IU) Araştırma Grubu Referans Grup Plasebo rFSH Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) Günlük rFSH (doz ≤200 IU) IVF veya ICSI IVF veya ICSI Luteal faz desteği Luteal faz desteği

88 Hasta Alım Kriterleri 1 Dahil Edilme IVF/ICSI için KOS endikasyonu Normal menstrüel siklus uzunluğu (24–35 gün) ≥18 ila ≤36 yaş ≤ 60 kg ağırlık (VKİ ≥18 ila ≤32 kg/m 2 ) Hariç Bırakılma Endokrin anormali PKOS Bilinen düşük over cevabı veya cevap yokluğu OHSS öyküsü >20 bazal antral follikül 1. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ 76. Ensure

89 Primer Sonlanım Noktası: Oosit Sayısı 1 ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 100 µg (n=268) rFSH 150 IU/gün (n=128) Fark, ANOVA (95% CI) Elde Edilen Oosit Sayısı (SD) 13.3 (7.3)10.6 (5.9)2.5 (1.2–3.9). 1. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ 76. Oosit kalitesi ve MII oositlerin oranları benzerdir. Ensure

90 Devam Eden Gebelik Oranları 1 Hastalar, % Transfer edilen embriyo sayısı: ITT Grubu 1. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ 76. ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 100 µg (n=268) rFSH 150 IU/gün (n=128) Ensure

91 hCG Gününde Serum LH Düzeyleri ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 100 µg rFSH 150 IU/gün ITT Grubu Serum LH Düzeyi, IU/L hCG ET8ET2 Günler Ensure

92 hCG Gününde Serum Progesteron Düzeyleri hCGET8ET2 5 SerProgesteron Düzeyleri, nmol/L , ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 100 µg rFSH 150 IU/gün ITT Grubu Günler Ensure

93 OHSS Olguları Hastalar, % OHSS Şiddeti ELONVA ® (korifollitropin alfa) 100 µg (n=268) rFSH 150 IU/gün (n=129) Grade 1 (hafif) Grade 2 (orta) Grade 3 (ciddi) Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Reprod Biomed Online. 2010;21:66 ‒ 76. Ensure

94 PURSUE ÇALIŞMASI

95 Pursue Çalışması: Tedavi Rejimleri Araştırma Grubu Plasebo rFSH (7 gün boyunca günde 300 IU) GnRH antagonist (ganireliks, 0.25 mg/gün) 5. günden hCG gününe kadar rFSH (follitropin beta) (günlük doz ≤ 300 IU) Stimülasyon günü 1 (Siklus günü 2–3) Stimülasyon günü 5 Stimülasyon günü 8 rhCG (Ovidrel 250 µg) 3 follikül ≥ 17 mm olunca IVF ICSI Oosit eldesi ET 3. günde 2 adet kaliteli embriyo Luteal faz desteği Crinone 8%, 90 mg/gün rFSH (follitropin beta) (7 gün boyunca günde 300 IU) rFSH (follitropin beta) (günlük doz ≤ 300 IU) Plasebo Korifollitropin alfa Referans Grup Korifollitropin alfa 150 µg

96 Hasta Alım Kriterleri Dahil Edilme IVF/ICSI için KOS endikasyonu ≥ 35 ila ≤ 42 yaş Ağırlık ≥ 50 kg, VKİ ≥ 18 ila ≤ 32 kg/m 2 Normal menstrüel siklus uzunluğu (24–35 gün) Ejakülatuvar sperm varlığı Hariç Bırakma Endokrin anormali PKOS >20 bazal antral follikül (< 11 mm) Bilinen düşük over cevabı veya cevap yokluğu OHSS öyküsü FSH > 15.0 IU/L veya LH > 12.0 IU/L Sigara içme veya yakın zamanda bırakmış olma

97 Elde Edilen Oositler Korifollitropin Alfa 150 µg rFSH 300 IU/gün Fark ANOVA (95% CI) Teşebbüs Başına Ortalama (SD) n = (7.2) n = (6.8)0.5 (–0.2 to 1.2)

98 Primer Sonlanım Noktası: Devam eden Gebelik Oranları Korifollitropin Alfa 150 µg rFSH 300 IU/gün Fark (95% CI) Siklus başına, % (n/N)23.9 (166/694) 26.9 (187/696) –3.0 (–7.4 ila 1.4) ≤ 38 yaş30.4 (122/401) 33.2 (134/404) > 38 yaş15.0 (44/293) 18.2 (53/292) Embriyo transferi başına, % (n/N) 26.3 (166/632) 28.9 (187/647) –2.7 (–7.4 ila 2.0)

99 ≥ 1 Ciddi Advers Olay Yaşayan Hastalar Korifollitropin Alfa 150 µg n = 692 rFSH 300 IU/gün n = 698 Ciddi AO, % (n)0.4 (3)2.6 (19) AO, % (n)56.5 (391)57.2 (399) İlaç ilişkili Şiddetli 20.5 (142) 2.3 (16) 18.5 (129) 3.9 (27) AO nedeniyle tedaviyi bırakma, % (n) 0.7 (5)0.9 (6)

100 OHSS Olguları Korifollitropin Alfa 150 µg n = 692 rFSH 300 IU/gün n = 698 OHSS insidansı, n (%) Grade bilinmiyor01 (0.1) Grade I (hafif)7 (1.0)1 (0.1) Grade II (orta)5 (0.7)4 (0.6) Grade III (ciddi)06 (0.9) Total12 (1.7) Ciddi AO olan OHSS05 (0.7) Hospitalizasyon02 (0.3) Grade II ve/veya III5 (0.7)10 (1.4)

101 TRUST ÇALIŞMASI

102 Trust Klinik Çalışması 1 Dizayn Faz III, tekrarlayan siklus çalışması Birincil Amaç ELONVA ™ ’nın (korifollitropin alfa) tekrarlayan KOS sikluslarında immünojenisitesinin ve güvenliliğinin gösterilmesi. Sonlanım Noktaları Korifollitropin alfaya yönelik antikor oluşumu AO ve ciddi AO’lar OHSS gelişimi Hipersensitivite Lokal tolerans 1. Norman RJ et al. Hum Reprod. 2011;26:2200 ‒ 2208.

103 Trust: 3 Siklusa Kadar Tedavi 1 IVF ICSI Oosit eldesi ET (maks 3) Luteal Faz Desteği (vajinal P) hCG 3 follikül ≥17 mm olunca Siklus Günü 2–3 = Stimülasyon Günü 1 GnRH antagonist (0.25 mg/gün) 5 veya 6. günden hCG’ye kadar Stimülasyon Günü 5 veya 6 7 gün Stimülasyon Günü 8 FSH (günlük) ≤225 IU hCG ELONVA ™ (korifollitropin alfa) 150 µg 1. Norman RJ et al. Hum Reprod. 2011;26:2200 ‒ yaş, >60 kg

104 İmmünojenisite 1 ELONVA ™ (korifollitropin alfa) Kullanan Hastalar Antikor Testi Yapılan Hastalar Klinik Olarak Anlamlı İmmünojenisite 1. Siklus Siklus Siklus Norman RJ et al. Hum Reprod. 2011;26:2200 ‒ Trust

105 Hastalar, % WHO Kriterleri 1. siklus (n=682) 2. siklus (n=375) 3. siklus (n=198) Grade I (hafif) Grade II (orta) Grade III (ciddi) Total OHSS Olguları 1 1. Norman RJ et al. Hum Reprod. 2011;26:2200 ‒ Trust

106 RCT’lerin Metaanalizi Corifollitropin-rFSH karşılaştırması Normal cevap veren hastalarda rFSH’ya alternatiftir MII oosit Korifollitropinde fazla 1.92 ( ) Embriyo sayısı benzer 1.36 (0.72-2) Fertilizasyon benzer Gebelik benzer OHSS OR: 1.27 ( ) Youssef MAM, Fertil Steril, 2012

107

108

109 hCG günü >17 matür oosit OHSS yi öngörebilir n=2,439 hasta GnRH-antagonist protokolü 35 ağır OHSS (1.4%) PPD 4.1 % NPD 99.5 % Mannaerts et al., ESHRE oral Spesifisite Orta – ağır OHSS için en uygun kestirim değeri ≥17 follikül. Sensitivite=68.9% Spesifisite=66.7% AUC = PPV, 6.0% NPV, 98.6% Kestirim ≥ 19 follikül için Sens = 74.3% Spes = 75.2% Sensitivite AUC = 0.779

110 Beklenmedik bir aşırı cevap gelişirse.. hCG yerine GnRH agonist ile ovülasyon tetiklemesi Oosit toplamadan 1 saat sonra 1500 IU hCG ve taze embryo transferi Tüm embriyoların dondurulması Humaidan, Polyzos et al. Hum Reprod 2013 Devroey, Polyzos et al. Hum Reprod 2011

111 Kötü Cevaplı Hastada Korifollitropin DeğişkenKorifollitropin n=43Kısa GnRHa n=64 Yaş Siklus iptali14 (%32.6)18 (%28.1) Embriyo transferi23 (%53.5)34 (%53.1) Siklus başına +hCG ET başına + hCG Siklus başına devam eden gebelik 76.3 ET başına devam eden gebelik 1312 Polyzos NP, Fertil Steril, basımda

112 Follitropin Çalışmalarının Katkıları Antagonist sikluslarında LH seviyeleri Progesterone artışına yol açsa da devam eden gebelik oranlarını etkilememektedir HormonLH <25LH 25-75LH>75p Stim 8. gün E <0.05 P <0.05 hCG günü E <0.05 P <0.05

113

114 YENİDOĞAN SONUÇLARI Korifollitropin (n=424)rFSH (370) Majör malformasyon17 (%4)20 (%5.4) Minör malformasyon52 (%12.3)43 (%11.6) Tüm malformasyonlar69 (%16.3)63 (%17) OR0.94 ( ) Bonduelle M, Hum Reprod, 2012 Faz II ve III çalışmalardan ek 806 canlı doğum anomali oranları benzer

115 ELONVA ™ (korifollitropin alfa) ELONVA rFSH hCG GnRH antagonisti


"GEÇMİŞTEN GELECEĞE GONADOTROPİNLER VE SON TEDAVİ PROTOKOLLERİ DOÇ. DR. ERAY ÇALIŞKAN ÖZGÜR HEKİM." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları