Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki? Meta Analizinde sıfırlı gözeler olduğu durumlarda tedavi etkinliğini ölçmek için Arcsine farkının kullanılması.

... konulu sunumlar: "Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki? Meta Analizinde sıfırlı gözeler olduğu durumlarda tedavi etkinliğini ölçmek için Arcsine farkının kullanılması."— Sunum transkripti:

1 Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki? Meta Analizinde sıfırlı gözeler olduğu durumlarda tedavi etkinliğini ölçmek için Arcsine farkının kullanılması N. Anıl DOLGUN Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik A.B.D. 13/03/2012

2

3 Giriş İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde tedavi etkinliğini analiz ederken kullanılan çeşitli ölçüler bulunmaktadır. Bunlar Risk Farkı (RD), Risk Oranı (RR) ve Odds Oranıdır (OR). Bu ölçülerin hepsinin çeşitli eksiklikleri bulunmaktadır. Özellikle ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse, tedavi kollarında sıfır sıklığa sahip olgular bulunabilmektedir. Meta analizi çalışmalarına kimi durumlarda iki tedavi kolunda da sıfır sıklığa sahip denemeler olabilmektedir. Bu denemeler için herhangi bir süreklilik düzeltmesi yapılmadığı sürece RR, OR ve bunların asimptotik varyansları da tanımsızdır.

4 Çoğu yazar sıfır sıklıklı gözelerin yarattığı problemi çözmek için “What to add to nothing?- Olmayan bir şeye ne ekleyelim?” sorusunu sormuş ve çeşitli düzeltme yöntemleri önermişlerdir. Bazı yazarlar ise meta analitik metotların performansını tedavi kollarında sıfır sıklığa sahip olgular bulunduğunda ve bulunmadığında karşılaştırmış ve “Much ado about nothing- Yok yere telaş!” diyerek her iki durumda çok farklı sonuçların elde edildiğini vurgulamışlardır. Bu çalışmada ise Arcsine Farkı (AS) diye alternatif ve sıfır sıklıklı tablolarda problemli olmayan bir ölçüyü kullanmak varken “Why add anything to nothing?- Neden olmayan bir şeye bir sayı ekleyelim ki?” vurgulanmaya çalışılmıştır.

5 Çalışmada iki durumlu sonuç veren klinik denemelerde tedavi etkinliğini ölçmede Arcsine farkının (AS) kullanımının olumlu ve olumsuz yönleri tartışılacaktır. Diğer ölçüler ile (RD, RR, OR) karşılaştırmalı olarak tanıtılacaktır. Meta analizi örneği üzerinde çeşitli süreklilik düzeltmesi yöntemleri gözden geçirilecektir. Simülasyon çalışmasının kısaca sonuçları özetlenecektir.

6 2x2 tablolardan elde edilen risk ölçüleri: Olgu/Yanıt VarYokToplam TedaviabnTnT KontrolcdnCnC Toplama+cb+dn

7 Risk ÖlçüsüKestirimi IdentityRisk Farkı (RD) LogLog Relatif Risk (logRR) LogitLog Odds Oranı (logOR) ArcsineArcsine Farkı (AS)

8 Arcsine farkının geçmişi ve kullanımı 1940’lara kadar ulaşmaktadır. Daha çok binom dağılımında varyans sabitleme dönüşümü olarak kullanılmıştır ancak klinik denemelerde tedavi etkinliğini ölçmede daha önce kullanılmamıştır. Tedavi etkinliğini ölçmede söz edilen ölçülerden hangisinin kullanılacağı ise daha çok yanıtlanmak istenen klinik soruna göre, yorumlanabilir olmasına göre, simetrik olup olmamasına göre, varyansına ve tutarlılığına göre değişiklik gösterebilmektedir. Şimdi bu özelliklerden kısaca söz edilecektir:

9 a)Yanıtlanmak istenen klinik soru: Kullanılacak ölçü araştırmada yanıtlanmak istenen soruya göre değişiklik gösterir. Örneğin, kullanılabilecek ölçüler arasında tedavi etkinliğini fark cinsinden ölçen ölçüler (RD, AS) ve göreli oran cinsinden ölçen ölçüler bulunmaktadır (RR, OR). Ölçülerin hepsi farklı sorulara farklı şekilde yanıtlar verebilmektedir. Örneğin aynı 2x2 tablosu için göreli riskin ölçüsü bir ölçüsü olan OR çok büyük iken, tedavi etkinliğini fark cinsinden ifade eden RD oldukça küçük çıkabilmektedir. Diğer taraftan eğer ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse göreli risk ölçüleri OR ve RR birbirine oldukça yakın elde edilmektedir. Aynı durum için tedavi etkisi fark cinsinden ifade edilecekse RD veya AS de kullanılabilir.

10 b)Simetri:

11 c)Yorumlanabilirlik: RR’in yorumu kolay anlaşılırdır. Tedavinin olgu/hastalık riskinde yarattığı artma/azaltma çarpan cinsinden ifade edilir. OR ise daha çok vaka – kontrol çalışmalarında kullanılan bir ölçüdür, eğer olgu nadir görülmekteyse RR’i tahmin etmek için kullanılabilir, ancak olgu sıklığı fazla ise OR’u yorumlamak zorlaşmaktadır. RD ve onun tersi NNT’in de yorumlanması kolaydır. AS ise istatistiksel açıdan tercih edilebilecek bir ölçü iken yorumlanabilirliği o kadar kolay değildir, geometrik bir bakış açısı gerektirmektedir.

12

13 Yukarıdaki şekilde ise aynı RD değerine karşılık gelen (RD=0.1) üç farklı AS değerleri koyu yayların uzunlukları ile ifade edilmektedir. Şekilden de anlaşılacağı üzere aynı RD, baseline riskin değerine göre çok farklı AS değerlerine karşılık gelebilmektedir. Dolayısıyla AS, RD’ye göre daha elle tutulur yoruma sahiptir.

14 d)Varyans Meta analizi çözümlemelerinde her bir çalışmaya verilecek ağırlıklar ölçülen ölçünün varyansı ile belirlenir. Dolayısıyla farklı ölçü kullanmak farklı ağırlıklara sebep olurken yapılan meta analizinin sonuçlarını değiştirebilmektedir. Bu açıdan, AS’in diğer ölçülere göre avantajı daha dengeli bir varyansa sahip olmasındandır.

15 e)Tutarlılık: Farklı çalışmalardan elde edilen sonuçlar, ancak sonuçlar birbirleri ile tutarlı (homojen) ise birleştirilebilir. Bu konuda yapılmış çalışmaların sonuçları göstermektedir ki; göreli risk ölçüleri (RR ve OR), RD’ye göre daha heterojen olma eğilimindedir.

16 Sıfır sıklıklı 2x2 tablolarda risk ölçülerinin hesaplanması ve süreklilik düzeltmeleri: Risk ÖlçüsüKestirimiSıfırlı Gözelerdeki davranışı Risk Farkı (RD) Log Relatif Risk (logRR) Log Odds Oranı (logOR) Arcsine Farkı (AS)

17 logRR ve logOR için, tablodaki gözelerden biri sıfır sıklıklı ise bu problemden kaçınmak için süreklilik düzeltmesi (CC) kullanılır. Tipik olarak küçük bir sabit, örneğin 0.5, tüm tablo gözelerine eklenebilir. Bu sayede payda arttırılarak, gözeler sıfır sıklıktan kurtulur. Ancak hangi sayının düzeltme olarak ekleneceği hem keyfi bir uygulamadır, hem de bazı problemlere yol açar.

18 Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi13839 Kontrol011 Toplam14950 Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi1.538.540 Kontrol0.511.512 Toplam25052

19 Gözelere ancak 0.423 değerini eklediğimiz zaman OR=1 olmaktadır. Dolayısıyla gözelere eklenen değerin ne olduğuna bağlı olarak gerçekte tedavi etkin iken, etkin değilmiş gibi veya tam tersi bir izlenim oluşabilir. Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi13839 Kontrol011 Toplam14950 Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi1.42338.42339.846 Kontrol0.42311.42311.846 Toplam1.84649.84651.692

20 Ayrıca, tedavilerin etkisi benzer iken eğer gruplara atanan kişi sayıları dengesiz ise, sanki tedaviler arası büyük bir farklılık gibi bir izlenim oluşabilir. Diğer bir ifade ile gerçekte olmayan bir etki varmış gibi gözükebilir. Buna örnek olarak aşağıdaki çalışmayı ele alalım: Hem tedavi grubunda hem de kontrol grubunda olgu izlenmemesine rağmen, kontrol ve tedaviye atanan kişi sayısı dengesiz olduğundan, her gözeye 0.5 eklemesi yaparak düzeltme uyguladığımızda hesaplanan OR=1.63 olmaktadır. Bu da sanki tedavi grubundaki risk, kontrole göre %63 daha fazlaymış gibi bir yoruma neden olabilmektedir. Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi041 Kontrol067 Toplam0108 Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi0.541.542 Kontrol0.567.568 Toplam1109110

21

22 Bir önceki örnek için: Tedavi kolu düzeltmesi uygulandıktan sonra görüldüğü üzere tedavi etkinliğinin yönü değişmez ve OR=1 olarak elde edilir. Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi041 Kontrol067 Toplam0108 Tedaviye Yanıt VarYokToplam Tedavi0.3841.3841.76 Kontrol0.6267.6268.24 Toplam1109110

23 Risk ölçülerinin varyans kestirimleri:

24 Aşağıdaki tabloda ise RD, logRR, logOR ve AS için Taylor açılımı ile elde edilen örneklem varyans kestirimleri ve sıfır sıklıklı göze olması durumdaki davranışları listelenmiştir. Risk ÖlçüsüKestirimiSıfırlı Gözelerdeki davranışı Risk Farkı (RD) Log Relatif Risk (logRR) Log Odds Oranı (logOR) Arcsine Farkı (AS) Her durumda tanımlı

25 Tablodan da görüleceği üzere, RD için varyans kestirimi a=c=0 olduğu durumlarda sıfıra eşittir. Dolayısıyla bu gibi durumlarda örneklem genişliğinden ve güçten bağımsız olarak sanki RD için çok kesin bir kestirim yapılıyormuş yanılsamasına olabilir. Süreklilik düzeltmesi yapılsa dahi (sıfır sıklıklı gözelerin olduğu çalışmalarda tüm gözelere 0.5 eklendiğinde) olgu görülmeyen tedavi gruplarının olduğu çalışmaların varyansı küçük çıkacağı için Meta analizi esnasında bu çalışmalara daha büyük ağırlık verilecektir.

26 logRR için ise tabloda a=0 veya c=0 olduğu durumlarda varyans kestirimi sonsuzdur. Tabloda b=0 ve c=0 olduğu durumlarda ise varyans kestirimi sıfırdır. Diğer bir ifade ile tedavi etkinliklerinin eşit olduğu iki durum için de varyans kestirimi ya bilgi veremez yada çok kesin bir kestirim yapıyormuş izlenimi verir. logOR’in varyansı a, b, c veya d gözelerinden herhangi biri sıfıra eşit ise sonsuzdur. Bu durumdan süreklilik düzeltmesi ile kurtulunur. Öte yandan AS’nin asimptotik varyansı her durumda tanımlıdır, ve hiçbir durum için sıfıra eşit olamaz.

27 Örnek Off-pump coronary artery bypass (OPCAB) ile geleneksel coronary artery bypass (CAB) yöntemi arasında ameliyattan sonraki 30 gün içerisinde gerçekleşen mortalite, felç, MI …vb. olgusu açısından farklılık olup olmadığını incelemek amacıyla gerçekleştirilmiş 21 farklı çalışmanın sonuçları meta analizi ile incelenmiştir. Sıfırlı sıklık daha fazla olduğu için ameliyattan sonraki 30 gün içerisinde gerçekleşen felç, çalışmada olgu olarak kabul edilmiştir.

28 OPCABCAB ÇalışmaFelç vakası (a)Toplam vaka (n T )Felç vakası ( c )Toplam vaka (n C ) 101000 20 0101 3028137 4014016 51201 60800 7054049 821500 90602 10015016 110100 12015120 130882 1411422139 1501360131 1602042184 17198299 18124126 190250 20041067 210 016 Toplam61425141434

29

30 MetodModel Sıfır gözeli çalışmalar dahil edildi mi? Süreklilik düzeltmesi uygulandı mı? ÖzellikleriKestirim%95 G.Ap değeri OR (Peto)FixedHayır 0.46[0.19-1.10 ]0.081 OR (MH)FixedHayır 0.43[0.16-1.13]0.089 OR (MH)FixedEvetCCC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara 0.66[0.34-1.28]0.221 OR (IV)Fixed/RandomEvetCCC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara 0.68[0.33-1.40]0.296 OR (MH)FixedEvetCCCTüm çalışmalara0.69[0.37-1.29]0.246 OR (IV)Fixed/RandomEvetCCCTüm çalışmalara0.71[0.36-1.40 ]0.323 OR (MH)FixedEvetTAC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara 0.65[0.33-1.26]0.200 OR (IV)RandomEvetTAC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara 0.66[0.32-1.37]0.270 OR (MH)FixedEvetTACTüm çalışmalara0.67[0.36-1.27]0.222 OR (IV)RandomEvetTACTüm çalışmalara0.69[0.35-1.37]0.295 RD (MH)FixedEvetCCC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara -0.005[-0.0014-0.003]0.196 RD (IV)RandomEvetCCC Sadece sıfır sıklığa sahip çalışmalara -0.003[-0.009-0.004]0.419 AS (IV)Fixed/RandomEvetHayırKonservatif varyans (Taylor)-0.032[-0.079-0.016]0.191 AS (IV)Fixed/RandomEvetHayırAnalitik (Exact) varyans-0.028[-0.068-0.012]0.166

31 Sıfırlı gözeye sahip çalışmalar meta analizine dahil edilmediği durumda (sadece 10 çalışmanın sonuçları birleştirilmiş) ortak OR (Peto) kestirimi 0.46, p=0.081 olarak elde edilmiştir. Ortak OR (MH) kestirimi de 0.43, p=0.089 elde edilmiştir. Ortak OR’nın farklı süreklilik düzeltmeli varyasyonlarında ise tüm çalışmalara süreklilik düzeltmesi uygulamak OR’nını arttırmakta ve güven aralığını daraltmaktadır. TAC süreklilik düzeltmesi ile CCC düzeltmesi arasında da, tedavi kollarındaki denek sayısı dengeli olduğundan çok büyük bir farklılık bulunmamaktadır.

32 Ortak RD için sabit etkili model için -0.005’lik bir kestirim söz konusudur. Rasgele etkili model için ise 0.003’lük bir risk azalımı bulunmaktadır. Ortak AS için ise Taylor açılımından elde edilen varyans ile ağırlıklandırılmış kestiriminin güven aralığı, analitik (kesin) varyans ile ağırlıklandırılmış kestirimine göre daha geniş güven aralığına sahiptir. Tabii ki tek bir örnek veri seti üzerinden elde edilen kestirimlerin karşılaştırmasını yapmak uygun değildir. Bu sebeple bir simülasyon çalışması da yapılmıştır.

33 Simülasyon çalışması

34

35 Tartışma İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde Meta analizi uygularken, kullanılacak ölçünün seçimi yanıtlanmak istenen klinik soruya göre yapılmalıdır. Örneğin; denemeler arasında olgu sayıları çeşitlilik gösteriyorsa göreli risk ölçülerinin meta analizi sırasında kullanımı daha uygun olmaktadır. Ancak yine de sıfır sıklıklı gözelere sahip denemelerin etkisini de analize dahil edebilmek ve tedavi etkinliğini “fark perspektifinden” de incelemek önemlidir. Dolayısıyla bu durumlarda, OR ile RD’nin birlikte kullanılması ve yorumlanması tavsiye edilmektedir.

36 Meta analizi sırasında seçilen ölçü, meta analizinin sonuçlarını oldukça etkilemektedir. Sıfırlı göze olduğu durumda göreli risk ölçüleri tanımlı olmaz ve standart hata kestirimleri de herhangi bir süreklilik düzeltmesi uygulanmadığı sürece sonsuzdur. Birçok yazar meta analizi sırasında sıfırlı gözeli çalışmaların tamamen analiz dışı bırakılmasını önermektedir. Ancak bazı çalışmaların da toplam gözlem sayısı fazla olmasına rağmen olgu nadir görüldüğü için sıfırlı gözeler oluşmaktadır. Sırf bu yüzden çalışma meta analizi dışında kalır ise ciddi bilgi kaybına yol açabilmektedir. Bir kısım yazar da süreklilik düzeltmesinin kullanımını önermektedir. Bu durumlarda CC uygulamak daha önce söz edildiği gibi birtakım yanılgılara yol açabilmektedir.

37 AS’nin varyansı, diğer ölçüler ile kıyaslandığında her durum için tanımlı, sınırlı aralıkta değişen ve tutarlıdır. Özetle, AS’nin meta analitik çalışmalarda kullanımı gelecek vaat etmektedir. Teorik açıdan bakıldığında, AS her durumda tanımlı, sıfırlı gözelerden etkilenmeyen bir ölçüdür. Süreklilik düzeltmesi gerektirmez. Göreli riskler ile birlikte AS’nin de meta analizi çalışmalarında kullanımı önerilmektedir. Teşekkürler..