Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI: Dr.V.Kenan ÇELİK

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI: Dr.V.Kenan ÇELİK"— Sunum transkripti:

1 PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI: Dr.V.Kenan ÇELİK

2 Hem Metabolizması Sentez (Biochem) Porfirin nedir Porfirin Senthezi –d-aminolevulinate (ALA) –porphobilinogen –tetrapyrrole (linear) –uroprophyrinogen III –coproporphyrinogen III –protoporphyrinogen IX –protoporphyrin IX –protoheme IX Anormal Porfirin sentezi Hem sentezinin düzenlenmesi Porfirialar (Clinical) Klinik önemi Kurşun zehirlenmesi Yıkımı (Biochem) Bilirubin Oluşumu Bilirubin Taşınımı Bilirubin konjugasyonu Bilirubin prosesi (intestine) sarılık (Kliniksel) Pre-hepatik Hepatik Post-hepatik

3 PORFİRİNLER: Temel yapı PORFİN dir.

4 Porfirinler 4 pirol halkası ile oluşturur. A B C D

5 Porfirinler 4 meten (=CH—)bağı yapar.

6 Porfirinler

7 Hem proteinler Hemoglobin (oksijen transportu) Miyoglobin (oksijen transportu) Sitokromlar (electron transport) Katalaz (H 2 O 2 kullanımı)

8

9 Porfirinojenler: Porfirinlerden farkı: Hidrojen sayısı Çift bağların kalıbı

10 Kliniksel öneme sahip porfirinojenler Uroporfirinojenler Coproporfirinojenler Protoporfirinojenler

11 Porfirinlerin özellikleri Renk: koyu kırmızı/mor Fluoresan

12 Porfirinojenlerin özelikleri Renksiz Fluoresan değil Kolayca porfirinlere oto-okside olurlar, özellikle düşük pH da

13 Çözünürlükleri Karboksilat gruplarının sayısına bağlıdır, -COO - uroporfirinojenler, 8 Karboksilat coproporfirinojenler, 4 karboksilat protoporfirinojenler, 2 karboksilat Bu farklılıklar atılım rotasını belirler.

14 Süksinil CoA + Glisin MITOCHONDRIA CYTOPLASM Aminolevulinic acid dehidrataz zinc-containing enzyme Pb-sensitive   4 molekül katılımı Uroporphyrinogen IIICoproporphyrinogen III  -Aminolevulinat sentaz pyridoxal fosfat gereksinir  -Aminolevulinic acid  Porphobilinogen  Coproporphyrinogen III Protoporphyrin IX  Ferrochelatase Pb-sensitive HEME Fe 2+   -Aminolevulinic acid (iki molekül) Şekil 1. HEM sentezinin metabolik yolağı.

15 Reaksiyon 1 (ALA Sentaz) Yer: mitokondri ALA’ı Ala ile karıştırmayın! ALA sentazın iki izoenzimi var –"housekeeping" version –erythroid-specific version

16 Reaksiyon 2 (ALA dehidrataz) Yer: sitoplazma porfobilinojen ile porfirinojen’i karıştırmayın! Pirol halkası ve yan zincir oluşumu

17 Reaksiyon 2’nin mekanizması Schiff-bazı mekanizması, Çinko gereksinir.

18 Reaksiyon 3 (PBG Deaminaz) Yer: sitoplazma Ürün: linear tetrapyrrole Yan zincir kalıbı (A=asetat, P=propionat) PBG deaminaz’ın iki formu var (alternatif splicing) (porfobilinojen)

19 Reaksiyon 4 (cosentetaz) Yer: sitoplazma

20 Reaksiyon 5 (dekarboksilaz) Yer: sitoplazma Uro-III ün Copro-III’ a dönüşümü Uro-I,Copro-I’ ne dönüşebilir

21 Reaksiyon 6 (oksidaz) Yer: mitokondri Ürün: proto-IX copro-I’in üzerinde etkisizdir.

22 Reaksiyon 7 (Oksidaz) Yer: mitokondri Çift bağların oluşumu Halkanın düzlemselleşmesi.

23 Reaksiyon 8 (Ferroşelataz) Yer: mitokondri

24 Porfirinojenler üzerine... TÜM porfirinojenler kendiliğinden okside olarak ( reaksiyon 7’de 6 H’in kaybı gibi) porfirinleri oluşturabilir. Yalnızca protoporfirin hem yapımına gider. vitamin B 12,ve klorofil öncülüdür, Uro-1,copro-1’ne dönüştürülebilir, fakat copro-1 daha ileri gidemez.

25 Hem yapısı

26

27 Hem nerelerde sentezlenir? Vücudun her tarafında yer alır. Önemli bölgeler kemik iliği (totalin ~70- 80% ) ve karaciğer (~15%)

28 Karaciğerde hem’e ne olur? 65% sitokrom P-450 için 15% katalaz için 8% sitokrom b 5 için 6% mitokondrial sitokromlar için

29 Hem sentezinin düzenlenmesi Karaciğer de: ALA sentaz hız-sınırlayıcı dır. ALA sentaz kısa bir yarı-ömre (~1 saat) sahiptir ALA sentaz [heme] tarafından regüle edilir. –hem ALA sentaz geninin transkripsiyonunu inh.eder. –hem ALA sentaz geninin translasyonunu inh.eder. –hem ALA sentazın mitokondriye transferini inh. eder. –hem ALA sentaz aktivitesini inhibe eder.

30 Eğer hem gereğinden fazla üretilirse…. Aşırı hem, hemin’e (Fe +++ ) okside edilebilir. Hemin de aynı zamanda ALA sentaz inhibitörüdür. Hemin bazı porfiriaların tedavisinde kullanılır.

31 Hem sentezinin indüksiyonu. Karaciğer de, ALA sentaz aktivitesi birçok ilaçlar, steroidler ve diğer kimyasallar tarafından indüklenir. Örneğin: fenobarbital, fenitoin, rifampin (diğerleri için bakabileceğiniz adres.. Listeyi ezberlemenize gerek yok (şimdilik) İlaç etkileşimlerine önemli bir kaynak.

32 Hem sentezinin düzenlenmesi. erithroid hücreler de: erithroid ALA sentaz’ın mRNA sı 5'- untranslated bölgesinde “iron-responsive element”(demire-duyarlı kısım) Hipoksi ALA sentaz üretimini stimüle eder. Erithropoietin ALA sentaz üretimini stimüle eder. Barbiturat ve benzer ilaçlar erithroid hücrelerde ALA sentaz üzerinde herhangi bir etkileri yoktur.

33 Hem yıkımı ve Safra pigmentlerinin oluşumu: Hem nerden gelir: Çoğu yaşlı/hasarlı eritrositlerden (hemoglobin) –RBC’lerin ömür ~120 gün –Ömrünü tamamlayan RBC’ler Reticuloendothelial system de yıkılırlar. –Günde 6-8 g hemoglobin üretilir 10-20% ‘de diğer hem-içeren proteinlerden

34 Formation of Bilirubin: Overview Bilirübin oluşumu

35 Basamak 1: Bilirübin oluşumu Proteazlar

36 Basamak 1: Bilirübin oluşumu Enzim: Hem oksigenaz Yer : dalak; aynı zamanda kc, böbrek

37 Basamak 1: Bilirübin oluşumu

38 Basamak 2: Bilirübin serumda taşınımı Bilirübin suda-çözünür Değildir Bilirübin kanda serum albumin’e, bağlanarak taşınır

39 Basamak 3: Bilirübin kc hücrelerine girer Bilirübin serum albüminden ayrılmalıdır Ayrışmayı kolaylaştıranlar: –asidozis –Yağ asitleri, ilaçlar, boyalar –hematin

40 Basamak 3: Bilirübin kc hücrelerine girer Karaciğer de bir transporter ayrışmış bilirübini taşır Hücre içerisinde, ligandin bilirübini bağlar

41 Basamak 4: Konjügasyon

42 Hepatositlerde Düz ER UDP-glukuronil transferaz (UDPGT) içerir Glukuronidasyon (konjugasyon):Karaciğer xenobiotiklerin suda-çözünürlüğünü artırmak için kullandığı yaygın bir reaksiyondur UDPGT’ın iki izoformunu gerektirir Bilirübine iki glukuronid takılır

43 "Direct" ve "Indirect" Bilirübin Konjuge edilmiş bilirübin suda-çözünür; unconjugated bilirübin çözünmez Bilirübin (BR) van den Bergh reaksiyonu ile ölçülür --diazo sulfanil ürünleri renkli ürünlerdir ve spektrofotometriksel olarak ölçülebilir

44 "Direct" ve "Indirect" Bilirübin Suda-çözünür (conjugated) BR "Direct" BR olarak adlandırılır Alkol ve başka ayıraçlar eklenebilir, Suda-çözünmeyen BR (unconjugated, albumin’e bağlı) "Indirect" BR denir BR-  çok nadir bulunur: Albümine kovalent olarak bağlanır, ve “direkt Br” olarak tepkir

45 Basamak 5: Safraya katılım Conjugated bilirübin “ATP-driven transporter” tarafından safraya pompalanır Transporter defektleri genetik hastalıklara neden olur

46 Basamak 6: İnce barsak ve ötesi… Safra önce safra kesesine, sonra ince barsağa gider ileum ve colon içerisinde, bakteriyal glukuronidazların etkisi ile, Bilirübin oluşur!

47 Basamak 6: İnce barsak ve ötesi… Bazı urobilinogenler tekrar emilir (colorless!) Bacterial etkinin devamı….

48 Reabsorbe edilen urobilinogenler ne olur? Bir kısmı tekrar karaciğere döner –Tekrar bilirubin’e okside edilebilir –Urobilinogenler ve bilirübin konjüge edilerek safraya verilir (enterohepatik sirkulasyon) Bazısı da (~4 mg/gün) idrar ile atılır

49 Urobilinogenler ne olur? Urobilinlere dönüştürülür Fecese rengini (kahverengi- turunç) veren pigmentlerdir Absorbe edilmeyen urobilinogenler :

50 BLOOD CELLS LIVER Bilirubin diglucuronide (water-soluble) 2 UDP-glucuronic acid via bile duct to intestines Stercobilin excreted in feces Urobilinogen formed by bacteria KIDNEY Urobilin excreted in urine CO Biliverdin IX  Heme oxygenase O2O2 Bilirubin (water-insoluble) NADP + NADPH Biliverdin reductase Heme Globin Hemoglobin reabsorbed into blood Bilirubin (water-insoluble) via blood to the liver INTESTINE Şekil 2. Hemoglobin’in yıkımı.

51 Normal BR atılımı: urobilinogenler ve urobilinler’in günlük fecesle atılan miktarı mg urobilinogenler in idrarla atılımı mg/gün Bilirübin idrarda görülmez

52 İdrar da Bilirubin…. Normal olarak bulunmaz Yanlızca conjugated BR idrarda görülebilir Buda yanlızca conjugated BR in kanda düzeyleri çok yüksek olduğunda meydana gelir

53 Kanda bilirübin fazlalığı Unconjugated:  BR oluşturulması (artmış sentez) Karaciğere alımında defekt eksik konjugasyon Conjugated: Safraya taşınımında defekt Safra kanallarının tıkanması

54 Kanda bilirübin fazlalığı Karaciğer hücre hasarı olduğu durumlar (ör., siroz ve hepatit), Plazmada her iki (conjugated ve unconjugated) BR de görülebilir.

55 Bilirübin Metabolizması Anomalilikleri Sarılık (icterus) kanda  BR Deride renk kaybı Kahverengi-sarı Derinin sertleşmesi elastin, kaybından kaynaklanır, ayrıca sarılığın temel nedeni yüksek bilirübin affinitesidir

56 Sarılık: Pre-hepatik Hepatik Post-hepatik

57 Pre-hepatik Sarılık Genellikle hemolitik prosesler sonucu oluşur Aşırı RBC yıkımı ile çok fazla oluşturulan BR karaciğerin kullanma kapasitesini aşar Plazmada  Indirect BR Plazma ve idrarda  Urobilinogen

58 Yeni doğan Sarılığı Prematür ve bazı Full-term bebeklerde pre-hepatik ve/veya hepatik olabilir Serum BR > %6 mg (normal < 1.2) %18 mg, üzerinde kernicterus risk (MSS hasarı) taşır

59 Yeni doğan Sarılığı Bazı ilaçlar hızlandırabilir veya kötüleştirebilir Salisilatlar Sulfonamidler Tedavi: UV ışık bilirübin’i yıkar transfusion

60 Hepatik Sarılık Karaciğer hasarı (siroz,hepatitler): BR alımında yetersizlik BR konjügasyonun da yetersizlik Urobilinogenlerin alımında yetersizlik conjugated ve/veya unconjugated BR’in kana sızması

61 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Dubin-Johnson Syndrome conjugated BR’in transporter defekti Çok yaygın değil Benign Kan ve idrarda  Conjugated BR

62 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Rotor Sendrom conjugated BR’in atılımında safra yetersizliği Çocukluk döneminde görülen sarılık Autosomal recessive Yaygın değil Benign

63 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Benign familial cholestasis ATPaz defekti olabilir Yaygın değil Benign

64 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Gilbert syndrome UDPG Transferaz defekti Genellikle asemptomatik Serum BR < %3 mg  BR-monoglukuronid Benign

65 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Crigler-Najjar Syndrome, Type I UDPGT yok BR conjugasyonu yok Doğumsal kernicterus, ölüm Autosomal recessive

66 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık Crigler-Najjar Syndrome, Type II Azalmış UDPGT activitesi Sarılık, yaşamın onyılında Çoğunlukla safrada monoglucuronid Genellikle benign Tedavi: Phenobarbital, UDPGT’in daha fazla indüklenmesi

67 Post-hepatik Sarılık Safra kanal tıkanıklığı  urobilinogen Kanda  BR (conj. & unconj.) İdrar: urobilinogen yok,  conjugated BR Feces: açık kahverengi/kireçimsi ( urobilin yok)

68 A. Hemolytic anemia excess hemolysis  unconjugated bilirubin (in blood)  conjugated bilirubin (released to bile duct) B. Hepatitis  unconjugated bilirubin (in blood)  conjugated bilirubin (in blood) C. Biliary duct stone  unconjugated bilirubin (in blood)  conjugated bilirubin (in blood) Şekil 3. hyperbilirubinemia örnekleri

69 65 yaşında tıkanma sarılığı olan bir bayanda görülen safra taşları. Biliary stones

70 Tablo 1-Bilirübin Metabolisması Genetik bozuklukları ConditionDefectBilirubin Klinik bulgular Crigler-Najjar syndrome severely defective UDP-glucuronyltransferase Unkonjuge bilirübin  Aşırı sarılık Gilberts syndrome reduced activity of UDP-glucuronyltransferase Unkonjuge bilirübin  Hastalık süresince çok ılımlı sarılık. Dubin- Johnson syndrome Safra içerisine konjüge bilirübinin anormal taşınımı Konjuge bilirübin  Ilımlı sarılık

71 Porfirialar Hem sentez pathway’inde ki bozukluklar: Acquired or inherited Hepatik or erithropoietic Hem veya hem öncüllerinin aşırı üretimi yada birikmesi

72 Porfiriaların--Kliniksel Belirtileri Semptomlar iki önemli sınıfa ayrılır: Neurological belirtiler Photosensitivity (deri)

73 Porfirialar--Kliniksel Belirtileri Neurological semptomlar –Abdominal ağrı –periferal neuropathy –mental rahatsızlık – ALA ve PBG’nin aşırı üretiminden dolayı

74 Porfirialar--Kliniksel Belirtileri Photosensitivity –Porfirinler’in yüksek düzeyleri –Doyurulmamış porfirin halkaları UV/görünür ışığı çok fazla absorblayabilir ve böylece fotoreaktif olur

75 Porfirialar Hem sentezinin bloke olması ile sentezin tamamlanamaması sonucu Telafi edici mekanizmaların çok daha fazla hem yapma gayreti Bazen de, araürünlerin birikmesi

76 İlaçla-indüklenen Porfiria Bazı ilaçlar indüksiyona neden olabilirler. Örneğin.. –Sulfonal –Sedormid –Hexachlorobenzene Bunlar oldukça fazla lipid-soluble ilaçlardır. sitokrom P450 ve ALA sentaz’ın up- regülasyonunu (hepatik) indükler.

77 Akut aralıklı Porfiria (Acute Intermittent Porphyria (AIC)) Hepatik Cilt de hassasiyet oluşmaz Otozomal dominant Defect: PBG Deaminaz Heterozygotların % 90’ ı etkilenmez

78 Akut aralıklı Porfiria Semptomları: abdominal ağrı motor sistem neuropatiler hipertansion psikozis (aşırı) solunumsal paralizis (aşırı)

79 Akut aralıklı Porfiria Krizi indüleyen faktörler: ilaçlar hormonlar metabolik ve besinsel faktörler

80 Akut aralıklı Porfiria ALA sentaz up-regule edilir ALA ve PBG birikir

81 ALA beyin için toksiktir.Bunun nedeni ALA yapısal olarak bir nörotransmitter olan GABA (  -aminobutyric acid)a benzemesidir.

82 Akut aralıklı Porfiria: Tedavisi ani krizlerde hemin (Fe +++ /hem) Diet: karbohidratca zengin yiyecekler –Glukoz ALA sentazın aşırı üretimini inhibe edebilir –Düşük-karbohidrat dietini benimseyen bazı hastalarda atak başlangıcı oluşur.

83 Porfiria Cutanea Tarda (Çok yaygın bir tip) Photosensitivity ile karakterize olan deri lezyonları Defect: Uroporfirinogen dekarboksilaz (hepatik) Sonuç: uroporfirinojen birikir Uroporfirinojen oto-oksidize olarak uroporfirin’e dönüşür

84 Porfiria Cutanea Tarda Genellikle yetişkinlerde oluşur alkol, estrogen, ve ilaçlar tarafından tetiklenebilir Demir emilimi, turnoveri serumda demir ve ferritin düzeylerinde artış görülebilir Tedaviye “phlebotomy” dahil edilebilir.

85 Kurşun zehirlenmesi Kurşun zehirlenmesi porfiriaların semptomlarına benzer özellik gösterebilir. Niçin? Kurşun, Zn ++ değişimi ALA dehidrataz,  activitesinde ve ALA birikmesi Kurşun ferroşelataz inhibitörüdür, protoporphyrin IX birikir

86 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipucu verebilir... Eritrositlerde  Protoporpfirin IX kurşun toksitesine işaret edebilir Dikkat: RBC protoporfirin IX iron eksikliği ve düzensizliği ile de artabilir

87 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir.. İdrarda  Coproporfirin Dikkat: özelllikle erken evrede çok niceliksel değildir,

88 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir.. İdrarda  ALA … İyi bir indicator Dikkat: Alkali idrarda ALA hızla bozunur

89 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir.. Eritrositlerde  ALA dehydratase Güzel bir nicel belirteçdir kurşun zehirlenmesi ve demir eksikliği ayrımı Çok pahalıdır.

90 SAFRA ASİTLERİ ve METABOLİZMASI Safra, glutatyon,fosfolidler,kolesterol,organik anyonlar, proteinler, metaller, iyonlar, ksenobiotikler,bilirübin ve safra tuzlarından oluşur. Safra oluşumunda temel gereksinim: –İnce barsaktan lipid alımı –İnce barsağın oksidatif hasardan korunması –Endojenik ve ksenobiotik bileşiklerin atılımı

91 Karaciğer ml/gün safra üretir ve salgılar. Safra pigmenti (bilirübin) dalak,kemik iliği ve karaciğerde oluşur. –Hemoglobinden türeyen demir içermeyen hem grupları Serbest bilirübin glukuronik asit ile birleşerek konjuge bilirübin’ü oluşturur. –Safra içerisine salınır İnce barsakta bakteriler tarafından urobilinojene dönüştürülür. –Urobilinojen ince barsaktan absorbe edilir ve hepatik vene girer. Tekrar ya böbrekler tarafından filtre edilir ya da idrarla atılır. Safra Oluşumu ve sekresyonu:

92 Safra Oluşumu glutathione, glucuronide,ve sulfate konjugasyonu BilirübinSafra tuzları Safra Canaliculi Organik katyonlar, ilaçlar, fosfolipidler cMOAT MDR Metaller İlaçlar, hormonlar, xenobiotikler

93 Safra atılımı Metaller Cu, Mn, cd, se, Au, Ag ve arsenik ATP-bağımlı eksporter MDR (multiple-drug resistance) cMOAT (canalicular multiple organic ion transporter)

94 Safra atılımı Canaliculi Channels Bile Ducts Common Bile Duct Small Intestine Enterohepatic Sürkülasyon

95 Safra asitlerinin döngüsü Enterohepatik sirkülasyon –% 98’i tekrar emilir Cholestyramine Tedavisi –Resin safra asitlerini bağlar –Döngü engellenir –Safra asit sentezi için LDL-Kolesterol alımı arttırılır Safra asitlerinin %95’i ileumdan emilir

96 Safra Asid Metabolizması  24 karbonlu steroidlerdir.  Karaciğerde kolesterolden sentezlenirler.  Primer safra asidleri: - Kolik and kenodeoksikolik asidler  Sekonder safra asidleri: -İnce barsak da primer safra asitlerinin C-7’nun dehidroksilasyonu ile sentezlenirler. C-7 → deoksikolik ve litokolik  Safraya salınmadan önce karaciğerde glisin ve taurin ile konjüge edilir.

97 PEROKSİZOM Hem anabolik hem de katabolik fonksiyonlara sahip, hücre içerisinde tek membranlı organeller. –Kolesterol ve safra asid biosentezi –Çok uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması –H 2 O 2 metabolizması

98 Primer safra asitleri Kolik asid R = OH Kenodeoksikolik asid R = H HO H OH R COOH

99 Amino bileşikleri Glisin H NH 2 C COOH H Taurin NH 2 CH 2 CH 2 SO 3 H

100 Taurokolik asid HO C NH CH 2 CH 2 SO 3 H OH O Polar (Sulphonic acid) Non-polar (especially  face) H

101

102 HO C NH CH 2 CH 2 SO 3 H OH O HO OH O C Deconjugated 7  -Dehydroxylated Taurocholic acid Deoxycholic acid H H

103 Kolesterol ve Safra Asid/Tuz Metabolizması Kolesterolün Major atılım yoludur. –İnsanlarda Steroid halka yıkılmaz. Safra asid/tuzlar’nın biyolojik fonksiyonları lipidlerin sindiriminde emülsifiyer olmalarıdır.(pKa=6)

104 Kolesterol ve Safra Asid/Tuz Metabolizması Primer safra asidleri –İyi emulsifiye ajnlardır Safra asitlerinin konjugasyonu –Glisin ve taurin ile Amid bağı yapar –Çok iyi emulsifier pKa değeri safra asitlerinden çok daha düşüktür

105 Safra Tuzlarının Sentezi Hidroksilasyon –Sitokrom P-450 / karışık fonksiyonlu oksidaz sistemi Yan zincir ayrışması Konjugasyon Seconder safra asidleri –İncebarsak bakteriyal modifikasyon Dekonjugasyon Dehidroksilasyon –Deoxycholic acid –Lithocholic acid

106 Canalicular Kolestazis Safra salgılanımda yetersizlik veya safra hacminde azalma Hasta sarılıktır Safra kanalında tıkanma olabilir Bilirübin, icterus index yüksektir Toksi bileşikler –Chlorpromazine –Cyclosporin –Estrogens

107 Safra kanalı hasarı Cholangiodestructive cholestasis Serumda gamma glutamiltransferaz (GGT) ve diğer enzimlerin aktivitesinde artış Safra kanalları epitel hücre hasarı –Hücrelerde artış - hiperplazi Aflatoxins Pyrrolizidine alkaloids Safra kanal hücre negrozu –Methylene dianiline »Flor’ a maruz kalma ve kontaminasyon


"PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI: Dr.V.Kenan ÇELİK" indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları