Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

IVF Adjuvant Tedavi Aspirin, Heparin, Glukokortikoid ve Vitaminler Doç Dr Batuhan Özmen T.C. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "IVF Adjuvant Tedavi Aspirin, Heparin, Glukokortikoid ve Vitaminler Doç Dr Batuhan Özmen T.C. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum."— Sunum transkripti:

1 IVF Adjuvant Tedavi Aspirin, Heparin, Glukokortikoid ve Vitaminler Doç Dr Batuhan Özmen T.C. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD. Üreme Sağlığı Teşhis Tedavi ve Uygulama Merkezi

2 Tedavi başına doğum oranında artış görülmemektedir.

3 Doğum oranlarının özellikle ileri yaşta daha kötü olduğu ve geçen yıllar içerisinde anlamlı bir iyileşme olmadığı görülmektedir

4 ART’de Başarıyı Etkileyen Faktörler  Yaş  IVF endikasyonu  Tedavi protokolü  Embriyo kalitesi  Transfer edilen embriyo sayısı  ET tekniği  Sperm kalitesi  Endometrial reseptivite Laufer N. Fertil Steril 2012

5

6 Neden Adjuvan Tedavi 1. Plasebo ??? 2. Başarının Artırılması 3. İzah edilemeyen İnfertilite 4. İVF Başarısızlığı

7  Problemin en fazla transfer sonrası “implantasyon” aşamasında olduğu görülmektedir

8 İVF Başarısının Basamakları 1. Ovülasyon İndüksiyonu, 2. MII Oosit elde edilmesi, 3. Fertilizasyon, 4. İmplantasyon, (Hız kısıtlayıcı) 5. Gebelik sonuçları.

9 Ne İstiyoruz…. 1. Daha fazla ve kaliteli MII oosit; poor response, DOR 2. Daha yüksek fertilizasyon ve kaliteli embryo; 3. Daha yüksek implantasyon (*) 4. Daha güvenli ve tekil gebelik.

10 Neden Aspirin ve Heparin?  ‘Antifosfolipid AB veya Lupus Antikoagülan (+) hastalarda rekürren gebelik kayıpları kombine heparin ve aspirin ile 54% oranında azalır. Cochrane Review, Empson et al., 2005Empson et al., 2005 Reprodüktif başarısızlıkta faydası olabilir ? •APA (+) İVF hastalarında %18 RİF olgularında %60’ a varan oranlarda

11 APA taraması: IVF  IVF öncesi APA taraması önerilmemektedir. (A).  Tekrar eden implantasyon başarısızlığında trombofili taraması yapılabilinir. (C)

12 Klinisyenlerin Görüşü •%78’i Aspirin tek başına •%47’si Heparin tek başına •%84’i Aspirin ve Heparin kombine olarak eklemektedir.

13 İmplantasyon 1. Apposizyon (Apposition) 2. Attachment-Adhezyon (Adherence) 3. İnvazyon (İnvassion)

14 İmplantasyon Penceresi  Zaman bağımlı  Birçok interaksiyon,  Trophoblast gelişimi,  Molekül ve Sitokin ekspresyonları  Apposition ve İnvazyon

15 Wang et al. Nature Reviews Genetics 7, 185–199 (March 2006) | doi: /nrg1808

16

17 Aspirin–Heparin: Blastokist İmplantasyonu

18 COX İnhibisyonu ve İmplantasyon 1. Platelet aggregasyon azalması 2. Vazodilatasyon, 3. Anti inflamatuar etki

19 Aspirin: İmplantasyon  Düşük oksijen mevcudiyeti,  COX inhibisyonu ile  Desidualizasyon olumsuz etkilenir.  PGs düşüşü.. İmplantasyon düşüyorsa ??

20 Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012 LBRs CPRs MRs

21 able 2. Sensitivity and subgroup analyses Patients Number of studies Total patients Endpoin t Odds ratios (95% CI) Sensitivity analyses High-quality studies (JADAD scale) 3819Live birth0.91 (0.66–1.24) 71621Pregnancy1.13 (0.86–1.47) 4360Miscarriage1.12 (0.60–2.09) Clinical pregnancy diagnosed with pregnancy test and US Pregnancy1.16 (0.97–1.39) 52572Live birth1.07 (0.89–1.28) 6904Miscarriage1.18 (0.82–1.68) All studies without abstracts Pregnancy1.15 (0.97–1.36) 62600Live birth1.08 (0.90–1.29) 6904Miscarriage1.18 (0.82–1.68) Subgroup analyses (CPRs) Only IVF patients 31577Live birth1.20 (0.96–1.51) Pregnancy1.35 (1.11–1.65) 2506Miscarriage1.15 (0.74–1.80) Aspirin administered at least 1 day before ET 51220Live birth0.91 (0.70–1.19) Pregnancy1.21 (1.01–1.44) 5452Miscarriage1.12 (0.65–1.92) At least one preceding ET failure 2197Live birth1.02 (0.56–1.88) 6736Pregnancy1.47 (0.91–2.37) 154Miscarriage0.72 (0.19–2.74) Use of Aspirin during the entire period of pregnancy 2830Live birth0.90 (0.65–1.26) 3866Pregnancy0.89 (0.65–1.22) 2223Miscarriage1.01 (0.48–2.11) Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012

22 Conventional meta-analysis of studies sharing IPD. Outcome: clinical pregnancy. Groeneveld E et al. Hum. Reprod. Update 2011;17: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please

23 Aspirin: Komplikasyonlar  Erken gebelik kayıpları ve düşükler,  Antepartum kanama,  İntraop kanama,  Postop hematom.

24 Outcome or subgroup title No. of studies No. of participantsEffect size 1 LBR per woman or couple [0.63, 1.39] 2 CPR per woman per couple [0.93, 1.28] 3 Multiple PR per woman per couple (on ultrasound) [0.38, 7.98] 4 Multiple PR per woman per couple [0.14, 5.32] 5 MRs per woman per couple [0.61, 2.27] 6 Complications during pregnancy per woman per couple - ectopic pregnancy [0.69, 7.22] 12 Ongoing pregnancy rate (beyond 12 weeks) [0.49, 1.83] Aspirin: Komplikasyonlar Cochrane Reviews 2007

25 Aspirin ve Gebelik Sonuçları Study (total no. of patients in the study a ) Hypertensive pregnancy complicationsPreterm delivery Aspirin, N / n (%) Placebo, N / n (%) Aspirin, N / n (%) Placebo, N / n (%) Lambers et al. (2009a) (n = 54) %4.2%26.9%20%20.8 van Dooren et al. (2004) (n = 54) %12.5%0%0%22.7%39.1 Dirckx et al. (2009) (n = 53) %5.0%4.0%0%0%21 Päkkilä et al. (2005) (n = 107) %15.4%18.2%17.3%20.4 Total ( n = 268)%10.8%13.5%16.2%24.1 E Groenveld et al Hum Reprod 2013

26 Aspirin ve İVF  Canlı doğum oranlarında ispat edilen bir fayda görülmediği için aspirin IVF’te ek bir tedavi ajanı olarak tercih edilmemelidir. (Grade A). Nardo et al. Hum Fertil 2009 Medical adjuncts in IVF: evidence for clinical practice

27 Wang et al. Nature Reviews Genetics 7, 185–199 (March 2006) | doi: /nrg1808 Heparin: Blastokist İmplantasyonu

28 Heparin ve İmplantasyon  Heparin binding Epidermal GF  İnsulin-like GF-I artışı, ve İGF-IBP azalışı  interleukinler 2 ve 6  interleukin-11 üzerinden STAT3 aktivasyonu 1.Attachment artışı 2.Lineasyonun düzenlenmesi 3.Trofoblast apoptozu engelenmesi

29 Heparin vs placebo: LBR Randomized controlled trials Observational studies RBM Online 2012

30 Live birth rate (LBR) in women with ≥3 recurrent and unexplained implantation failure LMWH as treatment adjunct. Potdar N et al. Hum. Reprod. Update 2013;19: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please

31 Heparin: Implantation rate (IR) Potdar N et al. 2013;19: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please ≥3 recurrent implantation failure IVF RBM Online 2012

32 Heparin: Miscarriage rate Potdar N et al. Hum. Reprod. Update 2013;19: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please ≥3 recurrent implantation failure IVF RBM Online 2012

33 Heparin ve İVF  Heparin tek başına veya düşük doz aspirin kullanımı ile IVF başarı oranının artığına dair bir bilgi yoktur (Grade C).  Pragmatik olarak LMWH veya düşük doz aspirin APA (+) ve tekrar eden implantasyon başarısızlığında faydalı olabilir (Grade C).

34 Glukokortikoidler: İVF Anti-inflammatuar ve immünsuppresif özellikler ile uterin çevrede modülasyon  Sitokin üretiminde artış  NK hücrelerinde düşüş Elevated peripheral blood NK cell activity and uNK cell levels have been correlated with reduced IVF implantation rates (King et al. 2010; Tuckerman et al. 2010).King et al. 2010Tuckerman et al Prednisolone may lead to improved reproductive outcomes by suppressing cytokine production and NK cytolysis (Thum et al. 2008)Thum et al. 2008

35 Glukocorticoids: İVF Boomsma Cochrane Reviews 2012

36 Glukocorticoids: İVF: PRs/couple

37 Glukocorticoids: Miscarriage/couple Boomsma Cochrane Reviews 2012

38 Glukocorticoids: LBR/couple Boomsma Cochrane Reviews 2012

39 Outcome or subgroup title No. of studies No. of participantsEffect size 1 Live birth rate per couple [0.67, 2.19] 2 Ongoing pregnancy rate per couple [0.76, 1.75] 3 Pregnancy rate per couple [0.93, 1.43] 4 Pregnancy rate per couple: type of ART11Subtotals only IVF [1.05, 2.13] ICSI [0.74, 1.36] 6 Pregnancy rate per couple: dosage and timing of glucocorticoids13Subtotals only Low dose [0.88, 1.63] High Dose [0.84, 1.52] Period of implantation [0.83, 1.49] 10 Miscarriage rate per pregnancy [0.68, 2.21] Glukocorticoids: İVF as an Adjuvant Therapy Boomsma Cochrane Reviews 2012

40 Glukocorticoids: İVF 1. Rutin peri-implantasyon glukokortikoid kullanımını destekleyen veri yoktur. (A) 2. Sadece IVF olan olgularda peri-implantasyon steroid kullanımı gebelik oranlarında sınırda bir artış yaratıyor gibi görülmektedir. Ancak randomize kontrollü çalışmalar gereklidir. (A) Nardo et al. Hum Fertil 2009 Medical adjuncts in IVF: evidence for clinical practice

41 C Vitamini (Askorbik Asit)  Antioksidan etkisi olan vitamin  Kollojen sentezinde görev alır  Over folikül gelişimi  Ovülasyon  Luteal faz değişiklikleri  IVF/ICSI kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma

42 Luteal fazda yüksek dozlarda “C Vitamini” desteğinin gebelik sonuçları, implantasyon oranlarına katkısı yoktur •Prospektif, randomize çift kör çalışma •<40 yaş, 620 hasta •Yüksek dozlarda C vitamini (1,5,10 g) •OPU sonrası luteal fazda

43 Folik Asit  Vitamin B9 – Folat  Homosisteinin methionine sentezinde rol oynar  Eksikliği homosistein yüksekliğine yol açar  Prekonsepsiyonel NTD proflaksisi kullanım var?! IVF/ICSI’ de kullanımı ?

44 •Prospektif, Randomize çalışma •58 anovulatuar infertil kadın •CC veya hMG ile ovulasyon induksiyonu •Multi vitamin komplexi vs folik asit (4 hafta) •Gebelik sonuçları karşılaştırılmış

45

46 •Standart uzun protokol, PKOS, ICSI. •GnRH günü –Grup A: 30 hasta myoinositol + folik asit –Grup B: 30 hasta sadece folik asit Gebelik sonuçları üzerine etki gösterilememiş ise de matür oosit elde edilmesi PKOS hastaları açısından önemlidir

47 •PKOS olmayan 100 hasta •Stimülasyondan 3 ay önce –Grup A (n = 50) sadece folik asit –Grup B (n=50) myoinositol + folik asit •Myo-inositol eklenmesi –Matur oosit sayısını azaltır –rFSH dozunu azaltır –Klinik gebelik oranlarını değiştirmez

48

49 Teşekkürler

50 Assisted Hatching  Fertilizasyonun 5. gününde  İlk bölünme sırasında zona kalınlığı hatching ve implantasyon açısından önemli gösterge.  Uygun olgularda “assisted hatching” implantasyon şansını arttırmaktadır  Ancak embriyoyu immün yanıta karşı savunmasız bırakabilmektedir.  Glukokortikoidler immün hücre invazyonunu sınırlarlar ve implantasyona katkı sağlar

51 Glukokortikoid ve antibiyotik tedavisi ile desteklenmez ise “assisted hatching” gebelik oranları üzerine olumsuz etki oluşturmaktadır

52 Glukokortikoid – IVF / ICSI  Kullanımı önerilen durumlar  Spesifik (nonorgan) otoantikor mevcudiyeti  Assisted hatching ile birlikte  Kullanımının önerilmediği durumlar  Rutin IVF/ICSI popülasyonu  Over yanıtının arttırırlması amacı ile  Antitiroid otoantikorlarının mevcudiyeti Boomsma C. Cur Op Obstet Gynecol 2008

53 ART’de Başarı  Sub-fertilite / IVF sonrası implantasyon başarısızlıklarının nedeni  Sub-optimal uterin perfüzyon  Endometrial immün-yanıt  Artmış myometrial aktivite  Luteal faz defekti Nardo L. Hum Fertil 2009 Başarıyı arttıracak adjuvan medikal tedaviler

54 Glukokortikoidler Anti-enflamatuar / Immünsupresif Tekrarlayan gebelik kayıpları olan kişilerdeki yüksek endometrial uNK hücreleri prednisolon tedavisi ile anlamlı derecede azaldığı gösterilmiştir. Quenby S. Fertil Steril 2005 IVF/ICSI’de başarı ???  Yabancı fetal dokuya karşı immün yanıtı düzenlerler:  Büyüme faktörleri  Kemokin ve sitokinler  Uterin Natural Killer (uNK)

55 Boomsma CM. Cochrane Database Syst Rev  Standart IVF/ICSI endikasyonları olan  1759 hasta, 13 çalışma  Peri-implantasyon döneminde glukokortikoid  Oto antikor saptanan hastalar dışlanmış Gebelik oranı üzerine olumlu etki gösterilememiş

56 Boomsma CM. Cochrane Database Syst Rev  Standart IVF/ICSI endikasyonları olan  1759 hasta, 13 çalışma  Peri-implantasyon döneminde glukokortikoid  Oto antikor saptanan hastalar dışlanmış Canlı Doğum Üzerine Olumlu Etki Yok

57  Standart IVF/ICSI endikasyonları olan  1759 hasta, 13 çalışma  Peri-implantasyon döneminde glukokortikoid  Oto antikor saptanan hastalar dışlanmış İzole IVF sub-grubu için preimplantasyon dönemde glukokortikoid kullanımı gebelik oranlarını arttırır Boomsma CM. Cochrane Database Syst Rev. 2012

58  Standart IVF/ICSI endikasyonları olan  1759 hasta, 13 çalışma  Peri-implantasyon döneminde glukokortikoid  Oto antikor saptanan hastalar dışlanmış Boomsma CM. Cochrane Database Syst Rev ParametreÇalışmaHastaOR Canlı doğum ( ) Ongoing pregnancy ( ) Gebelik oranı (total) ( ) Gebelik oranı (IVF) ( ) Gebelik oranı (ICSI) ( ) Gebelik oranı (Tubal faktör) ( ) Gebelik oranı (male faktör) ( ) Gebelik oranı (düşük doz) ( ) Gebelik oranı (yüksek doz) ( ) Çoğul gebelik oranı ( ) Düşük oranı ( ) Ektopik gebelik ( ) OHSS insidansı ( ) IVF /ICSI planlanan sub-fertil hastalara ampirik glukokortikoid başlanması yönünde kanıt yoktur. Sadece IVF sub-grubunda gebelik oranları açısından sınırda anlamlı bir olumlu etki görülmüştür.

59 Otoantikorlar – Glukokortikoid – ART Otoantikorlar:  Endotel membran fosfolipidlerine ve plateletlere bağlanarak:  Uteroplasental trombozis  Vazokonstriksiyon •Sub-fertilite •İmplantasyon defekti •Tekrarlayan gebelik kayıpları

60 2 RCT  Otoantikor pozitifliği %38 endometiozisli grupta  IVF ile birlikte glukokortikoid uygulaması ile klinik gebelik oranları anlamlı derecede yüksek. Kim CH. J Obstet Gynaecol Res 1997 •Otoantikor (+) kadınlar –(Antinüklear, Anti DNA, Antikardiolipin, Lupus antikoru •Otoantikor (-) kadınlar IVF Siklus + Prednizolon (5 mg/gün) •Otoantikor titrelerinde tedavi sonrası farklılık yok •Gebelik oranları “otoantikor (+)” olan grupta 3 kat daha fazla Ando T. J Assist Reprod Genet 1996

61 Otoantikorlar – ART  Organ spesifik otoantikorlar  Anti-tiroid otoantikorlar  Anti-overian otoantikorlar  Anti-sperm otoantikorlar

62  Antioverian Antikorlar  Oosit maturasyonunu etkiler, fertilizasyon oranını düşürüler  İmplantasyon başarısızlığı ve AOA (+) grupta  Prednisolon (0.5 mg/kg/gün)  OPU sonrası antikor titresinde azalma ve yüksek gebelik oranları elde edilmiş Forges T. Eur J Clin Pharmacol 2006 •Antisperm Antikorlar •Azalmış gebelik oranları ile ilişkilidir. •İnfertil çiftlerde prevalansı %9-36 arasındadır •Maternal veya paternal olabilir. •İmmündupresif tedaviler ile çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Naz RK. Am J Reprod Immunol 2004 •Antitiroid antikorlar •IVF ile uygulanan glukokortikoid tedavisinin faydası gösterilememiştir. Shohayeb A. Hum Reprod 2005

63 Forges T. Eur J Clin Pharmacol 2006 ? Otoantikorlar – Glukokortikoid – ART •Anti nükleer, anti-DNA, antikardiolipin ve Lupus antikoru için glukokortikoid tedavisi faydalı görülmekte •Diğer otoantikorlar için net yanıt ???


"IVF Adjuvant Tedavi Aspirin, Heparin, Glukokortikoid ve Vitaminler Doç Dr Batuhan Özmen T.C. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları