Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

SERM Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "SERM Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı."— Sunum transkripti:

1 SERM Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2 SERM kavramı S elektif E strojen R eseptör M odulatörü •Östrojen değildir •Östrojen reseptörlerine bağlanır •Bazı dokularda östrojen benzeri etki •Bazı dokularda östrojenin etkisini bloke eder

3 Östrojenik etki farklılık nedenleri •Doku reseptör konsantrasyon farklılıkları •Dimerizasyon proteinleri konsantrasyon farklılıkları •Farklı dimerlerin farklı hücrelerde farklı DNA bölgelerine (ERE) bağlanması •AF1 ve AF2 (Aktivasyon fonksiyonu) reseptör bölgelerinin dokulara göre farklılık göstermesi

4 Çeşitli dokularda östrojen reseptör dağılımı •Santral sinir sistemi  ve  •Kemik  ve  •Kan damarları  ve  •Kalb  ve  •Akciğer  •Karaciğer  •Meme  ve  •Böbrek  •Mesane  •Barsak  •Over  ve  •Uterus  ve 

5 SERM grubu maddeler •Trifeniletilen türevleri •Klomifen •Tamoksifen •Tamoksifen deriveleri •Droloksifen •Toremifen •TAT-59 •Idoksifen •Tetrahidronaftalinler •Lasofoksifen •Sentkroman enantiomerleri •Ormeloksifen •Levormeloksifen •Benzotiofen türevleri •Raloksifen •LY353381

6 Tamoksifen •Osteoklastik aktiviteyi inhibe eder (Antirezorptif) •IGF-1 üzerine pozitif etkili (Formasyon arttırıcı) •KMY de 5 yılda %2 artış olmasına karşın kırık üzerine yapılan çalışma sonuçları olumsuz •Genç postmenopozal olgularda kırığın arttığına dair veriler var •Endometriumdaki olumsuz etkisi nedeni ile tek başına osteoporozda kullanımı yoktur Love RR, et al. Arch Intern Med,1994 Manassiev N, et al. The Management of the Menopause, 2000

7 Raloksifen •Benzotiofen derivesidir •İlk çalışmaları meme kanseri üzerinedir •Endometrium ve uterus üzerine etkisi yoktur •Büyüme faktörleri ve sitokinler üzerine etki ederek osteoblastik aktiviteyi destekler •Osteoklastların yaşam süresini kısaltır ve osteoklastik aktiviteyi inhibe eder •Postmenopozal tedaviler arasındadır

8 5 Yılda KMY’de Normalden Osteopeniye İlerleme Oranı* Osteopenili hasta oranı (%) Plasebo RLX 60 RR = % CI (0.08, 0.78) RR = % CI (0.26, 1.5) Lumbar Total kalça * Başlangıçta osteopeni ya da osteoporozu olmayan hastalarda Bjarnason et al. NOF, March 6, % 36%

9 5 Yılda KMY’de Osteopeniden Osteoporoza İlerleme Oranı* Osteoporozlu hasta oranı (%) Plasebo RLX 60 RR = % CI (0.05, 0.49) Lumbar Total kalça * Başlangıçta osteopenisi olan hastalarda Bjarnason et al. NOF, March 6, 2002 NONE 83%

10 * Osteopeni: total kalça T-skoru –1 ile –2.5, NHANES referans veritabanı, önceden vertebral kırığı olmayan kadın hastalar Kanis, Bone 33 (2003) Radiografik En az 1 yeni vertebral kırık olan kadın %si RR 0.55 (95% CI = ) 45% Klinik RR 0.25 (95% CI = ) 75%75% Plasebo RLX 60 mg/g Postmenopozal Osteopenik Kadınlarda Raloksifenin Yeni Vertebral Kırık Riskine Etkisi* MORE Çalışması N=2338

11 Kırığı Olan ve Olmayan Kadınlarda Raloksifen’in Etkisi MORE Çalışması Ettinger et al. JAMA 1999; 282: Lufkin et al. Rheum Dis Clin No. Amer. 2001; 27: Raloksifen 60 mg/g Plasebo % vertebral kırığı olan kadınlar Prevalan vertebral kırık yok Prevalan vertebral kırık var RR 0.45 (95% CI = 0.29, 0.71) RR 0.70 (95% CI = 0.56, 0.86) 30% 55%

12 Raloksifen 60 mg/gün 3 Yılda Kemik Döngüsünü Premenopozal Düzeylere İndirir Premenopozal aralık 1 1 Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: Başlangıç Sonlanım Avrupa 2 Uluslararası 3 Tip I kolajen C-telopeptid / Kr

13 Ettinger B et al. Bone 28 (Suppl 5); S76, 2001 Tedavi Yan etki oranı Çok Yakınılan Yan Etkiler Bırakma Oranı (Tedaviye Başladıktan Ortalama 7 Ay Sonra) ET/EPT40%22%27% Alendronat27%13%21% Raloksifen30%8%14% Raloksifende hasta uyumu

14 Raloksifen ve stroke (RUTH) Framingham Stroke Risk Skoru : <13 HR 1.08 (95% CI ) anlamlı fark yok >13 HR 1.75 (95% CI ) anlamlı yüksek Bu nedenle yüksek riskli hastalarda Raloksifen kullanımı risklidir. Barrett-Connor E, Am J Med, 2009

15 Lasofoksifen •Tetrahidronaftalin grubundandır •Minimal gastrointestinal glukuronidasyonu nedeni ile oral alımda biyoyararlanımı yüksektir •Raloksifen ve Tmx e göre reseptör afinitesi 10 kat yüksektir •Selektivitesi 100 kat fazladır •Ortalama yarılanma ömrü 165 saattir •Doz 0.25 – 0.50 mg/gün

16 Lasofoksifen •Lipid metabolizması üzerine etkileri Raloksifene göre daha olumludur •Vajinal maturasyonu güçlendirip vulvovajinal yakınmaları azaltır •Venöz tromboz açısından diğer SERM lerle aynı olmasına karşın (Plaseboya göre 2 kat) stroke anlamlı olarak azdır

17 Lasofoksifen ve lipid metabolizması vs. Raloksifen ve Plasebo TK (Apo) B-100 HDL (Apo) A-1 TG Fibrinojen AT III LDL%20.6 %12.1 %3.2 p<0.05 Lasofoksifen Raloksifen Plasebo Lewiecki, EM. Ther Clin Risk Manag, 2009 Lasofoksifenin Raloksifen ile karşılaştırma çalışması CORAL henüz açıklanmamıştır

18 Postmenopausal Evaluation And Risk-reduction with Lasofoxifene PEARL Trial

19 Bazedoksifen •Vertebral kırıklarda azalma sağlıyor. Nonvertebral kırıklarda ise sadece yüksek fraktür riski taşıyan hastalarda olumlu sonuç veriyor. •Doz 20 – 40 mg/gün •Östrojenler ile birlikte uygulandığında memedeki proliferasyonu en güçlü antagonize edebilen SERM

20 Bazedoksifen GENEL Morfometrik vertebral kırıkta %39 azalma (HR % CI ) Tüm klinik kırıklarda %16 azalma (HR % CI ) FRAX YÜKSEK RİSK Morfometrik vertebral kırıkta%51 azalma (95%CI 21-69%) Tüm klinik kırıklarda %33 azalma (95%CI 7-51%) Kanis JA, et al. Bone 2009

21 Doku Selektif Östrojen Kompleksi TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex)

22 TSEC AMAÇ •Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM in bu yöndeki etkisini önlemek •SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek •SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak •Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak •Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını devreden çıkarmak Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan etkilerini en aza indirgemek.

23 Konjuge Östrojenin meme hücreleri üzerindeki proliferatif etkisinin SERM ler tarafından antagonize edilmesi Bazedoksifen+CE > Raloksifen+CE > Lasofoksifen+CE Bu nedenle kombinasyon Bazedoksifen ile yapılmakta Chang KC, et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2009

24 Bazedoksifen + CE (QoL-seksüel fonksiyon ve uyku) •Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize kontrollü çalışma (n=652) •BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg ; Plasebo •ASEX (The Arizona Sexual Experiences) ve MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş Seksüel fonksiyon, lubrikasyon skoru, emosyon, uyku ve vazomotor yakınma açısından: BAZ+CE vs. Plasebo (p<0.05) BAZ+CE vs. BZA (p<0.001) Bachmann G, et al. Climacteric, 2009

25 Bazedoksifen + CE (QoL-vazomotor yakınma) BAZ 20 mg (CE 0.45 ve mg) – Vazomotor Yakınma 1.Dozda gerileme % Dozda gerileme %85.7 Plasebo %17.1 Her iki grup plaseboya göre anlamlı Lobo RA et al, Fertil Steril, 2009

26 Bazedoksifen + CE (QoL-uyku) •Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize kontrollü çalışma (n=318) •BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg + CE mg ; Plasebo •MOS (Medical Outcomes Study) Uyku Skalası ve MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş Uykusuzluk, uykuya geçiş, uyku kalitesi, ve uyku yeterliliği açısından: BAZ+CE vs. Plasebo (p<0.001) Utian W, et al. Maturitas, 2009

27 Bazedoksifen + CE (Endometrium güvenilirliği) •Kümülatif Amenore oranları: (13 ay) •0-13 ay%83 •10-13 ay %93 (Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009) •Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl) •Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo (Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009) ** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**

28 Sonuç

29 Lewiecki, EM. Ther Clin Risk Manag, 2009 Lasofoksifen Bazedoksifen Raloksifen Vertebral ve Nonvertebral frx VTE riskiEU Meme kanseri riski Vajinal kanama Vulvojinal yakınmalar Vertebral frx VTE riski EU Meme kanseri riski Vertebral frx VTE riski EU Meme kanseri riski Fatal stroke riski USA SERM etkinlik ve güven karşılaştırılması ETKİ GÜVEN

30  SERM grubu ilaçlar büyük oranda osteoporoz üzerine etkindir  Nonvertebral kırık önleme etkileri zayıftır  Klasik menopozal yakınmaları arttırırlar  Venöz tromboemboli riskleri vardır  Meme üzerindeki koruyucu etkileri olumludur  3. kuşak SERM ler endometrium açısından emniyetlidir  Bu etkileri nedeni ile östrojen kombinasyonlarında (TSEC) progestin kullanımına gerek yoktur  Östrojen ile kombinasyonlar, östrojenin etkisinden de faydalanmayı sağlamaktadır

31 SERM Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı


"SERM Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları