1 Adenozin ve Kardiyovasküler Sistemdeki Rolü Kalender ÖZDOĞAN.

... konulu sunumlar: "1 Adenozin ve Kardiyovasküler Sistemdeki Rolü Kalender ÖZDOĞAN."— Sunum transkripti:

1 1 Adenozin ve Kardiyovasküler Sistemdeki Rolü Kalender ÖZDOĞAN

2 2 Adenozin ?  Adenozin (Ado), pürin bazlarından biri olan adenine, bir pentoz halkasının eklenmesiyle oluşan doğal bir nükleoziddir (Şekil 1).  Hücre içi ve dışında devamlı sentezlenen ve kullanılan Ado’nun çeşitli fizyolojik olaylarda rolü olduğu ilk kez 1929 yılında ortaya atılmış. Şekil 1.

3 3  Bu molekülün, etkilerini kendine özgü reseptörler aracılığı ile oluşturduğu ise 1974’de anlaşılabilmiştir.  İskemi, hipoksi, travma, stres, nöbet, ağrı ve inflamasyon gibi durumlarda üretimi artmaktadır. Adenozin;  Merkezi sinir sistemi (MSS), periferik organlarda çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik olayların gelişiminde rolü vardır.

4 4  Adenozin hücresel enerji gereksiniminin akut olarak yetersiz kaldığı durumlarda önemli bir lokal düzenleyicidir.  Metabolizma hızı ne kadar fazla veya oksijen düzeyi ne kadar az ise, vazodilatatör madde oluşumu da o kadar fazladır.  Bu maddeler arasında Ado’nun yanı sıra karbondioksit, laktik asit, adenozin fosfat bileşikleri, histamin, potasyum, hidrojen iyonu, bradikinin ve prostaglandinler de yer almaktadır.

5 5  Ado; dokuyu iskemiden koruyan en önemli lokal vazodilatatör olup, vazodilatasyon yoluyla dokuya enerji sağlanmasını arttırmak için kan akımını artırır, vazodilatasyon yoluyla dokuya enerji sağlanmasını arttırmak için kan akımını artırır, stres altındaki dokunun enerji gereksinimini azaltır. stres altındaki dokunun enerji gereksinimini azaltır.  Ado iskemiye bağlı gelişebilecek hücresel hasara karşı koruyucu rol oynamaktadır.

6 6 Ado, bahsedilen bu rollerini özellikle;  Kalp,  Beyin,  Böbrek,  Sempatik sinir hücreleri,  Endotel hücreleri,  Lökositler ve trombositler gibi iskemik hasara aşırı duyarlılığı olan doku ve hücre gruplarında oluşturur. Özellikle iskemi sırasında miyokarddan bol miktarda salındığı saptanmıştır.

7 7 Kalpte, Ado’nun etkileri;  Kalp kas hücreleri,  Vasküler düz kas hücreleri,  Endoteliyal hücreler üzerinde direkt,  Otonom sinir sistemi içindeki sinaptik ileti ve nötrofiller gibi iltihap hücreleri üzerinde ise indirekt oluşur.

8 8 Adenozinin Sentezi, Salınımı ve Metabolizması  En önemli adenozin kaynağı hücre içinde devamlı kullanılan adenozin trifosfat (ATP) ve siklik adenozin monofosfat (cAMP)’dır.  Bu iki nükleotid hücre içinde önce adenozin monofosfat (AMP)’a yıkılır ve oluşan AMP hücresel 5’-nükleotidaz enziminin katalizlediği biyokimyasal bir reaksiyon ile adenozine çevrilir.

9 9  Organizmada diğer önemli bir Ado kaynağı da katekolaminlerin ve histaminin katabolizması sırasında ortaya çıkan ve adenozine hidrolize edilebilen S-adenozil homosisteindir (SAH).  Normoksik ortamlarda, adenozinin büyük bir kısmı SAH yolağından elde edilir. (şekil 2) Şekil 2. SAH Adenozin yolağı

10 10  Hipoksik durumlarda ise asıl yolak ATP yolağıdır (Şekil 2). Şekil 3. ATP yolağıyla Adenozin sentezi ve metabolizması

11 11  Hücre dışında üretilen Ado’nun en önemli kaynağı ATP’dir.  ATP presinaptik sinir uçlarındaki veziküllerde dopamin, asetilkolin vb. nörotransmitterler ile birlikte bulunur, Nörotransmitterlerin salınımı sırasında hücre dışına çıkar. Nörotransmitterlerin salınımı sırasında hücre dışına çıkar.  Hücre dışında önce AMP’ye sonra da ekto-5’nükleotidaz enzimi aracılığı ile adenozine çevrilir (Şekil 4). Şekil 4. Pre-post sinaptik sinir uçları arasında Adenozin oluşumu

12 12  Üretilen ve salıverilen adenozin iki mekanizma ile dokulardan uzaklaştırılır; 1- Pürinerjik sinir ucunda nükleozit taşıyıcı sistemleri tarafından geri alınarak tekrar ATP sentezinde kullanılmasıdır. 2- Enzimatik yıkılımdır. Burada iki enzim rol oynar. Bunlar sadece hücre içinde bulunan adenozin kinaz ile hücrenin hem içinde ve hem de dışında bulunan adenozin deaminaz’dır.

13 13  Fizyolojik koşullar altında adenozin hücre içine geri alınır ve hücre içi adenozinle birlikte adenozin kinaz tarafından AMP’ye fosforillenir.  Hipoksi ve iskemi gibi patolojik koşullarda, muhtemelen adenozin taşıyıcılarının işlev görememesi, adenozin kinaz aktivitesinin baskılanması nedeniyle adenozin deaminaz aktivitesi önem kazanmaktadır. adenozin kinaz aktivitesinin baskılanması nedeniyle adenozin deaminaz aktivitesi önem kazanmaktadır.

14 14 Adenozin Reseptörlerinin Sınıflandırılması, Yapısı ve Tür Dağılımı  Pürinler ile onların nükleozit ve nükleotid formları, hücre içi ve hücreler arasındaki iletişime önemli katkı sağlarlar.  Bu iletişim, hücre yüzeyinde yerleşmiş reseptörler aracılığı ile gerçekleşir.

15 15 Pürinerjik reseptör ailesi beş alt gruba ayrılmıştır: 1) Adenin reseptör grubu, 2) Yapısal (metabotropik) nükleotid reseptörler, 3) İyonotropik nükleotid reseptörler, 4) Dinükleotid reseptörler 5) Adenozin reseptörleri.

16 16  Adenozin, bilinen farmakolojik etkilerini A1, A2a, A2b ve A3 olmak üzere dört grup reseptör üzerinden gösterir.  Adenozin reseptörlerinin tümü, plazma membranı yerleşimli, plazma membranı yerleşimli, G proteini ile ilişkili G proteini ile ilişkili 7 transmembranal segmentli reseptörlerdir (Şekil 5) 7 transmembranal segmentli reseptörlerdir (Şekil 5)  Adenozin reseptörlerinin hepside sıçan, fare ve insanda klonlanmıştır.

17 17 Şekil 5. Adenozin reseptörlerinin yapısı

18 18 Adenozin ve Kafein Şekil 6. Adenozinin Normal AktivitesiŞekil 7. Adenozinin Aktivitesine Kafein Etkisi

19 19 Genel Adenozin Reseptör Dağılımı ve Canlılar Arası Sekans Benzerlikleri

20 20 Adeneozin Reseptörlerinin Organlar Üzerinde Dağılımı

21 21 Adenozinin Etki Mekanizması Adenozin, etkilerini hücre yüzeyinde bulunan dört tip reseptör üzerinden gösterir. Adenozin, etkilerini hücre yüzeyinde bulunan dört tip reseptör üzerinden gösterir. Adenozin A1 reseptörleri, Gi/o; Adenozin A1 reseptörleri, Gi/o; Adenozin A2a ve A2b reseptörleri, Gs; Adenozin A2a ve A2b reseptörleri, Gs; Adenozin A3 reseptörleri ise Gi/q proteinleri aracılığı ile efektör makromolekülleri etkilerler. Adenozin A3 reseptörleri ise Gi/q proteinleri aracılığı ile efektör makromolekülleri etkilerler.

22 22  Adenozin A1 reseptörlerinin uyarılması ile; Adenilat siklaz inhibisyonu, Adenilat siklaz inhibisyonu, KATP kanallarının aktivasyonu, KATP kanallarının aktivasyonu, N, P ve Q tipi kalsiyum kanallarının inaktivasyonu, fosfolipaz C aktivasyonu; N, P ve Q tipi kalsiyum kanallarının inaktivasyonu, fosfolipaz C aktivasyonu;  Adenozin A2a ve A2b reseptörlerinin uyarılması ile; Adenilat siklaz aktivasyonu, Adenilat siklaz aktivasyonu, N tipi kalsiyum kanallarının aktivasyonu; N tipi kalsiyum kanallarının aktivasyonu;  Adenozin A3 reseptörlerinin uyarılması ile; adenilat siklaz inhibisyonu, fosfolipaz C/D aktivasyonu gerçekleşir (Şekil 8).

23 23 Şekil 8. Adenozin ve G proteinleri ile ilişkisi

24 24 Adenozin Reseptörlerinin Sınıflandırılması

25 25 Etki Mekanizmada Protein Kinaz C nin Rolü 1) Kısa ön şartlandırma iskemi periyodu ve reperfüzyon, Ado ve diğer potansiyel kardiyak koruyucu maddelerin (bradikinin gibi) salınımını artırır. 2) Ado ve diğer maddelerin aktive ettiği reseptörler, G proteinleri aracılığıyla fosfolipazlarla kenetlenir. 3) PLC (fosfolipaz C) ve/veya PLD (fosfolipaz D) etkisi ile salınımı gerçekleşen DAG, protein kinaz C'nin aktivasyon ve translokasyonunu aktive eder. ε ve α PKC sarkolemmal membrana transloke olurken, δ -PKC mitokondriyal membrana geçer.

26 26 4) Diğer kinazlar (özellikle de P38-MAPK= mitojenin aktiflediği protein kinaz) aktif hale gelerek MAPKAPK2 (mitojenin aktiflediği kinazla aktive olan protein kinaz)'in fosforilasyonunu indükler. 5) Son bahsedilen enzim, HSP27 (sitosikeletal aktin filament polimerazyonunu kontrol eden ısı şok proteini)’yi fosforiller. 6) Bu bahsedilen kaskad’ın bir noktasında ATP duyarlı potasyum kanallarının açılması artarak, miyokardın korunmsını sağlar.

27 27 Etki Mekanizmasında K ATP Kanallarının Rolü  ATP-duyarlı potasyum kanalları, damar düz kas hücresinde ve kalp kası hücresinde bulunur.  Koroner damarlardaki ve miyositlerdeki Ado etkisinde aracılık eder  Bu kanalların açılması erken iskemi sırasında hücre dışına kısmi K atılımına neden olur.

28 28  İskemi sırasında bu kanalların açılması bir miktar seri aritmi oluşumu ve şiddetlenmesine aracılık eder  Ancak açılmaları; Hücre hasarına karşı koruma, Hücre hasarına karşı koruma, İnfarkt alanının sınırlanması, İnfarkt alanının sınırlanması, Reperfüzyon sırasında kardiyak fonksiyonun iyileşiminin hızlanması, Reperfüzyon sırasında kardiyak fonksiyonun iyileşiminin hızlanması, Aritmilerin baskılanması gibi ‘kardiyak koruyucu etkilere de sahiptir. Aritmilerin baskılanması gibi ‘kardiyak koruyucu etkilere de sahiptir.

29 29 Adenozinin Kardiyovaskular Sistemdeki Rolü  Adenozin, güçlü bir vazodilatör ve kalp fonksiyonlarında önemli rolü olan bir düzenleyicidir.  Adenozin A1 reseptörleri; kalp miyositlerinde ve damar düz kaslarında,  Adenozin A2 reseptörleri ise; endotel ve damar düz kasında bulunur.

30 30 Adenozinin Reseptörler Üzerinden Kalpteki Etkilerine Genel Bakış ADENOZİN RESEPTÖRLERİ A1 Negatif inotrop, Negatif kronotrop Negatif dromotrop A2a Kalpte AI’ e zıt etki Sıçan aorta ve sığır koronerlerinde vazodilatasyon NO salınımını artırma A2b Kobay aortasında ve İnsan koroner arterinde Vazodilatasyon A3 Tavşanlarda iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu etki

31 31 Şekil 9. Kardiyovaskular sistem üzerine Adenosinin etkileri (Shen et al. Circ. Res. 96:982, 2005; Circ. Res. 97:574, 2005)

32 32 Adenozinin Reseptör Araclığındaki Kardiyak Koruma Mekanizmaları  Koroner vazodilatasyon  Antiadrenerjik etki  İskemik Ön şartlandırma, Miyokard iskemisinde kardiyak doku ve fonksiyonun korunması Miyokard iskemisinde kardiyak doku ve fonksiyonun korunması  Endotel korunumu ve mikrovasküler tıkanmanın önlenmesi  Yeni mikrodamarların gelişimi

33 33 1. Koroner Vazodilatasyon  Oksijen temini, miyokardın ihtiyacından yetersiz kalacak olursa; Ado salınır ve koroner damarlar gevşer.

34 34  Katekolaminlerin neden olduğu miyokarddaki oksijen ihtiyacının artması, miyositlerden Ado salınımını artırır.  Adenozin A1 reseptörü aracılı katekolamin salınımı baskılanır.  Sempatik sinirlerden noradrenalin salınımı inhibe olur.  Hipoksi sırasında artmış olan vagal etkiyi daha da arttırır. 2. Antiadrenerjik etki

35 35 İskemik Ön Şartlandırma Nedir?  İskemik ön şartlandırma kavramı ilk kez 1986’ da Murry ve arkadaşları tarafından ortaya atılmıştır.  Ölümcül olmayan myokard iskemisi, myokardın uzun süreli iskemi ve reperfüzyona dayanıklılığını artırır,  İzleyen iskemik dönemde ise infarktüse kendiliğinden dirençli hale gelir,  Çalışmacılar iskemik ön şartlandırmanın etkisini taklit edecek ve bunda rol alan etkenleri belirleme amaçlı çalışmalar yapmaktadır.

36 36 İskemik Ön Koşullanmanın Başlama Nedenleri? 1) Reseptörlere Bağımlı Nedenler A) Adenosin reseptörleri B) Opioid reseptörler 2) Reseptörden Bağımsız Nedenler A. Nitrik oksit B. Serbest Radikaller

37 37 İskemik ön şartlandırma sırasında miyokard tarafından bir çok kimyasal madde salınmaktadır. Bunlar arasında ;  Adenozin(Ado),  Katekolaminler,  Prostaglandinler,  Anjiotensin II,  Bradikinin,  Opioidler,  Isı şok proteinleri,  Kalsiyum,  Aktive olmuş nitrik oksit sentaz,  Endotelin bulunmaktadır.

38 38  İskemik Ön Şartlandırmada 2 faz tanımlanmıştır 1) Erken Faz; bu süreç iskemi sonrası yada Ado uygulanmasını takiben birkaç dk içerisinde gerçekleşir ve 2-3 saat sürer. 2) Gecikmiş Faz; bu süreçte yine ön koşullu iskemiyi takiben 24, 48, 72 saatler arasında gözlenir.

39 39 3. İskemik Ön şartlandırma  Ana koroner arter tıkanması ile ortaya çıkarılan miyokard iskemi sırasında uygulanan Ado injeksiyonu  ya da A1, A3 agonistleri, kalbi iskemiye karşı korumuştur.

40 40 A1 Adenosin Reseptörünün İskemik Ön şartlandırmanın Erken Fazına Katılması Şekil 10. Kontrol, Adenozinle tedavi edilen gurup ve DPCPX(A1 bloklayısı) + adenosin verilen guruplarda, sol ventrikuler basınç gelişim (LVDP) değerleri. P<0.05

41 41 Şekil 11. Kontrol, Adenozinle tedavi edilen gurup ve DPCPX(A1 bloklayısı) + adenosin verilen guruplarda, sol ventrikuldeki infarkt alanın % olarak ifadesi. P<0.05

42 42 Sonuç olarak;  Eksojen Ado, miyokardiyal iskemi peryodu sonrası reperfüzyonda, kardiyak fonksiyonu düzeltir,  Kontraktil etkinliği arttırır,  İnfark alanını küçültür.

43 43 5. Endotelin Korunması ve Mikrovasküler Tıkanmanın Önlenmesi  Ado, A1 reseptör aktivasyonu üzerinden nötrofilleri aktive ederek kemotaksisi artırır,  A2A reseptör aktivasyonu üzerinden ise nötrofillerden serbest oksijen radikallerinin salınımını inhibe eder,  Bu yolla nötrofillerin endotel hücrelerine tutunmalarını ve sitotoksite oluşturmalarını önler.  Bu koruyucu etki aynı zamanda trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve endotele trombosit yapışmasının inhibisyonu şeklinde kendini gösterir.

44 44  Adenozin ayrıca A1 reseptör aracılı lipolizi azaltır,  lipid peroksidasyonunu engeller,  böylece hücresel membranlarını stabilize eder.  Antilipolitik etkisi aynı zamanda hücre içi laktat üretimini ve buna bağlı asidozu azaltır,  Reperfüzyon sonrası ksantin oksidaz enzimi aracılığı ile superoksit anyonu oluşumunu sınırlar.

45 45 5. Yeni Mikrodamarların Gelişimi  Uzamış hipoksi de Ado endotel hücre proliferasyonunu hızlandırır ve kardiyak damarlanmayı artırır.

46 46 Adenozin Reseptörleri Üzerinden Gelişen Diğer Etkiler  Adenozin, A1 reseptörleri aracılığı ile MSS’de; Ağrı kesici, Ağrı kesici, Anksiyeteyi azaltıcı etkilere sebep olur. Anksiyeteyi azaltıcı etkilere sebep olur.  Böbrek aferent arterinde; Kasılma ve renin salınımının inhibisyonu da gerçekleşir. Kasılma ve renin salınımının inhibisyonu da gerçekleşir.

47 47  Adenozin A2a reseptörleri üzerinden, Trombosit agregasyonunu inhibe ettiği, Trombosit agregasyonunu inhibe ettiği,  Adenozin A2b reseptörleri üzerinden, Sıçan böbrek arterinde vazodilatasyona aracılık ettiği, Sıçan böbrek arterinde vazodilatasyona aracılık ettiği, Alerjik ve inflamatuar hastalıkların oluşumunda rol oynadığı, Alerjik ve inflamatuar hastalıkların oluşumunda rol oynadığı,  Adenozin A3 reseptörleri üzerinden, Mast hücrelerinden histamin salınımına neden olduğu bildirilmektedir. Mast hücrelerinden histamin salınımına neden olduğu bildirilmektedir.

48 48 Güncelliğini Koruyan Bir Konu 1.Yang J, Wang Y, Garcia-Roves P, Bjornholm M, Fredholm BB. Adenosine a(3) receptors regulate heart rate, motor activity and body temperature. Acta Physiol (Oxf). 2010 2.Stroh M, Dishy V, Radziszewski W, Hwang E, Lazarus-Shipitofsky N, Dittrich H, Johnson-Levonas AO, Lutz R, Wagner JA, Lai E. The effects of multiple doses of rolofylline on the single-dose pharmacokinetics of midazolam in healthy subjects. Am J Ther. 2010;17:53-60 3.Radziszewski W, Lai E, Lazarus Shipitofsky N, Stroh M, Dishy V, Han L, Lewis W, Johnson-Levonas AO, Lutz R, Wagner J. A single supratherapeutic dose of rolofylline does not prolong the qtcf interval in healthy volunteers. Am J Ther. 2010;17:8-16 4.Pang T, Gan XT, Freeman DJ, Cook MA, Karmazyn M. Compensatory upregulation of the adenosine system following phenylephrine-induced hypertrophy in cultured rat ventricular myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;298:H545-553 5.Ernens I, Leonard F, Vausort M, Rolland-Turner M, Devaux Y, Wagner DR. Adenosine up-regulates vascular endothelial growth factor in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2010;392:351-356 6.Varani K, Caramori G, Vincenzi F, Tosi A, Barczyk A, Contoli M, Casolari P, Triggiani M, Hansel T, Leung E, Maclennan S, Barnes PJ, Fan Chung K, Adcock I, Papi A, Andrea Borea P. Oxidative/nitrosative stress selectively altered a2b adenosine receptors in chronic obstructive pulmonary disease. FASEB J. 2009 7.Murray JJ, Weiler JM, Schwartz LB, Busse WW, Katial RK, Lockey RF, McFadden ER, Jr., Pixton GC, Barrett RJ. Safety of binodenoson, a selective adenosine a2a receptor agonist vasodilator pharmacological stress agent, in healthy subjects with mild intermittent asthma. Circ Cardiovasc Imaging. 2009;2:492-498 8.Mitrovic V, Seferovic P, Dodic S, Krotin M, Neskovic A, Dickstein K, de Voogd H, Bocker C, Ziegler D, Godes M, Nakov R, Essers H, Verboom C, Hocher B. Cardio-renal effects of the a1 adenosine receptor antagonist slv320 in patients with heart failure. Circ Heart Fail. 2009;2:523-531 9.Givertz MM. Adenosine a1 receptor antagonists at a fork in the road. Circ Heart Fail. 2009;2:519-522 10.Mekkaoui C, Jadbabaie F, Dione DP, Meoli DF, Purushothaman K, Belardinelli L, Sinusas AJ. Effects of adenosine and a selective a2a adenosine receptor agonist on hemodynamic and thallium-201 and technetium-99m-sestamibi biodistribution and kinetics. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:1198-1208

49 49 Referanslar Mubagwa K, Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: An updated overview. Cardiovasc Res. 2001;52:25-39 Mubagwa K, Flameng W. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: An updated overview. Cardiovasc Res. 2001;52:25-39 Peart JN, Headrick JP. Adenosinergic cardioprotection: Multiple receptors, multiple pathways. Pharmacol Ther. 2007;114:208-221 Peart JN, Headrick JP. Adenosinergic cardioprotection: Multiple receptors, multiple pathways. Pharmacol Ther. 2007;114:208-221 Shen J, Halenda SP, Sturek M, Wilden PA. Cell- signaling evidence for adenosine stimulation of coronary smooth muscle proliferation via the a1 adenosine receptor. Circ Res. 2005;97:574-582 Shen J, Halenda SP, Sturek M, Wilden PA. Cell- signaling evidence for adenosine stimulation of coronary smooth muscle proliferation via the a1 adenosine receptor. Circ Res. 2005;97:574-582

50 50 İyi ağaç kolay yetismez; rüzgar ne denli güçlü eserse, ağaç da o denli sağlam olur. J.Willard Marriot TEŞEKKÜRLER