İNFLUENZA Prof. Dr. Mehmet BAKIR.

... konulu sunumlar: "İNFLUENZA Prof. Dr. Mehmet BAKIR."— Sunum transkripti:

1 İNFLUENZA Prof. Dr. Mehmet BAKIR

2 Neden pandemiden korkulmaktadır? İnfluenza virüsü
İnfluenza epidemiyolojisi Domuz gribi Dünyada hangi aşamada? Klinik Tanı Tedavi Korunma Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genelgesi

3 İnfluenza Epidemi ve pandemilere neden olmaktadır
Dünyada her yıl milyonlarca kişi infekte olur Solunum yolu infeksiyonlarına yol açan virüsler arasında: En yüksek morbidite ve mortalite oranına sahiptir Akciğer komplikasyonları sık görülür Salgınlarda mortalite oranı yılda 1/5000-1/10.000’dir

4 İnfluenza infeksiyonlarının toplumdaki etkileri
Morbidite Hastaneye yatış oranları Polikliniğe başvuran hasta sayısı İş yeri ve okullardaki devamsızlık.... Mortalite Sosyoekonomik kayıplar

5 Salgınlarda Sağlık kuruluşlarına başvuran hasta sayısında yıllık % artış Hastaneye yatış oranında % artış Barker WH, Mullooly JP. Am J Epidemiol 1980; 112: Perrotta DM, et al.Am J Epidemiol 1985; 122: Glezen WP, et al. J Infect Dis 1987; 155:

6 İş günü kayıpları Ortalama iş günü kaybı 3-7 gün
Slide 15 İş günü kayıpları Ortalama iş günü kaybı 3-7 gün ABD’nde 70 milyon iş günü kaybı (1996) Almanya’da 2 milyon iş günü kaybı (1999) Lecture Notes Influenza is a major contributor to work absenteeism. The average length of work absence ranges from 3 to 7 days16 Influenza has been estimated to account for one tenth of all absences from work attributed to sickness, which is approximately equivalent to the number of absences for musculoskeletal disorders and twice the number for psychiatric disorders17 Data from the National Center for Health Statistics in the USA indicate that 70 million working days were lost in 1996 because of influenza18 Estimates from Belgium indicate that work absenteeism increases by 56% during the influenza season with 500,000 working days lost during the influenza peak week alone19 An estimated 2 million working days were lost in Germany due to influenza in Jefferson T, et al. In: Nicholson KG, et al. Textbook of Influenza. Oxford: Blackwell; 1998:541-7. Vital and Health Statistics Series 10, No CDC. National Center for Health Statistics

7 Salgınların ekonomik sonuçları
Slide 17 Salgınların ekonomik sonuçları ABD’nde tahmin edilen yıllık maliyet yaklaşık 14.6 milyar dolar 10 %: Medikal bakımın artışına ilişkin direkt maliyet 90 %: Üretim ve iş günü kaybına bağlı indirekt maliyet Lecture Notes A community outbreak of influenza increases the demand on clinics, medical offices, and hospitals for treatment of symptoms as well as complications of the infection. Children miss school and adults miss workdays, either because they have been infected or because their children are not able to participate in day care. It is estimated that the annual total of both these direct and indirect costs is above $14.6 billion in the USA.23

8 İnfluenza virüsü Slide 21 Nöraminidaz Hemaglutinin RNA M2 protein
(yalnız tip A) Lecture Notes Two glycoproteins jut out from the surface of the influenza virus: hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Both of these antigenic surface proteins play key roles in viral infection and dissemination. Influenza A and B can be differentiated by the protein forming the membrane spanning channel of each type of virus. In influenza A, the M2 protein is present and is the target for older antivirals, the M2 inhibitors. M2 protein acts as an ion channel extending through the viral envelope and has an important role to play in the penetration and release of viral RNA into the host cell. Influenza B viruses contain a different protein and are therefore not sensitive to this drug class.

9 İnfluenza virüslerinin sınıflandırılması
Familya Ortomiksovirüs Tip A, B ve C Alt grup H1, H2 veya H3 ve N1 veya N2 kombinasyonları (yalnızca tip A) İzolat HA ve NA’da minimal değişiklik var, alt grupta yok (tip A ve B)

10 Alt tipler HA antijenine göre NA antijenine göre 15 alt tip (H1-H15)
9 alt tip (N1-N9)

11 İsimlendirme Suşun tipi İzole edildiği canlı türü Coğrafik bölge
Suş numarası İzole edildiği yıl HA ve NA antijenleri

12 Slide 22 A/Sydney/5/93 (H1N1) Nöraminidaz Tip Orjin Hemaglutinin
Suş numarası Nöraminidaz İzole edilen yıl Tip Orjin Hemaglutinin Lecture Notes B/Beijing/184/93 Specific strains of either type A or type B viruses are further identified by a nomenclature scheme that includes geographic origin, strain sequence number, and year of isolation. In the case of type A viruses, the subtype identifies the specific type of hemagglutinin and neuraminidase surface proteins.4 Because type B viruses have only one type of HA and one type of NA, there are no subtypes. Therefore, further designation of these viruses is not necessary.

13 İnfluenza virüslerinin biyolojik özellikleri
Hemaglutinasyon Nöraminidaz Antijenik değişim

14 Hemaglutinin Hemaglütinasyon
Eritrositleri aglutine edebilme özelliği Virüsün üst solunum yolları ve akciğer hücrelerine tutunmasını sağlar Hemaglutinine karşı oluşan antikorlar infeksiyondan iyileşmede önemli role sahiptir

15 Viral hemaglutininlerin rolü
Slide 2 Viral hemaglutininlerin rolü Hemaglutinin sialik asite bağlanır Virüs hücre içine girer Nükleusta virüs RNA’sı replike olur Lecture Notes Hemagglutinin binds to sialic acid residue on the surface of the host cell that is the target of the influenza virus. This complex triggers the cell to engulf the virus, where it can then penetrate the cell nucleus and begin the process of replication.1 Viral RNA and proteins are replicated by the host cell and assembled into new virus particles that move to the cell surface.

16 Nöraminidaz Hemaglutininler için inhibitör olan musin tabakasına etki eder Olgun virüsün infekte hücreden tomurcuklanmasını sağlar Yeni olgunlaşan virüslerin kümelenmesini engeller

17 Nöramidazların rolü Slide 3
Lecture Notes New virions emerging from an infected host cell are coated with sialic acid. The sialic acid from this coating would eventually bind to the surface hemagglutinin proteins, and the resulting viral aggregates would be unable to leave the host cell. However, the virus releases neuraminidase, an enzyme that cleaves the bond between the hemagglutinin protein and terminal sialic acid as well as the cell receptors, thereby allowing new viruses to exit and spread from the host cell, infecting other cells.2 Nöraminidazlar hemaglutinin ve sialik arasındaki bağları parçalarlar ve virüsün hücreden serbestleşmesine yol açarlar

18 Viral replikasyon Slide 31 A. Tutunma B. Hücre içine giriş
C. Nükleusta RNA replikasyonu D. Virion salınımı Lecture Notes Once the virus is inhaled, it enters the lining of the nasopharynx and/or the bronchial tree.2 There, it targets columnar epithelial cells.30 The influenza virus has multiple mechanisms that facilitate penetration and spread throughout the respiratory epithelium.29 (A) Hemagglutinin proteins on the surface of the virus bind to sialic acid coating the surface of the cell. (B) The formation of this complex triggers the cell to engulf the virus. (C) Viral RNA enters the cell nucleus and initiates viral replication. (D) Neuraminidase on the surface of newly replicated viruses cleaves molecules of sialic acid on the epithelial cell, allowing release of virus and spread across the mucous lining of the respiratory tract. Viral replication initiates the process of cell death, which occurs several hours after release of the virus.30

19 Antijenik değişim Antijenik kayma Antijenik sapma
(“antigenic drift”) (“antigenic shift”)

20 Slide 5 Tip B H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Tip A Lecture Notes
Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved.

21 Antijenik kayma Nokta mutasyonlar sorumludur
Küçük antijenik farklılaşmalar olur Her yıl veya birkaç yılda bir ortaya çıkar Epidemilere yol açar

22 Antijenik kayma Slide 23 RNA Hemaglutinin Nöraminidaz Antikorlar
Lecture Notes Antikorlar Repeated influenza epidemics persist because the type A and type B viruses undergo constant and rapid change due to antigenic drift. Antigenic drift refers to a gradual change in the virus that occurs through a slow series of mutations, substitutions, or deletions in amino acids constituting the hemagglutinin or neuraminidase surface antigens. Occurring only after a particular viral strain has become established in humans, antigenic drift represents an adaptation to the development of host antibodies. Newly developed antigenic strains of influenza then prevail for a period of 2 to 5 years, only to be replaced by the next emerging strain.1 This new strain can then trigger a new epidemic, since it is now unfamiliar to the antibody repertoire of the population. The development of yet another set of host antibodies eventually protects the population—at the same time it puts pressure on the virus to drift yet again. Ongoing change caused by antigenic drift requires ongoing reformulation of influenza vaccines.29 The World Health Organization and the US Centers for Disease Control and Prevention continually track these changes. Sialik asit

23 Pandemi Pandemi Virus genomu seğmentlidir
sadece influenza A virusları ile gelişir Virus genomu seğmentlidir İnfluenza A virusu (diğer influenza virusları değil) geniş rezervuara sahiptir insan,domuz, deniz memelileri ve kuşları infekte edebilir

24 Antijenik sapma Pandemilere yol açar Rekombinasyon ile gerçekleşir
Büyük antijenik değişimler gelişir Pandemilere yol açar

25 Antijenik sapma – İnfluenza Tip A
Slide 24 Lecture Notes In contrast to the gradual evolution of strains subject to antigenic drift, antigenic shift occurs as soon as a type A influenza virus with a completely novel hemagglutinin or neuraminidase formation moves into humans from other host species. The primary source is birds, certain species of which carry a reservoir of 15 influenza A subtypes.29 These subtypes either genetically reassort themselves with circulating human influenza virus or are transmitted directly into humans, typically via intermediate hosts such as swine.1 Antigenic shift of type A influenza viruses occurs less frequently than antigenic drift, but with more dramatic impact. The result of global immunologic susceptibility to a new influenza virus is often a pandemic. The influenza pandemics of both 1957 and 1968, for example, were caused by genetic reassortment between human and avian influenza A virus.29 To date, influenza type B viruses have not been subject to antigenic shift.1 Yeni suş oluşumu

26 İnfluenza epidemiyolojisi
Epidemik influenza Pandemik influenza

27 İnfluenza tiplerinin epidemiyolojik özellikleri
Slide 20 İnfluenza tiplerinin epidemiyolojik özellikleri Tip A Ağır hastalık Ağır yaygın epidemi ve pandemi Tip B Çok ağır olmayan hastalık Bölgesel ve yaygın epidemi Tip C Hafif hastalık veya asemptomatik tablo Sporadik olgular veya lokalize salgınlar Lecture Notes Influenza is caused by viruses belonging to the Orthomyxoviridae family. The viruses are further classified according to the differing composition of their nuclear proteins into three types: type A, type B, and type C. Each type is associated with a different clinical and epidemiologic profile. Influenza type A viruses cause potentially severe illness. Because they can change rapidly, type A viruses are responsible not only for epidemic but also pandemic infections that have swept the globe throughout this past century. This type of virus infects both humans and animals. Influenza type B viruses are more uniform than type A viruses. They infect only humans and usually produce less severe clinical illness than that associated with type A infections. However, type B viruses have been associated with epidemic infections that cause widespread hospitalization and death. Because they do not circulate in animals, interspecies antigenic shifts do not occur with influenza type B viruses and do not produce pandemic infection.28 The influenza type C virus usually causes only mild, if not asymptomatic, infection. Its impact on public health is minimal.28

28 Salgında infeksiyona yakalanma olasılığını etkileyen faktörler
Toplumun bağışıklık düzeyi Kronik hastalıkların varlığı İmmün sistem Yaş Gebelik Sigara içme alışkanlığı Mevsimsel özellikler

29 Epidemik influenza (1) Belirli bir lokalizasyonda sınırlıdır
Başlangıç hızlıdır İki-üç haftada zirveye ulaşır Beş-altı hafta sürer Başlangıçta çocuklar, daha sonra erişkinler etkilenir

30 Epidemik influenza (2) Kuzey yarımküre Güney yarımküre
Aralık-Nisan Güney yarımküre Mayıs-Eylül aylarında saptanır İnfluenza A epidemileri Her yıl veya 2-3 yıl aralarla, İnfluenza B epidemileri 3-6 yıl aralarla ortaya çıkar Genel atak oranı %10-40’tır

31 Pandemik influenza Tüm dünyayı etkileyecek kadar geniş kapsamlı olabilir En ağır pandemiye majör yüzey antijenlerinin her ikisinde birden ortaya çıkan değişimler yol açar Pandemiler arasındaki süre değişkendir (10-40 yıl) Yaklaşık dünya populasyonunun %50’sini etkiler

32 İnfluenza epidemi ve pandemilerinin ortaya çıkışı
Slide 25 Hastalık insidansı Toplumdaki ortalama antikor düzeyi Pandemi Epidemi Interpandemik periyod Yıllar 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 İnfluenza insidansı Toplumda yeni suşa karşı oluşan antikor düzeyleri Lecture Notes Here’s how cycles of antigenic shifts and antigenic drifts translate into cycles of epidemics and pandemics. A new virus (shown here as type A HxNx) is introduced to a population that has no antibodies against it.30 The result is widespread infection throughout the world, or a pandemic. After widespread exposure to the virus, however, antibody formation increases. Increased immunity applies evolutionary pressures to the virus, which can respond with the formation of variant strains, ie, antigenic drift. If these slightly different strains have the “right” degree of transmissibility, they can cause repeated epidemics, each of which increases the level of immunity among the population. After about 10 years, the population as a whole develops widespread immunity to the virus. Once again, selection pressures make the environment especially ripe for the spread of an entirely new virus, perhaps one introduced by genetic reassortment or antigenic shift. This new virus (shown here as type A HyNy) spreads through a population that has no immunologic protection against it. Once again, the result is a pandemic infection.30

33 Yirminci yüzyıl pandemileri
Yıllar Ölüm sayısı İspanyol gribi (H1N1) milyon Asya gribi (H2N2) milyon Hong-Kong gribi (H3N2) WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. Oxford JS. Rev Med Virol 2000; 10 (2):

34 Yirminci yüzyılda influenza subtip prevalansı
H1N yıl  24 yıl H2N yıl H3N  33 yıl N  44 yıl

35 Pandemiler arasındaki süreç 1
Faz 1. İnsanlarda yeni influenza virusu tanımlanmamıştır. İnsanlarda infeksiyona neden olabilen virus alt tipi hayvanlarda influenzaya neden olabilir Hayvanlarda görüldüğü zaman, insanlarda infekeksiyon veya hastalık riskinin düşük olduğu görülmektedir Önlemler: Bölgesel, ulusal, global yönetim seviyelerinde influenza salgın önlemleri güçlendirilmelidir

36 Pandemiler arasındaki süreç 2
Faz 2. İnsanlarda yeni influenza virusu tanımlanmamıştır. Ancak, dolaşan hayvan influenza virus alt tipi önemli insan hastalık riskine sahiptir Önlemler: Eğer gelişirse böyle bir taşınım olasılığını araştır ve rapor et. İnsanlara taşınım riskini minimale indir

37 Pandemi uyarı süreci Faz 3. Önlemler:
Yeni alt tip ile insan infeksiyonları var insandan insana taşınma yok veya nadiren insandan insana yakın temas sonucu bulaşma var Önlemler: Yeni virus alt tipini özellikleri kesinleştirmeli ilave olguların erken tespiti yapılmalı Bildirimi yapılmalı

38 Pandemi uyarı süreci Faz4. Önlemler:
Sınırlı sayıda insandan insan taşınma ile ilgili gruplar Salgın fazla lokalizedir ve virusun insan iyi adapte olmadığını teyit eder Önlemler: yeni virusu sınırlı odaklar içinde tutunuz aşı geliştirme de dahil hazırlık önlemlerini almak için zaman kazanmak

39 Pandemi uyarı süreci Faz 5. Önlemler: salgın daha geniş
fakat insandan insan yayılma hala sınırlı virusun insanlara daha iyi adapte olduğunu teyit eder fakat taşınım için ( önemli pandemi) tam bulaştırıcılık olmayabilir Önlemler: Yayılımı sınırlamak veya geciktirmek için muhtemel bir pandeminin önüne geçmek için pandemi önlemlerini almaya zaman kazanmak için eforları en üst düzeye çıkarmak

40 Pandemi süreci Faz 6. Pandemi: Önlemler:
genel popülasyonda salgın artmış ve asılı hale gelmiştir Önlemler: Pandeminin etkisini azaltmak için çalışınız

41 Domuz gribi (H1N1) İnfluenza A Domuzlarda salgın yapar
Düzenli olarak domuzlarda solunum yolu infeksiyonlarına neden olur Domuzlarda salgın yapar Normal olarak insanlarda hastalık oluşturmaz Ancak, insanları infekte ettiği ve insandan insan bulaştığı gösterilmiştir

42 Domuz gribi (H1N1) Domuzlarda hastalık oranı yüksek ve ölüm oranı düşüktür SIV yıl boyunca domuzlar arasında dolaşabilir Fakat çoğu salgınlar sonbahar sonu ve kış ayları süresince gelişir Klasik SIV (Influenza A H1N1) ilk kez 1930 yılında bir domuzdan elde edilmiştir

43 Domuz gribi (H1N1) Bütün influenza viruslarında olduğu gibi SIV de devamlı olarak değişir. Domuzlar SIV gibi avian ve insan alt türleri ile infekte olabilirler Farklı türlerden influenza ile domuzlar infekte olduklarında, viruslarda yeniden düzenlemeler meydana gelebilir Antijeni kayma veya sapma Domuz, insan ve kuş viruslarının bir karışımı olan viruslar çıkabilir

44 İnsan nasıl etkilenmektedir
Sıklıkla Bu olgular domuz ile teması olanlarda domuz endüstrisinde çalışan işçiler veya yakın bulunan çocuklara meydan gelir İlaveten, bir olgudan diğerlerine bulaşan olgularda bildirilmiştir Olası bulaş alanı insanların infekte domuzlarla temasta olduğu alanlardır (domuz ahırları ve çiftlikleri gibi)

45 Domuz eti yemekle bulaşır mı?
SIV yiyecekler ile bulaşmaz Domuz eti veya domuz et ürünleri yemekle bulaşmaz Pişirilerek yenilen domuz eti ve et ürünleri güvenlidir Pişirerek, bakteri ve viruslar gibi iç ısı 710C dereceye çıkınca ölür

46 15 Haziran 2009 (H1N1) Toplam ülke sayısı 76 Toplam olgu sayısı 35928
Toplam ölüm 163

47

48 Ülke Olgu Ölüm Arjantin 340 Avustralya 1823 Avusturya 7 Bahama 1 Bahreyn Barbados 3 Belçika 17 Bolivya Brezilya 54 Bulgaristan 2 Kanada 2978 4 Cayman adaları Şili 1694 Çin 318 Kolombiya 42 Kosta Rika 104 Küba 6 Kıbrıs Çek Cumhuriyeti Danimarka 12 Dominik

49 Dominik cumhuriyeti 93 1 Ekvator 80 Mısır 18 El Salvador 95 Estonya 4 Finlandiya Fransa Almanya 170 Yunanistan 19 Guatemala 119 Honduras 89 Macaristan İzlanda Hindistan 16 İrlanda 12 İsrail 117 İtalya 67 Jamaika 11 Japonya 605 Kore Cumhuriyeti 65

50 Kuveyt 18 Lübnan 8 Lüksemburg 1 Malezya 5 Meksika 6241 108 Moroko Hollanda 61 Yeni Zellanda 86 Nikaragua 56 Norveç 13 Panama 272 Paraguay 25 Peru 91 Filipinler 77 Polonya 7 Portekiz 3 Romanya Rusya Suudi Arabistan 11 Singapur 47

51 Slovakya 3 İspanya 488 İsveç 32 İsviçre 22 Tayland 29 Trinidad ve Tobako 5 Türkiye 10 Ukranya 1 Birleşik Arap Emirlikleri İngiltere 1226 ABD 17855 45 Uruguay 36 Venezuella 25 Vietnam Filistin 2 Genel toplam 35928 163

52 Çeşitli atak hızlarına göre sağlık kurumlarında influenza nedeniyle oluşabilecek hastalık yükü, hastaneye yatış ve ölümler İlimizin nüfusu olarak alınmıştır Kümülâtif atak hızı İnfluenza olan kişi sayısı Sağlık kurumuna Başvuran kişi sayısı (%50) Hastaneye yatan kişi sayısı Tüm vakalar arasında ölümle sonuçlanan vaka sayısı (sağlık kurumuna başvuran ve başvurmayanlar) 0,25 150139 75069 4129 5555 0,20 120111 60056 3303 4444 0,15 90083 45042 2477 3333 0,10 30028 1652 2222 0,05 15014 826 1111

53 İnfluenza’da klinik

54 Lokal influenza salgını
Slide 4 Lokal influenza salgını Ani başlangıç Öksürük Ateş Titreme Baş ağrısı Boğaz ağrısı Nazal semptomlar Oküler semptomlar Lecture Notes When a local outbreak of influenza has been confirmed, the sudden onset of the symptoms of cough, fever, and chills in patients are reasonably predictive of influenza. The most prominent sign of infection is fever, most commonly in the range of 38° to 40°C.2 A retrospective analysis of clinical trial data examined which signs and symptoms were most predictive of influenza infection in patients with infuenza-like illness.5 Patients who had cough and fever within 48 hours of symptom onset were most likely to have influenza when it was known to be circulating in the community. Other symptoms of influenza may include headache, sore throat, nasal symptoms, fatigue and weakness, myalgia, and malaise. A Dutch study concluded that general practitioners’ clinical judgment is the most rapid and reliable way of diagnosing influenza during periods of increased local influenza activity. Clinicians accurately diagnosed influenza with 76% positive predictive value by obtaining a full medical history and noting signs and symptoms in patients.6 These results favorably compared with those obtained from virus culture, rapid culture, and even polymerase chain reaction. During a time of increased influenza activity, headache and feverishness at the onset of symptoms, combined with cough and vaccination status, had a positive predictive value of 75%. Halsizlik Yorgunluk Miyalji

55 Semptomlar (gün) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Nazal konjesyon Ateş Boğaz ağrısı
Nazal konjesyon Ateş Boğaz ağrısı Kas ağrısı Baş ağrısı Öksürük İştahsızlık Halsizlik

56 Bulgular Toksik görünüm Ateş Yüzde kızarıklık Ciltte sıcaklık ve nem
Gözlerde kızarıklık, sulanma Burun ve boğazda hiperemi (eksudasız) Boyunda küçük hassas lenfodenopati Olguların %20’sinden azında ronküsler, lokalize raller

57 Semptomları etkileyen faktörler
Slide 8 Semptomlar ve hastalık Yaş İmmün durum Alt Viral suş Viral subtip Lecture Notes While influenza generally presents with the symptoms noted previously, many factors make both its symptoms and general course quite variable in a given individual. Host factors, such as very young or very old age, compromised immunologic status, and the presence of underlying cardiovascular or bronchopulmonary disease, may result in a more severe course of disease, as well as in the development of complications.11 In addition, viral strains and subtypes may differ both in their virulence and in the manner in which they manifest clinically.11 Refer to the first slide lecture program, Influenza: Virus and Disease, for additional information on viral strains and subtypes.

58 Soğuk algınlığı ile ayrım
Semptomlar İnfluenza Soğuk algınlığı Başlangıç Ani Yavaş Ateş Sık, 38-40oC Normal, subfebril Kas ağrısı Sık, şiddetli Nadir Artralji Sık, şiddetli Nadir İştahsızlık Sık, şiddetli Nadir Baş ağrısı Sık, şiddetli Hafif Öksürük Sık, şiddetli Orta şiddette Burun akıntısı Bazen Sık Burun tıkanıklığı Bazen Sık Boğaz ağrısı Bazen Sık

59 Solunum yolu komplikasyonları
Pnömoni Primer influenza pnömonisi Sekonder bakteriyel pnömoni Trakeobronşit Bronşiyolit Krup KOAH akut atağı

60 Komplikasyonlar (2) Diğer komplikasyonlar Miyozit
Miyokardit, perikardit Toksik şok sendromu Guillain-Barré sendromu Transvers miyelit Ensefalit Reye sendromu

61 İnfluenzada antibiyotik kullanımı
Slide 11 İnfluenza veya influenza benzeri semptomlu olguların yaklaşık %30-45’ine antibiyotik verilmektedir Komplikasyonlar nedeniyle antibiyotik kullanım oranı yaklaşık %60-80’dir. Lecture Notes The risk of getting influenza is increased for subjects with chronic respiratory conditions, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (odds ratio 1.65, 95% confidence interval ).8 The risk of developing clinical complications was highest for children and was elevated for subjects with certain underlying chronic conditions. Complications included bronchitis, pneumonia, sinusitis, and exacerbation of underlying disease. In absolute terms, otherwise healthy adults aged 15 to 64 years accounted for the greatest proportion of all influenza-related complications and physician visits in the study. About 60% to 80% of influenza patients with complications receive antibiotics.8,12 They are also prescribed for approximately 30% to 45% of patients who present with only influenza or the symptoms of influenza-like illness.8,12 Meier CR, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: Monto AS, et al. 9th International Congress on Infectious Diseases, April 2000; Buenos Aires, Argentina.

62 İnfluenza’da tanı

63 Slide 1 Tanı neden önemli? Lokal olarak infeksiyonun özelliklerini erken dönemde ortaya koymak Uygun antiviral tedaviye zamanında başlamak İkincil komplikasyonları önleyebilmek Gereksiz antibiyotik kullanımını engellemek Lecture Notes A timely clinical diagnosis of influenza allows physicians to: Develop an early picture of how patients with this season’s influenza are likely to present Start appropriate, empiric therapy with antiviral agents and recommend supportive management Deter the development of secondary complications, such as pneumonia, bronchitis, and sinusitis, by treating influenza earlier Support appropriate use of antibiotics (which are ineffective against influenza viruses) and minimize use of expensive diagnostic tests (chest X ray, lab culture) by ruling out bacterial infections or other serious conditions Deter the inappropriate use of antibiotics as they are useless in treating the underlying virus

64 Tanı yöntemleri Virüs izolasyonu Embriyonlu yumurta amniyotik kese
Slide 1 Tanı yöntemleri Virüs izolasyonu Embriyonlu yumurta amniyotik kese Doku kültürü Serolojik tanı (KF, HAİ….) Hızlı tanı yöntemleri Antijeni saptamak (ELISA, FA….) Viral nükleik asitin gösterilmesi (RT-PCR) Lecture Notes A timely clinical diagnosis of influenza allows physicians to: Develop an early picture of how patients with this season’s influenza are likely to present Start appropriate, empiric therapy with antiviral agents and recommend supportive management Deter the development of secondary complications, such as pneumonia, bronchitis, and sinusitis, by treating influenza earlier Support appropriate use of antibiotics (which are ineffective against influenza viruses) and minimize use of expensive diagnostic tests (chest X ray, lab culture) by ruling out bacterial infections or other serious conditions Deter the inappropriate use of antibiotics as they are useless in treating the underlying virus

65 Hızlı tanı yöntemleri Salgın hakkında erken bilgi (Sürveyans)
Slide 13 Hızlı tanı yöntemleri Salgın hakkında erken bilgi (Sürveyans) Ayırıcı tanıda yardımcı Özgüllük yüksek (> %90) Duyarlılık düşük (% 62-96) Lecture Notes Currently available rapid tests have a sensitivity of approximately >70% for the positive presence of influenza.13 This relatively low sensitivity limits their usefulness in making treatment decisions in individual patients. However, because outbreaks are explosive, rapid testing can still be useful for detection of local influenza activity despite its relatively low sensitivity. Its advantage lies in the quick availability of results that help confirm a diagnosis when combined with awareness of influenza circulating in the community obtained from local surveillance systems and the presence of key symptoms. Monto AS, et al. Arch Intern Med 2000;160:

66 Sürveyans sisteminin önemi
Slide 1 Sürveyans sisteminin önemi Epidemiyolojik verilerin toplanması Viral izolatların hızla tanımlanması Dünyada influenza aktivitesinin takip edilmesi Gelecek mevsimde kullanılacak aşıda hangi varyantların olacağına karar verilmesi Lecture Notes A timely clinical diagnosis of influenza allows physicians to: Develop an early picture of how patients with this season’s influenza are likely to present Start appropriate, empiric therapy with antiviral agents and recommend supportive management Deter the development of secondary complications, such as pneumonia, bronchitis, and sinusitis, by treating influenza earlier Support appropriate use of antibiotics (which are ineffective against influenza viruses) and minimize use of expensive diagnostic tests (chest X ray, lab culture) by ruling out bacterial infections or other serious conditions Deter the inappropriate use of antibiotics as they are useless in treating the underlying virus

67 Global influenza sürveyansı
Slide 11 DSÖ DSÖ Referans Merkezleri CDC Atlanta MRC Londra CSL Melbourne NIID Tokyo Lecture Notes The World Health Organization (WHO) has been monitoring global influenza activity for 50 years, supporting national efforts to stay one step ahead of this mutating infectious virus. WHO has organized a global surveillance system to detect new influenza viruses with pandemic potential as early as possible. It coordinates an international network of surveillance centers consisting of the Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia, in the USA; the National Institute for Medical Research in London, UK; the Commonwealth Serum Laboratories in Melbourne, Australia; and the National Institute for Infectious Diseases in Tokyo, Japan. These centers monitor and provide detailed information on constantly changing viruses in circulation, advise on the composition of the next season’s influenza vaccine, and conduct research on new viral strains. Additionally, 110 National Influenza Centers in 83 countries support the work of the 4 WHO Collaborating Centers. This efficient network could benefit from the inclusion of more developing countries and from extending its activities to include animal species from which new viral strains emerge. Ulusal Merkezler Türkiye-RSHM

68 İnfluenza’da tedavi

69 Tedavinin amaçları Klinik tabloyu düzeltmek Komplikasyonları önlemek
Slide 34 Tedavinin amaçları Klinik tabloyu düzeltmek Komplikasyonları önlemek Bulaşı azaltmak Lecture Notes The goals for treatment of influenza infection encompass both individual patients as well as the community-at-large. These goals are to: Relieve symptoms Improve functional status Prevent complications that could lead to increased utilization of medical resources, increased prescribing of antibiotics, or prolonged illnesses Reduce transmission of the virus to persons at greatest risk of contact with infected individuals

70 Antiviral ilaçlar Amantadin Rimantadin Ribavirin Zanamivir Oseltamivir
Slide 1 Antiviral ilaçlar Amantadin Rimantadin Ribavirin Zanamivir Oseltamivir Lecture Notes A timely clinical diagnosis of influenza allows physicians to: Develop an early picture of how patients with this season’s influenza are likely to present Start appropriate, empiric therapy with antiviral agents and recommend supportive management Deter the development of secondary complications, such as pneumonia, bronchitis, and sinusitis, by treating influenza earlier Support appropriate use of antibiotics (which are ineffective against influenza viruses) and minimize use of expensive diagnostic tests (chest X ray, lab culture) by ruling out bacterial infections or other serious conditions Deter the inappropriate use of antibiotics as they are useless in treating the underlying virus

71 Amantadin-Rimantadin
Slide 38 Mekanizma M2 proteininin iyon-kanal aktivite blokajı -Yalnızca influenza A virüsüne etki ederler Etki ve aktivite -İlk 48 saat içinde kullanıldıklarında semptomların şiddeti ve hastalık süresi azalır Lecture Notes The M2 inhibitors, amantadine and rimantadine, are used in the treatment of uncomplicated illness due to influenza.35 Through their action on the viral M2 protein, both drugs interfere with the replication of the type A virus. While they are effective in illnesses due to H1N1, H2N2, and H3N2 strains of influenza, neither has any activity against influenza type B. When administered within the first 48 hours of illness, either of these two agents increases recovery by 1 to 2 days. No data exist on the effects of these drugs on reducing influenza complications in high-risk adults.

72 Amantadin-Rimantadin
Slide 38 Metobolizma,eliminasyon A: Filtrasyon ve tubuler sekresyonla renal atılım R: Hepatik metabolizma ve renal atılım Doz (oral) Erişkin: 2x100mg-5 gün Çocuk: < 10 yaş 5mg/kg/gün Yan etkiler Anksiyete, konsantrasyon güçlüğü, konfüzyon, konvülziyon Lecture Notes The M2 inhibitors, amantadine and rimantadine, are used in the treatment of uncomplicated illness due to influenza.35 Through their action on the viral M2 protein, both drugs interfere with the replication of the type A virus. While they are effective in illnesses due to H1N1, H2N2, and H3N2 strains of influenza, neither has any activity against influenza type B. When administered within the first 48 hours of illness, either of these two agents increases recovery by 1 to 2 days. No data exist on the effects of these drugs on reducing influenza complications in high-risk adults.

73 Nöraminidaz Slide 6 Nöraminidaz iyi korunmuş bir yapıdır
Viral replikasyon için esastır Antiviral tedavi için ideal bir hedeftir Lecture Notes Although neuraminidase on the surface of the influenza virus is highly variable, the amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface is an active target site that is always completely conserved across all types and strains of influenza,3 including the avian influenza A that killed 6 patients in Hong Kong in The existence of an unchanging molecular structure in nature typically suggests a site that is essential to survival. Subsequent research demonstrated that this pocket is indeed the active site through which neuraminidase cleaves sialic acid.1 Without this particular sequence of amino acids, the virus cannot break the cellular bond and is unable to spread. This site is essential for viral replication and, therefore, an ideal target for antiviral intervention. = korunmuş yapı

74 Selektif nöraminidaz inhibisyonu
Slide 41 Virüs salınımı İnhibisyon ile virüs salınımının engellenmesi Sialik asit Hemaglutinin Nöraminidaz Lecture Notes Existing antiviral therapies exhibit a lack of activity against influenza type B and a rapid development of resistance. Recently, new therapies have been investigated for the treatment of influenza. This research has resulted in a new class known as selective influenza virus neuraminidase inhibitors. As discussed on slide 31, neuraminidase on the surface of the virus breaks down sialic acid in the epithelial cell, facilitating the release of newly formed virus and transmission across the mucous lining of the respiratory tract. By inhibiting this enzyme activity in both influenza type A and type B viruses, neuraminidase inhibitors effectively stop viral replication. The “selectivity” denotes their lack of activity against human neuraminidase.

75 Zanamivir (GG167)- Oseltamivir (GS4071)
Slide 1 Zanamivir (GG167)- Oseltamivir (GS4071) Zanamivir N-asetil nöraminik asit türevidir Oseltamivir oseltamivir karboksilatın etil ester formundaki ön ilacıdır İnfluenza A ve B’nin NA’nı özgül olarak inhibe ederler Lecture Notes A timely clinical diagnosis of influenza allows physicians to: Develop an early picture of how patients with this season’s influenza are likely to present Start appropriate, empiric therapy with antiviral agents and recommend supportive management Deter the development of secondary complications, such as pneumonia, bronchitis, and sinusitis, by treating influenza earlier Support appropriate use of antibiotics (which are ineffective against influenza viruses) and minimize use of expensive diagnostic tests (chest X ray, lab culture) by ruling out bacterial infections or other serious conditions Deter the inappropriate use of antibiotics as they are useless in treating the underlying virus

76 Zanamivir İnhalasyon yolu ile kullanılır
İnhale edilen dozun % 4-17’si sistemik olarak emilir İnhalasyonu takiben plazma yarı ömrü saattir Plazma proteinlerine düşük oranda (< %10) bağlanır İdrarla değişmeden atılır Ağır böbrek yetmezliğinde etkinlik ve güvenilirlik?

77 Zanamivir-tedavi dozu
Erişkinler ve 5 yaşını geçmiş komplikasyonsuz olgularda 2x10 mg-5 gün

78 Zanamivir-istenmeyen etkiler
Baş ağrısı Bulantı Kusma Diyare Öksürük Nazal semptomlar Sinüzit Bronşit

79 Oseltamivir(1) Gastrointestinal sistemden emilir
Slide 3 Oseltamivir(1) Gastrointestinal sistemden emilir Hepatik esterazlar tarafından aktif forma (oseltamivir karboksilat) döner Oral dozun % 75’inden fazlası aktif form şeklinde dolaşıma geçer Gıdalar biyoyararlanımı değiştirmez Sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olmaz Aktif form büyük oranda (> 99%) değişmeden idrarla atılır Lecture Notes Oseltamivir phosphate is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of Tamiflu® (oseltamivir) and is extensively converted, predominantly by hepatic esterases, to oseltamivir carboxylate. At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as the active form. For oseltamivir phosphate, the mean steady-state area under the plasma concentration-time curve (AUC) over a 12-hour dosing interval was 112 ngh/mL. For oseltamivir carboxylate, the mean AUC over a 12-hour dosing interval was 2719 ngh/mL. Coadministration with food has no significant effect on the peak plasma concentration of the active form. The volume of distribution (Vss) of oseltamivir carboxylate following intravenous administration in 24 subjects ranged between 23 and 26 liters. Oseltamivir phosphate (prodrug) accounts for less than 5% of the total exposure after oral dosing. The binding of oseltamivir carboxylate to human plasma protein is low (3%). The binding of oseltamivir (prodrug) to human plasma protein is 42%, which is insufficient to cause significant drug interactions. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for or inhibitor of cytochrome P450 isoforms. Oseltamivir carboxylate is eliminated unchanged entirely (>99%) in the urine.

80 Slide 3 Oseltamivir(2) Oseltamivir karboksilat plazma proteinlerine % 3 oranında bağlanır Dağılım hacmi litredir Sinüs, orta kulak ve akciğer konsantrasyonu plazma konsantrasyonuna benzer veya daha yüksektir Ön ilaç T1/2 = 1-3 saat Aktif form T1/2 = 6-10 saat Lecture Notes Oseltamivir phosphate is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of Tamiflu® (oseltamivir) and is extensively converted, predominantly by hepatic esterases, to oseltamivir carboxylate. At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as the active form. For oseltamivir phosphate, the mean steady-state area under the plasma concentration-time curve (AUC) over a 12-hour dosing interval was 112 ngh/mL. For oseltamivir carboxylate, the mean AUC over a 12-hour dosing interval was 2719 ngh/mL. Coadministration with food has no significant effect on the peak plasma concentration of the active form. The volume of distribution (Vss) of oseltamivir carboxylate following intravenous administration in 24 subjects ranged between 23 and 26 liters. Oseltamivir phosphate (prodrug) accounts for less than 5% of the total exposure after oral dosing. The binding of oseltamivir carboxylate to human plasma protein is low (3%). The binding of oseltamivir (prodrug) to human plasma protein is 42%, which is insufficient to cause significant drug interactions. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for or inhibitor of cytochrome P450 isoforms. Oseltamivir carboxylate is eliminated unchanged entirely (>99%) in the urine.

81 Oseltamivir-tedavi dozu
Slide 3 Adolesan (>13 yaş) ve erişkinler: Günde 2x75mg, 5 gün Çocuklar: 15 kg x30 mg >15-23 kg 2x45 mg >23-40 kg 2x60 mg >40 kg x75 mg Kreatinin klirensi: mL/ dak günde 75 mg, 5 gün veya süspansiyon formu 2x30 mg Lecture Notes Oseltamivir phosphate is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of Tamiflu® (oseltamivir) and is extensively converted, predominantly by hepatic esterases, to oseltamivir carboxylate. At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as the active form. For oseltamivir phosphate, the mean steady-state area under the plasma concentration-time curve (AUC) over a 12-hour dosing interval was 112 ngh/mL. For oseltamivir carboxylate, the mean AUC over a 12-hour dosing interval was 2719 ngh/mL. Coadministration with food has no significant effect on the peak plasma concentration of the active form. The volume of distribution (Vss) of oseltamivir carboxylate following intravenous administration in 24 subjects ranged between 23 and 26 liters. Oseltamivir phosphate (prodrug) accounts for less than 5% of the total exposure after oral dosing. The binding of oseltamivir carboxylate to human plasma protein is low (3%). The binding of oseltamivir (prodrug) to human plasma protein is 42%, which is insufficient to cause significant drug interactions. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for or inhibitor of cytochrome P450 isoforms. Oseltamivir carboxylate is eliminated unchanged entirely (>99%) in the urine.

82 Oseltamivir-klinik tedavi çalışmaları özet (1)
Slide 47 Oseltamivir-klinik tedavi çalışmaları özet (1) Hem aşılı hem de aşısız hastalarda etkili Çocuklar, erişkinler ve ileri yaş grubunda etkili Genel olarak iyi tolere edilmektedir Erken başlanan tedavi ile daha iyi klinik yanıt alma şansı yüksektir Lecture Notes In clinical experience, Tamiflu® (oseltamivir) has proven effective against all relevant influenza virus strains, including those potentially capable of producing pandemics. Tamiflu has consistently reduced the duration and severity of influenza illness in all patient populations. The duration of illness was reduced by half when Tamiflu was started at symptom onset compared with treatment at 48 hours. Early treatment reduces cytokine levels and their distressing symptomatic effects. Tamiflu does not interfere with the body’s normal antibody response to infection. Pivotal studies demonstrated that when Tamiflu 75 mg or 150 mg bid or placebo was administered for 5 days, the duration of illness in the actively treated groups was reduced by 1.2 to 1.4 days.2,3 There was also a 30% to 40% reduction in the severity of illness and a 50% reduction in the rate of complications and antibiotic use.2,3

83 Oseltamivir-klinik tedavi çalışmaları özet (2)
Slide 47 Oseltamivir-klinik tedavi çalışmaları özet (2) Semptomlarda belirgin düzelme Hastalık süresinde anlamlı oranda kısalma İnfluenzaya ilişkin komplikasyonlar ve antibiyotik kullanımında azalma Lecture Notes In clinical experience, Tamiflu® (oseltamivir) has proven effective against all relevant influenza virus strains, including those potentially capable of producing pandemics. Tamiflu has consistently reduced the duration and severity of influenza illness in all patient populations. The duration of illness was reduced by half when Tamiflu was started at symptom onset compared with treatment at 48 hours. Early treatment reduces cytokine levels and their distressing symptomatic effects. Tamiflu does not interfere with the body’s normal antibody response to infection. Pivotal studies demonstrated that when Tamiflu 75 mg or 150 mg bid or placebo was administered for 5 days, the duration of illness in the actively treated groups was reduced by 1.2 to 1.4 days.2,3 There was also a 30% to 40% reduction in the severity of illness and a 50% reduction in the rate of complications and antibiotic use.2,3

84 Oseltamivir- istenmeyen etkiler
Bulantı-kusma Bronşit Uykusuzluk Baş dönmesi

85 Nöraminidaz inhibitörleri ve direnç (1)
M2 inhibitörlerine göre insidans düşük Hemaglütininin sialik asit reseptörlerine bağlanma bölgesindeki çoklu mutasyonlar HA’nin sialik asite bağlanma afinitesi azalır NA’a bağlanma azalır Jackson HC, et al. Clin Drug Invest 2000; 20: Gubareva LV, et al. J Virol 1997; 71(5):

86 Nöraminidaz inhibitörleri ve direnç (2)
Nöraminidaz mutasyonu “Framework” mutasyonlar Glu 119 ( Gly, Ala, Asp, Val) His 274 ( Tyr) Katalitik bölge mutasyonları Arg 292 or Arg152 ( Lys) Jackson HC, et al. Clin Drug Invest 2000; 20: Gubareva LV, et al. J Virol 1997; 71 (5):

87 Korunma İnfluenza aşıları Kemoprofilaksi

88 Bağışıklık HA ve NA’a karşı oluşan antikorlar Slide 6 Lecture Notes
The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

89 İnfluenza aşıları İnaktive aşılar Canlı atenüe aşılar Tam virüs
Subvirion (split virüs) Saflaştırılmış yüzey antijeni (subünit HA/NA) Canlı atenüe aşılar Soğuğa adapte edilmiş aşılar Vektör aşılar DNA aşıları

90 İnaktive aşılar Üç suş (2 A, 1B) içeren trivalan aşılar
Yumurta hücrelerinde üretilirler Koruyucu “thiomerosal” İnaktivasyon formalin

91 Aşının etkinliği (1) Yaş İmmün durum
Aşı virüsü ile sirkülasyondaki virüs arasındaki antijenik benzerliğe bağlı olarak değişir

92 Aşının etkinliği (2) Koruyuculuk oranı yüksektir < 65 yaş %70-90
Doktora başvurma sıklığında azalma İş gücü kaybında azalma

93 Aşının etkinliği (3) Yüksek riskli grupta hastaneye yatış, komplikasyonlar ve mortalite oranında azalma  65 yaş olanlarda hastaneye yatış ve pnömoniyi önleme %30-70  65 yaş, bakımevlerinde yaşayanlarda hastaneye yatış ve pnömoniyi önleme %50-60 Mortaliteyi azaltma %80 CDC. MMWR 2003; 52 (RR-8): 1-35.

94 İnaktive split aşılar Virüsün antijenik komponentlerinden hazırlanır
Aşıya ilişkin reaksiyonlar daha azdır Oniki yaş altındaki çocuklara önerilmektedir

95 Aşılamada hedef gruplar (1)
Slide 6 Aşılamada hedef gruplar (1) A. Komplikasyon riski yüksek olanlar  65 yaş Bakımevlerinde yaşayanlar Kronik pulmoner veya kardiyovasküler hastalığı olan çocuk ve erişkinler Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

96 Aşılamada hedef gruplar (2)
Slide 6 A. Komplikasyon riski yüksek olanlar Diabetes mellitus dahil kronik metobolik hastalıklar Renal disfonksiyon Hemoglobinopati veya immün yetmezliği olan kişiler Uzun süre aspirin tedavisi alması gereken 6-19 yaş arası çocuklar İnfluenza mevsiminde gebeliğin 2. veya 3. trimestrinde olan gebeler Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

97 Aşılamada hedef gruplar (3)
Slide 6 Aşılamada hedef gruplar (3) B. Yüksek risk durumlar ile karşılaşma sıklıkları artan yaş arasındaki kişiler Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

98 Aşılamada hedef gruplar (4)
Slide 6 C. İnfluenzayı yüksek riskli kişilere bulaştırma riski olanlar Sağlık personeli Kronik hastaların bulunduğu merkezlerde çalışan personel Yüksek risk altındaki kişilerle birlikte yaşayanlar Yüksek riskli kişilerin aile bireyleri Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

99 Aşılamada hedef gruplar (5)
Slide 6 Aşılamada hedef gruplar (5) D. Özel gruplar Gebeler HIV ile infekte kişiler Emzirme döneminde olan anneler Seyahat edecek kişiler Sağlıklı çocuklar Genel populasyon Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline. CDC. MMWR 2003; 52 (RR-8): 1-35.

100 2008-2009 influenza sezonunda uygulanacak aşı için önerilen suşlar
A/Brisbane/59/2007(H1N1)-like virus A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-like virus B/Florida/4/2006-like virus

101 İnaktive aşıların yaşlara göre uygulama doz ve aralıkları
Slide 6 Yaş Ürün Doz Doz sayısı 6-35 ay Split aşı mL veya 2* 3-8 yaş Split aşı 0.5 mL veya 2* 9-12 yaş Split aşı 0.5 mL yılda tek doz > 12 yaş Tam veya 0.5 mL yılda tek doz split aşı * Bir ay arayla Lecture Notes The protective efficacy of Tamiflu® (oseltamivir) in preventing the spread of influenza to close contacts of an infected index case (IC) was investigated in the Postexposure Prophylaxis (PEP) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 76 centers in North America and Europe when influenza was known to be circulating.2 The study population consisted of healthy subjects aged 12 years and older living in households (HHs). The total study population included 955 eligible contacts of 377 ICs, of whom 415 contacts lived in 163 HHs with an IC with laboratory-confirmed influenza. The rest were contacts of an IC who did not have confirmed influenza and therefore were exposed to it in the wider community. Tamiflu 75 mg or placebo was administered once daily for 7 days, randomized by HH within 48 hours of first reported symptoms in the IC. The IC did not receive antiviral treatment. The primary efficacy parameter in this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Clinical influenza was defined as having an oral temperature of 37.2C (99.0F) and at least one respiratory symptom (cough, nasal congestion, or sore throat) and at least one constitutional symptom (headache, aches/pains, chills/sweats, or fatigue), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a 4-fold increase in virus antibody titers from baseline.

102 Aşılama kontrendikasyonları (1)
Önceki aşılamada anaflaktik reaksiyon öyküsü olanlar Yumurta veya aşı içeriğindeki maddelere allejisi olanlar Ateşli veya ateşsiz orta veya ağır hastalığı olanlar

103 Aşılama kontrendikasyonları (2)
Aktif nörolojik hastalığı olan veya influenza aşılamasından sonra nörolojik bulgular gelişenler Guillain-Barré sendromu öyküsü olanlar

104 İstenmeyen etkiler Lokal Sistemik Allerjik Gullain-Barré sendromu
Laboratuvar testlerinde bozukluk

105 Canlı atenüe aşılar İntranazal uygulama
Mukozal ve sistemik immün yanıt oluşumu Rusya’da kullanımda ABD’nde 17 Haziran 2003 tarihinden itibaren 5-49 yaş arasında kullanım onayı

106 Kemoprofilaksi (1) Aşılamanın yerini almamalıdır
Kemoprofilaksi aşıya bağlı antikor yanıtını değiştirmez Maliyet Uyum Potansiyel yan etkiler açısından değerlendirilmelidir Kullanılabilecek antiviraller: Amantadin, rimantadin, oseltamivir

107 Kemoprofilaksi (2) Salgın sırasında aşı yapılmamış risk grupları
Nozokomiyal epidemiler Salgın sırasında aşıya karşı antikor yanıtının henüz gelişmediği yüksek riskli grup

108 Antiviral kemoterapi endikasyonları
İnfluenza komplikasyon için yüksek riski olan yakın ev halkı temaslıları Kronik tıbbi durumlar 65 yaş ve üzeri 5 yaş ve üzeri Yakın teması olan okul çocukları veya İnfluenza komplikasyonları için yüksek riske sahip olan ( belli kronik tıbbi durumlar) kreş çocukları

109 Teyit edilmiş influenza A (H1N1) olgularının
bulunduğu alanlarda çalışan veya Akut ateşli solunum yolu hastalığı olan hastayı taşıyan İnfluenza komplikasyonları için yüksek riske sahip olan sağlık çalışanları ( belli kronik tıbbi sorunları olanlar veya yaşlılar)

110 Kemoprofilaksi Temas öncesi Temas sonrası
Kanıtlanmış Swine influenza A (H1N1) hasta ile son bilinen temas sonra 10 gün süreyle ve temas süresince tedavi veriniz Temas sonrası Kanıtlanmış Swine influenza A (H1N1) hasta ile son bilinen temas sonra 10 gün süreyle

111 Kemoprofilaksi (3) Aşı yanıtının yetersiz olduğu düşünülen immün yetmezlikli hastalar Salgın sırasında yüksek risk grubuyla yakın teması olan aşısız kişiler Aşının kontrendike olduğu kişiler

112 Antiviral ajanların profilaksi doz şemaları
Yaşlar Antiviral ajan 65 Amantadin 5 mg/kg x100mg 2x100mg 100 mg/g (mak:150 mg) iki doz Rimantadin 5 mg/kg 2x100mg 2x100mg mg/ ( Oseltamivir Önerilmez Önerilmez 75 mg/g mg/g Zanamivir 5 yaş üzerindeki her kişi için 2X5 mg inhaler

113 Hastaya evde nasıl bakım verilmeli?
Hastaları diğerlerinden ayırınız diğerlerinden uzaklık en az 2 m Hastaya bakım verdiğiniz zaman ağız ve burnunuzu kapatınız Hasta ile her bir temastan sonra su ve sabunla iyice ellerinizi yıkayınız Hastanın kaldığı yeri hava akımından koruyunuz. Hazır evde mevcut temizlik malzemeleriyle çevre temizliğini sağlayınız İnfeksiyonların bulunduğu bir ülkede yaşıyorsanız ulusal ve yerel sağlık yetkililerinin ilave tavsiyelerini takip ediniz

114 Radikal infeksiyondan koruma stratejileri 1
Yönetsel kontrollerin ana komponentleri: Standart ve damlacık önlemler Kalabalıktan kaçınma, hastalar arasındaki uzaklığı ≥2 m sağlayınız Hastaların erken tanı, hastaların yerleştirilmesi ve raporlaması için triaj Elde mevcut yaklaşımların rasyonel kullanım politikası Hasta işlemleri konusunda politika İnfeksiyon kontrol alt yapısını güçlendirme

115 Radikal infeksiyondan koruma stratejileri 2
Çevresel/mühendislik kontrolleri: Temel sağlık alt yapısı Yeterli havalandırma Uygun hasta yerleştirilmesi Yeterli çevresel temizlik gibi Yaklaşımlar hasta bakımı süresince bazı solunum patojenlerinin azaltılmasına yardımcı olabilir

116 Radikal infeksiyondan koruma stratejileri 3
Elde mevcut olan personel koruyucu malzemenin rasyonel kullanımı ve uygun el hijyeni

117 Yüze sıçrama riski varsa, standart önlemler olarak
Yüz koruyucusu kullanınız Cerrahi yada tıbbi maske ve Göz koruyucusu veya gözlük veya Yüz maskesi Önlük ve temiz eldiven kullanınız Personel koruyucu ekipmanı kaldırdıktan sonra el yıkamayı unutmayınız

118 Aerosol meydana getiren işlemler:solunum sisteminin aspirasyonu, entubasyon, resusitasyon, bronkoskopi, otopsi Artmış infeksiyon taşınma riski ile ilgilidir ve infeksiyon kontrol önlemleri alınmalı: Koruyucu maske(FFP3, N95); Göz koruyucusu (ör gözlük) Temiz steril olmayan önlük Eldiven (bu işlemlerin bazılarında steril eldiven gerekir)

119 Sağlık tesislerinde örnekleri toplama, taşıma ve ellemede
Örnekleri toplamak için Standart ve damlacık önlemleri Örnekleri laboratuvara taşımak için Sağlık tesisleri laboratuvarları İyi biyogüvenirlilik uygulaması

120 Çevresel temizleme ve dezenfeksiyon
Atık Kontamine olmuş atık tedavi dezenfekte edilmeli (ör maske) Tabak Tabak/mutfak eşyaları su ve deterjan kullanılarak rutin işlemle yıkanır Çarşaf/çamaşırhane Su ve deterjan ile rutin işlemlerle yıkayınız Çevresel temizleme ve dezenfeksiyon Kirlenmiş ve/veya dokunulan yüzeyleri düzenli olarak dezenfektan ile temizleyiniz (ör. Kapı kolları)

121 Hasta bakım malzemeleri
Mümkünse her hasta için ayrı malzeme kullan Mümkün değilse temizle ve dezenfekte ediniz İnfluenza infeksiyon kontrol önlemlerinin süresi Semptomlar süresince Hastaların çıkarılması Hasta infeksiyöz iken çıkarılırsa, evde bakım süresince uygun infeksiyon kontrol önlemleri için aile eğitilmelidir

122 Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genelgesi

123 Sürveyansın amacı İnsanda görülen domuz gribi vakalarının kontrolü ve önlenmesi için; Domuz gribi A(H1N1) virüs infeksiyonunun indeks vakasını zamanında tespit etmek ve doğrulamak, Domuz gribinin epidemiyolojik özelliklerini ortaya koyarak hastalığın şiddeti ve yayılım özellikleri açısından gereken tedbirleri zamanında alabilmek, Hastalığın tedavi protokollerini ve prognozunu izlemektir.

124 Riskli temas: Aşağıdakilerden herhangi birinin olması durumudur
Son yedi gün içinde domuz gribi A(H1N1) virüsü infeksiyonu olan bir kişi ile yakın temasta bulunmak ya da, Son yedi gün içinde insandan insana geçtiği saptanan domuz gribi A(H1N1) vakasının olduğu bir ülkede bulunmak

125 Klinik tanımlama Başka bir nedenle açıklanamayan 380C dereceyi (koltuk altı) geçen ateş veya ölçülen ateş hikayesi ile birlikte ve aşağıdaki şikâyetlerden en az birinin olması; Yaygın vücut ağrısı Boğaz ağrısı Baş ağrısı Burun akıntısı Öksürük Solunum güçlüğü ile seyreden enfeksiyon bulguları

126 Olası vaka: Klinik tanımlamaya uyan ve riskli teması olan vakadır. Kesin vaka: Aşağıdaki laboratuar testlerinden herhangi biri ile domuz gribi virüsü infeksiyon varlığının doğrulanması veya gösterilmesi Real time RT-PCR Viral kültür Domuz gribi virüsü A(H1N1) virüs spesifik nötralizan antikor titresin de dört kat artış

127 Vakaların değerlendirilmesi
Riskli temas(+), Klinik tanımlama (-) : Bu kişiler OLASI vaka olarak değerlendirilmeyecek, kişi klinik bulgular açısından 7 gün süre ile izlenecektir. İzlenen kişi kesin vaka ile teması olan bir kişi ise profilaksi dozunda ilaç da verilecektir. Riskli temas(+), Klinik tanımlama (+) Bu vakalar OLASI VAKA olarak kabul edilecek bu vakalardan numune alınıp bildirimi yapılacaktır. Klinik durumu hastanede izlemeyi gerektirecek olası ve kesin vakalar hastaneye yatırılarak tedavileri başlanacak ve takip edilecektir. Hastaneye yatış endikasyonu olmayan diğer olası ve kesin vakalar ise evlerinde takibe alınacaktır.

128 Bu kişiler için hiçbir şey yapılmayacaktır.
Riskli temas(-), Klinik tanımlama(+) : Bu vakalar öncelikle mevsimsel influenza başta olmak üzere, diğer hastalıklar yönünden değerlendirilecektir Riskli temas(-), Klinik tanımlama(-) Bu kişiler için hiçbir şey yapılmayacaktır.

129 Profilaksi gerektiren durumlar
Kesin vaka ile son yedi gün içinde yakın teması olan ancak klinik semptomları olmayanlara profilaksi dozunda ilaç tedavisi 7 gün süre ile verilecektir. Kesin vakayı takip eden sağlık personeli ve influenza referans laboratuarı çalışanları için temas süresince 6 haftayı geçmemek şartı ile profilaksiye devam edilir.

130 Nazofarangeal sürüntü
İnfluenza benzeri üst solunum yolu infeksiyon bulguları olan hastalardan alınacak örnek tipleri şunlardır Nazofarangeal sürüntü Nazofarangeal aspirat (yatan hastalarda tercih edilir) Burun veya boğaz çalkantı suyu Yukarıdaki örneklerin alınamadığı durumlarda aynı kişiden ayrı swaplarla bir nazal sürüntü, bir de boğaz sürüntü örneğinin alınıp tek bir taşıma besiyerine konulması tavsiye edilmektedir.

131 Post mortem akciğer veya trakeal doku
Alt solunum yolu infeksiyon bulguları olan hastalardan alınacak örnek tipleri şunlardır Transtrakeal aspirat Bronkoalveolar lavaj Akciğer biyopsisi Post mortem akciğer veya trakeal doku

132 Örnek gönderilirken dikkat edilmesi gereken durumlar
Viral Taşıma Vasatı (VTM): virokült veya sıvı taşıma vasatı Örnekler VTM içerisinde, +40C`de muhafaza edilerek ve soğuk zincir kurallarına uygun olarak (yeterli miktarda buz aküleri bunu sağlar) 24–48 saat içerisinde laboratuvara ulaştırılmalıdır. Virokült için soğuk zincir şartları gerekli değildir.

133 Örnek gönderilirken dikkat edilmesi gereken durumlar
Alınan örnekler uygun olarak (biogüvenlik kurallarına riayet edilerek) gönderilmelidir. Laboratuvar bildirim formu Eksiksiz ve doğru şekilde doldurulmalı, Örneklerden ayrı bir zarf içine konulmalı; Örnek ile eş zamanlı olarak yukarıda istenen şartlarda laboratuvara ulaştırılmalıdır.

134 2009 H1N1 aşısı önerilen gruplar
Gebeler: yüksek komplikasyonuna sahiptir ve potansiyel olarak aşılanmayan infantları da koruru 6 aydan daha küçük çocuklara bakım verenler ve ev halkı temaslıları: çünkü genç infantlarda influenza ile ilgili komplikasyon riski yüksek olduğu ve aşılanamyacakları için. Halk Sağlığı ve Acil Tıp Servis çalışanları: halk sağlığı çalışanları arasında enfeksiyon gelişir ve enfeksiyon hassas hastalar için enfeksiyona kaynaktır. Bu popülasyondaki işe gelmeme sağlık sistem kapasitesini azaltır 6 aydan 24 yaşa kadar bütün insanlar: 6 ay 18 yaş arası çocuklar: hastalığın yayılma riskini artıran okul ve günlük bakım üniteleri ile yakın temaslı olan çocuklar 19-24 yaş arası genç adultlar çok haraketli bir gruptur influenza’nın yük riskli medikal komplikasyonlar ile ilgili sağlık şartların sahip olan yaş arası insanlar. Yerel düzeyde öncelikli olan gruplar aşılanınca, daha sonra yaş arasındakiler aşılanır Mevcut çalışmalar 65 yaş ve ileri yaştakilerin daha genç yaştakilerden daha az enfeksiyon riskine sahip olduğunu teyit ediyor Daha genç yaştakilerin talepleri karşılandı mı 65 yaş ve daha ileri yaştakiler aşı önerilmeli

135 Eğer eldeki aşı çok kısıtlı ise
Gebeler 6 aydan daha küçük çocuklara bakım verenler ve ev halkı temaslıları: Halk Sağlığı ve Acil Tıp Servis çalışanlarıazaltır 6 aydan 4 yaşa kadar bütün insanlar 5-18 yaş arasındaki çocuklarda tıbbi sorunu bulunanlar Talep karşılandıkça daha ileri yaştakiler risk durumuna göre aşılanır

136 H1N1 mevsimsel aşının yerini almamalıdır
Koruyuculuk sağlamak için birlikte kullanılması amaçlanmalı Mevsimsl aşı ve yeni H1N1 aynı günde uygulanabilir

137 Bütçe uygulaması Grip aşıları için; 65 yaş ve üzerindeki kişiler ile yaşlı bakımevi ve huzurevinde kalan kişilerin durumlarını belgelendirmeleri halinde sağlık kurulu raporu aranmaksızın, astım dahil kronik pulmoner ve kardiyovasküler sistem hastalığı olan erişkin ve çocuklar, diabetes mellitus dahil herhangi bir kronik metabolik hastalığı, renal disfonksiyonu, hemoglobinopatisi veya immünsupresif olan erişkin ve çocuklar ile 6 ay–18 yaş arasında olan ve uzun süreli aspirin tedavisi alan çocuk ve adolesanların hastalıklarını belirten heyet raporuna istinaden, uzman hekimlerce reçete edildiğinde aşıların bedelleri kurumlarınca yılda bir defaya mahsus olmak üzere ödenir.

138 2 doz halinde uygulanacak aşının ilk partisinin Ekim başında Türkiye'ye ulaşmasının beklendiğini açıklayan Buzgan, uygulamanın en yüksek risk grubundan başlanarak yapılacağını söyledi. Bilim kurulunun, öncelikli risk grubu olarak gebeleri, 6-35 ay arasındaki çocukları, diyabet, KOAH, kalp hastalığı ve bağışıklık sistemi yetmezliğine sahip kronik hastalığı olanları, sağlık personelini, elektrik, doğalgaz ve ulaşım hizmeti gören kritik görevlerdeki kamu personelini, asayiş kuvvetlerini ve Türk Silahlı Kuvvetleri mensuplarını belirlediğini kaydeden Buzgan, aşının yetişmesi halinde hacı adaylarının da bu gruba dahil edileceğini söyledi. İlk etapta risk grubundaki asgari 10 milyon kişinin aşılanması kararı alındığını, ancak bu sayının artırabileceğini bildiren Buzgan, ''Sipariş verilen 20 milyon dozun 3'te 1'i yılsonuna kadar, geri kalanı da 2010 başında teslim alınacak. Belki ilk dozu hemen, 2. dozu daha sonra yapabiliriz. Türkiye aşı sıkıntısı yaşamayacak'' diye konuştu. Üretimi sınırlı olduğu için H1N1 aşısının ilk etapta eczanelerde satılmasının beklenmediğini kaydeden Buzgan, ''Belki 2010 yılının 2. yarısında piyasada satılabilir'' dedi. Buzgan, mevsimsel grip aşısı ile H1N1 aşısının birlikte yapılmasında bir sakınca olmadığını da bildirdi

139 Bölge 20 Eylül 2009 olgu ölüm DSÖ Afrika resmi bildirimi 8264 41 DSÖ Amerika resmi bildirimi 130448 2948 DSÖ Doğu Akdeniz resmi bildirimi 11621 72 DSÖ Avrupa resmi bildirimi En az 53000 154 den fazla DSÖ Güney-Doğu Asya resmi bildirimi 30293 340 DSÖ Batı Pasifik resmi bildirimi 85299 362 Toplam En az 3917 den fazla

140