Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Epigenetik Mekanizmalar.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Epigenetik Mekanizmalar."— Sunum transkripti:

1 Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Epigenetik Mekanizmalar

2  Normal gelişim çevre uyaranlarının varlığını gerektirir  Genomun plastisitesi ve yeniden düzenlenebilir olması, çevresel uyaranlara uyum göstermeyi sağlamaktadır  Genetik etkinlik, yapısal olgunlaşma ve işlev arasında (DNA-RNA-Protein) iki yönlü bir ilişki bulunmaktadır  Genetik yapı bireyin davranışlarını ve yaşantılarını etkiler, bireyin yaşantıları da gen ifadesini etkiler

3 Gen-Çevre Etkileşimi replication & chromatin assembly chromatin modifications  Yaşamı sürdürmek ve gelişmek için de çevresel uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir  epigenetik mekanizmalar  Türün devamı için DNA gereklidir  genetik yapı

4 Gen ifadesi aşamaları 1.Transcription 2.RNA processing 3.mRNA transport 4.mRNA translation 5.mRNA degradation 6.Protein degradation

5 DNA

6  Kromatin önemli düzeyde epigenetik bilgi taşıyan dinamik bir materyaldir  DNA küçük bir alana uygun bir şekilde paketlenirken bir sorun ortaya çıkar; kütüphane raflarına çok sayıda kitabın konulması sırasında olduğu gibi. İstenilen kitabı bulmak için indekslemek gerekir. Kromatin bu indeksleme sistemini sağlar

7 Kromatin  DNA nükleozomlar etrafında iki şekilde organize olur; ◦ Heterokromatin; sessiz ◦ Ökromatin; aktif

8 Epigenetik mekanizmalar  Kromatinin dinamik yapısı geri dönüşümlü epigenetik mekanizmalar ile kontrol edilmektedir  Bu mekanizmalar DNA kodunda herhangi bir değişim olmaksızın sadece gen aktivitesini düzenler

9 Epigenezis  Kromatinin yeniden modellenmesi ile protein ekspresyonu değişebilir  DNA ile bağlantılı kromatin proteinlerindeki değişimler birçok somatik düzenlemeyi sağlar

10  Kromatin düzenlemeleri  Basılama (imprinting)  RNA ile indüklenen sessizleşme Epigenetik mekanizmalar

11 Her gen alternatif eklentilerle farklı proteinler oluşturur Her protein fosforilasyon, metilasyon, asetilasyon ve glikolizasyonla çeşitli şekillere uyarlanabilir Uyarlanmış bu proteinler farklı protein komplekslerinin bir parçasını oluştururlar Gen transkripsiyonu

12  Acetyl  Methyl  Phosphoryl  Ubiquitin

13  DNA düzeyinde uyarlama ◦ Sitozin metilasyonu  Histon uyarlaması ◦ Histon asetilasyonu ◦ Histon metilasyonu ◦ Histon fosforilasyonu ◦ Histon glikolizasyonu ◦ Farklı tipte histonlar Epigenetik kromatin düzenlemesi

14  DNA metilasyonu ◦ Yeni sentezlenen DNA’nın %3’ü metilasyona uğrar ◦ metilasyon sıklıkla simetrik CG dizilerinde olur ( CpG hedef dizisinde 5. karbonda metilasyon)

15  metile-DNA proteinleri DNA’ya bağlar (MECP2, methyl CpG binding protein 2, MBD1-4)  bu histon deasetilaz- SIN3A kompleksini güçlendirir  kromatin yapısı kapanır, gen sessizleşir  deasetilasyona bağlı sessizleşmenin aksine, metilasyon geriye dönüşümsüzdür gene

16  DNMT1 – Sürdürücü metilasyon ◦ Metiltransferazlar yarı-metile CpG’leri tanır ◦ Bu nedenle metilasyon kalıbı replikasyondan sonra hücre tipinin stabil kalmasını sağlar ◦ Histon deasetilaz ile kompleks oluşturarak transkripsiyonu baskılar  DNMT3a, DNMT3b- De novo metiltransferazlar ◦ Metile olmayan CpG baz çiftine metil grubu ekleyerek yeni bir yarı metile, sonra da metile CpG oluşturur ◦ Yeni metilasyon hücre büyümesi ve ayrımlaşmasını sağlar ◦ Tumor oluşumunda metilasyonda değişim sözkonusudur

17  Gen aktivasyonu veya baskılanmasını sağlar Transkripsiyonel sessizleşme Genomun pozisyon değişikliğinden korunması Genomik basılama (imprinting) X’i etkisizleştirme Dokuya özgü gen ifadesi  DNA metilasyon kalıpları gametogenezis, gelişim ve yaşlanma sırasında yeniden organize edilirler

18 Prokaryotta histon ve diğer yapılandırılmış proteinler yoktur Ökaryot ise histonlara sahiptir Histonlar DNA’ya bağlanan proteinlere müdahale ederek transkripsiyonu baskılar Histonlar

19  Yoğun yapı genin eksprese olmasını engeller  Histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellemesi ile kromatin aktif bir yapıya kavuşur  Histonların asetilasyonu ve deasetilasyonu, replikasyon, tamir ve transkripsiyonun düzenlenmesi için gerekli faktörlerin DNA’ya ulaşabilirliğini etkilemektedir  Histon metilasyonu ise gen aktivasyonu veya baskılanmasıyla ilişkilidir

20 Ac -acetylated histones; mC-methylated Cytosine HDAC -histone deacetylases: Pol II- RNA polymerase II GTF- general transcription factors HAT -histone acetyltransferases; MBD -methylated DNA binding domain

21  De/Acetylation  Methylation  Phosphorylation  Ubiquitination

22  Histonların asetilasyonu ve deasetilasyonu, replikasyon, tamir ve transkripsiyonun düzenlenmesi için gerekli faktörlerin DNA’ya ulaşabilirliğini etkilemektedir Histon asetilasyonu

23  Asetilasyon olayları pozitif yüklü amin gruplarını nötral amid bağlarına dönüştürür  Pozitif yükün kalkması DNA’nın kendisini etkisizleştirmesine yol açar  Bu olduğunda SWI/SNF gibi kompleksler ve diğer transkripsiyonel faktörler DNA’ya bağlanabilir hale gelir  DNA’nın açılması ve RNA polimeraz gibi enzimlere maruz kalması gen transkripsiyonunu başlatır Histon asetilasyonu

24 H3 veya H4’ün asetilasyonu kromatinin açılmasına ve ulaşılabilirliğine neden olur (histon asetiltransferaz)

25  Çevresel etkenlerle etkileşimi sağlar  Histon metilasyonu DNA metilasyonu ile etkileşime girerek epigenetik durumun yeni kuşak hücrelere stabil olarak geçmesini sağlar  DNMT1, DNMT3A, DNMT3B gibi enzimlerle gerçekleştirilir ◦ Metil transferazlar histondaki arjinin ve lizin kalıntılarını hedef alır ◦ Histon arjinin metilasyonu transkripsiyonel aktivasyona neden olurken, lizin metilasyonu transkripsiyonun baskılanmasına yol açar Histon metilasyonu

26 Histon fosforilasyonu  Histonlar mitoz sırasında fosforile olurlar  Sinyal transduksiyon yolları dış uyaranlara fosforilasyon aracılığı ile de tepki verirler 

27 dMTase DNMT dMTase K9 Ac TR+ HDAC K9- X DNMT K9-M M M X HistoneMTase K9-M X HAT K9 Ac M M TA+HistonedMTase? K9- M M X INHAT TSAHDAC Gen ekspresyonunun epigenetik kontrolü

28  Genler parental kökenine bağlı olarak ifade olurlar

29  Babadan ekspresse olan genler (Igf2, Peg3 gibi) ◦ Besin alımını ve fetusun büyümesini sağlar  Anneden ekspresse olan genler (Igf2R, Mash2, Gnas gibi) ◦ Fötal büyümeyi engeller

30  Proteinlerin translasyon sonrası katlanması Translasyon sonrası düzenlemeler

31  Acetylation  Glycosylation  Phosphorylation  Ubiquitination

32 Şaperon aracılı protein düzenlemeleri

33  Şaperonların yardımına rağmen proteinlerin %80’i yanlış katlanma gösterir

34  Lizozomal (hücre dışı)  Sitosilik (hücre içi) ◦ Ubiquitin Proteosom yolu Yanlış katlanmış proteinlerin yıkımı

35

36  Protein degradation in eukaryotes requires a protein co-factor called ubiquitin. Ubiquitin binds to proteins and identifies them for degradation by proteolytic enzymes.

37 Ac -acetylated histones H3 Lys9 CpG-Me -methylated Cytosine HDAC -histone deacetylases DNMT -DNA methyltransferase HMT-histone methyltransferase MBD -methylated DNA binding domain HDAC deacetylates lysine residues as the prerequisite for methylation HP1 protein recognizes MeK9, binds also HMT and heterchromatin can spread

38 Epigenetics and human disease CBP - CREB binding protein, co- activator of transcription Mi2 - nucleosome remodelling histone deacetylase MeCP - Methyl-CpG binding protein IGF2 - insulin-like growth factor 2

39 Genes Mechanims where involved Diseases SIOD - Schimle immuno-osseous dysplasia COFS - cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome CBS - Cockayne syndrome type B RTS - Rubinstein Taybi syndrome


"Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Epigenetik Mekanizmalar." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları