Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KOMPLEMAN SİSTEMİ Prof.Dr.Akgün YAMAN Mikrobiyoloji Anabilim Dalı.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KOMPLEMAN SİSTEMİ Prof.Dr.Akgün YAMAN Mikrobiyoloji Anabilim Dalı."— Sunum transkripti:

1

2 KOMPLEMAN SİSTEMİ Prof.Dr.Akgün YAMAN Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

3 Kompleman Sistemi C, tek bir protein olmayıp 30’u aşkın protein komponentinden oluşur. C proteinleri reaksiyondan ziyade keşfedilme sıralarına göre numaralandırılır. Plazma globulinlerinin %10 kadarı C proteinleridir.

4 Kompleman Sistemi Zararlı patojenleri vücuttan uzaklaştırır. Humoral bağışıklıkta ve iltihap oluşumunda rolü vardır. Yani; İmmün ve enflamatuvar reaksiyonlara katılmak, bu reaksiyonları amplifiye etmek ve güçlendirmek. Humoral bağışıklıkta ve iltihap oluşumunda rolü vardır. Yani; İmmün ve enflamatuvar reaksiyonlara katılmak, bu reaksiyonları amplifiye etmek ve güçlendirmek. Doğuştan bağışıklık sisteminin bir parçasıdır.

5 Kompleman Sistemi Tarihçe Kompleman sisteminin tanınması, ilk olarak 1888’de Nuttal ile başlamıştır. Memelilerin taze plazma ya da serumunun bazı bakteriler üzerinde eritici etkisi olduğunu bulmuştur. Bu etkinin 56ºC’ de 30 dakika ısıtmakla veya uzun süre bekletmekle kaybolduğunu gözlemiştir.

6 Pfeiffer 1894’de, önce kobayları kolera vibriyonuna karşı bağışıklamıştır. Bu bağışık kobayların peritonuna kolera vibriyonu kültürü enjekte etmiştir. Belirli aralıklarla aldığı periton sıvısı örneklerini incelemiştir. Kolera vibriyonlarının, deney tüpünde bağışık taze serumla karıştıklarında eridiklerini, ama bağışık serum beklemiş (bayat) olursa, erime olayının gerçekleşmediğini görmüştür. Kompleman Sistemi

7 Bayat veya ısıtılmış taze serum + Kolera vibriyonu + bağışık olmayan taze normal kobay serumu vibriyonlar erirler. Kolera vibriyonlarının erimesi için, kendilerine karşı oluşturulmuş spesifik antikorları taşıyan bağışık serum gereklidir, ama yeterli değildir. Bayatlamakla ya da 56º C’ de 30 dakika ısıtmakla etkisizleşen, antikor dışında ve bağışıklıkla ilgisi olmayan bir etkenin bulunduğu bu deneylerle ortaya çıkmıştır. Kompleman Sistemi

8 Enfeksiyona yanıtta ilk aktive olan sistemlerden birisidir. Hücre aktivasyonu Hücre aktivasyonu Sitoliz SitolizOpsonizasyon

9 Kompleman Genleri C2, Faktör B ve C4 genleri, insanda ve diğer türlerde 6. kromozom üzerinde MHC sınıf II (HLA-DR) ile MHC sınıf I arasında bulunmaktadır. Bunlara MHC sınıf III genleri denir. γ- IFN, IL-1, IL-6 ve TNF gibi sitokinler kompleman proteinlerinin sentezini uyarırlar

10 Kompleman proteinleri Sentezlenme Yerleri Hepatositler Monosit/Makrofaj hücreleri Hematopoetik hücreler Fibroblastlar Endotelial hücreler AdipositlerAstrositlerNöronlar

11 Kompleman Sistemi Kompleman proteinleri Normalde plazma da inaktif haldedir. Etkinliği için C fiksasyonu ve aktivasyonu gerekli Dolayısıyla aktivatör molekülün büyüklüğü önemli Ag-Ab. agregatları C.ı iyi fikse eder. Aktive olan komponent ve kompleks (C 1, C 4b2a )

12 Kompleman Proteinleri Kompleman sistemindeki bu protein yapısındaki komponentler gerçekte proenzim gibi düşünülebilir. Kompleman sisteminin ilk komponenti aktive olduğunda bu proenzim aktivitesi kazanır. Yani proenzim 1  enzim 1  izleyen komponenti (proenzim 2)  enzim 2, bu da proenzim 3’ü  enzim 3

13 Kompleman Proteinleri Bir önceki komponent kendisinden sonraki komponentin daima daha çok sayıda molekülünü aktive ederek etkili olur  Çığ gibi büyüyen çok güçlü bir aktivasyon olur.

14 İsimlendirme C” – 11 kompleman proteinini göstermektedir ( C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9) ( C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9) Faktör – Alternatif yolun proteinlerine ‘Faktör’ denir ve tek harfle gösterilir (Örneğin Faktör B veya FB) Üst çizgi – enzimatik olarak aktif bir protein veya kompleksi gösterir.

15 İsimlendirme Küçük harfler – proteolitik bir ürün fragmanını tanımlar Küçük başlangıç bölünme fragmanı ‘a’ fragmanı, büyük parça ‘b’ fragmanı (Örneğin C3a, C3b) Ancak bu kurala uymayan C2’ dir. C2b küçük fragman, C2a büyük fragman olarak isimlendirilir.

16 İsimlendirme “R” – kompleman sistemindeki reseptörleri tanımlamaktadır (CR1 veya C5aR). “R” – kompleman sistemindeki reseptörleri tanımlamaktadır (CR1 veya C5aR). Kompleman reseptörleri ya bağlarına (Ör; C5a reseptörü) ya da Cluster of Differentiation (CD) Sistemine göre isimlendirilir (Örneğin C3b reseptörü; CD35 olarak isimlendirilir. Regulatör proteinler genelde molekülün fonksiyonel aktivitesiyle ilişkili isimlerin kısaltmasıyla adlandırılır) (Örneğin; Decay Accelerating Factor, DAF)

17 Kompleman Sisteminin Başlıca Komponentleri Klasik yolda etkin olanlar –C1q, C1r, C1s, C4, C2 Alternatif yolda etkin olanlar –D, C3, B Membran atak kompleksi –C5, C6, C7, C8, C9 Kontrol proteinleri (plazma proteinleri) Pozitif regülasyon yapanlar –Properdin Negatif regülasyon yapanlar –C I inhibitörü (CI INH) –C4bp –Faktör H –Faktör I –Anaflatoksin inhibitörü (karboksipeptaz B) –S proteini (vitronektin)

18 Kompleman Sistemi Kompleman Sistemi Klasik yol Ag-Ab kompleksleri Alternatif yol - LPS Lektin yolu - Mannan-Bağlayan Protein Yolu - Mannoz, N-asetilglukozamin

19 Kompleman Sistemi Kompleman Sistemi Klasik yol C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8 ve C 9 IgM ve Ig G ( IgG3, IgG1 ve çok az olarak IgG 2 )

20 Klasik yol aktivasyonunun komponentleri C4 C2 C3 C1 kompleks Ca ++ C1r C1s C1q

21 C1q ve C1’in Yapısı

22 C1 proteini, C1q, C1r, C1s C1q parçası 6 polipeptid zincirinden oluşur. Karboksi uçları bir baş şeklinde globüler yapıdadır. Globüler baş kısımlarında 2 adet C1r ve 2 adet C1s molekülleri bulunur. Klasik yol

23 C1 ile bağlantı halinde olan C1r ve C1s C1r2s2 dimerik çiftlerini oluşturur ve her dimerik çift C1q’ yu bağlar C1qr2s2 C1 ile bağlantı halinde olan C1r ve C1s C1r2s2 dimerik çiftlerini oluşturur ve her dimerik çift C1q’ yu bağlar C1qr2s2

24 Ag-Ab kompleksleri ile C1 aktivasyonu C1q polipeptidleri globüler baş kısımlarıyla antikor molekülünün Fc kısmına bağlanır. IgG molekülünde CH2, IgM molekülünde CH3 domainleri üzerindedir. Bir antikor molekülünün Fc kısmında 1 adet C1q bağlanma yeri vardır. Antikor molekülü IgG veya IgM serumda serbest haldeyken C proteinleriyle bağlanmaz, antikor +antijen, kompleks oluşturduğunda, C bağlama yeri C1q için uygun hale gelir. antikor +antijen, kompleks oluşturduğunda, C bağlama yeri C1q için uygun hale gelir.

25 Klasik yol C1q molekülünün aktivasyon kazanabilmesi için, en az iki polipeptid başının antikorun Fc kısmına bağlanması gerekir. Her Ig molekülünde 1 adet C1q bağlanma yeri olduğu için, C1q molekülünün en az 2 Ig G molekülüne bağlanması gerekir. IgG molekülleri bakteri yüzeylerinde C1q’yu aktive edebilir. IgM molekülü, pentamer yapıdadır, bir tek IgM molekülü C1q proteinin aktivasyonu için yeterlidir

26 Klasik yol IgM molekülü IgG’ye oranla daha iyi kompleman bağlar. IgG alt sınıflarından IgG3, IgG1 ve IgG2 IgG4, IgA, IgD, IgE komplemanı bağlamazlar.

27 C1qrs IgG’nin Fc Bölgesine Bağlanır

28 C1 parçasının en son C1s kısmının aktivasyonuyla, kompleman sisteminin ikinci molekülü C4 proteini etkilenir ve parçalanır. C4 C4a ve C4b C2 proteini serumda bulunan çözünür üçüncü parçadır. Hücre veya bakteri yüzeyinde bağlı halde bulunan C4b molekülüne, Mg varlığında bağlanır. C2 C2a ve C2b C4b2a klasik yol C3 konvertaz’ıdır. C4b2a C4b2a C3 C3a ve C3b (metastable C3b) C3 C3a ve C3b (metastable C3b) C4b2a + 3b C4b2a3b (klasik yol C5 konvertazı) C5 C5a ve C5b

29 Klasik yol

30

31 Ca ++ C1r C1s C1q C4 C4a b Klasik Yol C3-konvertazın oluşumu

32 C4b Mg ++ C4a Ca ++ C1r C1s C1q C2 C2b a C2 a C4b2a C3 konvertaz’ dır

33 Klasik Yol C5-konvertazın oluşumu C4b Mg ++ C4a Ca ++ C1r C1s C1q C2b C2 a C3 C3a b C4b2a3b C5 konvertaz; Membran Kompleksinin öncüsüdür

34 Klasik yol

35 Alternatif Aktivasyon Yolu C 142 kompleksi bypas edilir. C 3 -C 9 Klasik yolda rol oynamayan faktör B, faktör D ve properdin yer alır.

36 Alternatif Aktivasyon Yolu Özgül antijen-antikor birleşmesi olmadan meydana gelir. Aktivasyon C3 proteinin parçalanmasıyla başlar. C3 proteinin parçalanması için C3 konvertaz molekülünün oluşması gerekir. C3 konvertaz molekülünün oluşması, iki molekülden başlar. C3b ve C3(H 2 o) veya C3i C3b molekülü klasik yolda oluşur C3 (H 2 o), C3 molekülünde bulunan thioester bağının su molekülüyle hidrolize olmasıyla oluşur.

37 Alternatif Aktivasyon Yolu Faktör B C3b veya C3i ile birleşir (Faktör D proteazın etkisine duyarlı hale gelir). Faktör D Faktör D Faktör B Ba ve Bb serbest C3bBb veya C3(H2o)Bb, C3iBb serbest C3bBb veya C3(H2o)Bb, C3iBb (C3 konvertaz) (C3 konvertaz) C3bBb kompleksi stabil değildir (yarı ömrü 2 dk) Properdin ile birleşerek daha dayanıklı hale gelir.

38 Alternatif Yolda C3 Konvertaz Oluşumu

39

40 Alternatif Yol Bileşenleri C3 B D P

41 C3 - aktivasyonunun kendiliğinden oluşumu C3 H2OH2O i B D C3 konvertaz oluşumu C3iBb kompleksi çok kısa bir yaşam süresine sahiptir b C3 C3a b

42 B D b C3b Kendiliğinden oluşan C3b parçalanmaz C3-aktivasyonunun amplifikasyon kolu C3 C3a b

43 B D BbBb C3b C3 b C3-aktivasyonunun amplifikasyon kolu C3b C3a b

44 BbBb C3b C3 BbBb B D b b C3a C3-aktivasyonunun amplifikasyon kolu C3b

45 C3a BbBb C3b BbBb BbBb C3a C3-aktivasyonunun amplifikasyon kolu C3b

46 C3a BbBb C3b BbBb BbBb C3a C3-aktivasyonunun amplifikasyon kolu C3b

47 C3b stabilizasyonu ve C5 aktivasyonu C3b C3b bir aktivatör (koruyucu) membran bulur C3 C3a b B D b P Bu alternatif yolun stabil C5 konvertazıdır

48 C3’ün başlattığı Konvertaz

49 Alternatif Yol Aktivasyonu

50

51 LEKTİN YOLU LEKTİN YOLU Lektinler karbonhidratları bağlayan proteinlerdir. Mannoz bağlayan protein (MBP) bakterinin terminal grubundaki mannozu bağlayabilir. Klasik yol bu şekilde Antikor bağımsız şekilde de aktive olabilir. Lektine dayalı kompleman sistemi “mannoz-bağlayan protein” (MBP) ile başlar. MBP, MBP-associated serine protease (MASP) ile etkileşebilir. MASP C1q[r 2 s 2 ], olan C3 konvertaz gibi etki yapar.

52 Mannoz bağlayan lektin yolunun komponentleri C4 MBL C2 MASP1 MASP2

53 Mannoz bağlayan lektin yolu C4 MBL C4b C4a C4b C2 C2b C2a C4b2a, C3 konvertaz; C5 konvertaz oluşumunu sağlar MASP1 MASP2

54 Lektin Yolu

55 Membran Atak Kompleksi C4b2a3b ve C3bBb3b kompleksi C5 konvertaz etkisi gösterir. C5 C5a veC5b C6, C7,C8,C9 moleküllerinde proteolitik parçalanma olmadan bağlanma ve polimerizasyon olur. C5bC6 kompleksi hidrofiliktir. C7 eklenir, fosfolipid bağlayıcı etki ortaya çıkar. Serbest C5b67 kompleksinin ömrü 0.1 saniyedir. Hücre zarına bağlı olarak ömrü uzar.

56 Membran Atak Kompleksi C8 ve C9 ile bağlantı yapabilir.C7 molekülü amfifiliktir. Aynı molekülde bulunmaları polimerizasyona yol açar C5b6789 polimerizasyonu sonucunda hücre zarını delip geçen borucuklar oluşur.Çapı ˚A kadardır. Na ve su alışverişinin bozulması içteki yüksek ozmotik basınç hücreyi lizise götürür. C9 molekülü hücrede erime oluşturmasında en etkili olandır.

57 İki yolun C5-konvertazı C3b BbBb C5-konvertaz (Alternatif yolun) C4b C2a C3b C5-konvertaz (Klasik ve lektin yolunun)

58 Membran Atak Kompleksi Oluşumu

59 Klasik yol

60 Kompleman Sistemi: Terminal Yol

61 Litik Yol Bileşenleri C6 C9C9 C8 C7 C5

62 Litik yol C5-aktivasyonu C3b C2 a C4b C5 b C5a

63 C5 konvertaz oluşumu Litik yol aktivasyonuna öncülük eder Litik Yol

64 Litik yol Litik komplekslerin toplanması C5 b C6 C7

65 Litik yol Litik k ompleksin hücre membranına girişi C5 b C6 C7 C8 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9

66 Terminal Kompleman Bileşenleri Protein Aktif bileşen Fonksiyon C5C5a İnflamasyonun küçük medyatörüdür. C5b MAK’ ni başlatır. C6C6 C5b’ yi bağlar, C7 için akseptördür. C7C7 C5b, C6 bağlar, amfifilik kompleks lipid bariyer içine girer. C8C8 C5b,6,7 bağlanır,C9 polimerizasyonu başlatır. C9C9n C5b,6,7,8 polimerize olur, membran kanalı ve lizis oluşur.

67 Kompleman Aktivasyon Yolları

68

69 Kompleman Proteinlerinin Biyolojik Fonksiyonları Hücre lizisi Opsonizasyon ve fagositoz Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim İmmün komplekslerin solubilizasyonu ve fagositik temizlenmesi: Spesifik antikor cevabının indüklenmesi

70 Kompleman Konak Savunma Fonksiyonları Kemotaksis, inflamasyon Opsonizasyon, nötralizasyon, B hücre aktivasyonu Kemotaksis, inflamasyon Litik kompleks formasyonu

71 Hücre lizisi Yabancı mikroorganizmalar öldürülür Humoral immün yanıt sonucu oluşan özgül antikorlar vardır. Komplemanın C1-9’a kadar aktivasyonuyla olur. Komplemanın C1-9’a kadar aktivasyonuyla olur. MAK ile yüzey zarda delik oluşur ve lizis gelişir.

72 Fagositoz için mikroorganizmaların opsonizasyonu Fagositoz için mikroorganizmaların opsonizasyonu Hücre yüzeyine bağlı olarak C3b ve iC3b molekülleri oluşur. CR1 kompleman reseptörü C3b’ ye, CR2 kompleman reseptörü iC3b’ ye bağlanır.

73 Kompleman Sistemi bakterileri opsonize ederek fagositozunu kolaylaştırır

74 Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim C3a, C4a, C5a parçaları anaflotoksindir C3a ve C4a reseptörleri, mast hücresi, bazofil, düz kas hücreleri ve lenfositlerde bulunurlar. C5a reseptörü de mast hücresi, bazofil, nötrofil, monosit, makrofaj ve endotel hücrelerinde vardır.

75 Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim Lökositlerin inflamasyon ve aktivasyonunda kemotaktik etkileşim C3a/C5a’nın Biyolojik Fonksiyonları Anafilotoksik ve kemotaktik moleküllerdir. Mast hücrelerinin, bazofillerin ve eosinofillerin toksik degranülasyonuna sebep olurlar (histamin salınımı). Artan vasküler permeabiliteyi ve ödemi indükler. Sitokinlerin salınımını, adezyon molekülleri ve akut faz proteinlerinin ekspresyonlarını indükler. Respitatuvar yangıyı indükler/arttırır.

76 C5a’ nın biyolojik etkileri

77 İmmün komplekslerin solubilizasyonu ve fagositik temizlenmesi Eritrositlerde CR1 reseptörleri vardır. Bu reseptörlerin C3b’ye affiniteleri fazladır. Bu reseptörlerin C3b’ye affiniteleri fazladır. Dolaşımdaki immün kompleksler komplemanı aktive ettiklerinde oluşan C3b antikor molekülüne kovalan bağla bağlanır. Böylece immün kompleksler eritrositlere bağlanır. Böylece immün kompleksler eritrositlere bağlanır. Eritrositler antijen- antikor- kompleman kompleksini karaciğer ve dalağa fagositoz için toplar İmmün kompleksler dolaşımdan temizlenir.

78 Spesifik antikor cevabının indüklenmesi B lenfositler ve antijen sunan hücrelerde antijen lokalizasyonunu arttırarak spesifik antikor cevabını indükler Kompleman sisteminin humoral bağışıklıktaki rolünün yanısıra, iltihap oluşumunda da önemli rolü vardır.

79 Kompleman sisteminin biyolojik fonksiyonları Biyolojik etki Biyolojik etkiKompleman Oluş şekli Hücre lizisi C5b-C9 Membran atak kompleksiyle mikroorganizmaların ölümü Opsonizasyon fagositoz C3b, iC3b MO. ların yüzeyindeki C3b veya iC3b, nötrofil ve makrofajlardaki CR1(ve CR3, CR4) e bağlanır, fagositozu başlatır. İnflamasyon vasküler cevaplar C5a>C3a>C4a C5a, C3a, C4a mast hücrelerinden histamin salınmasına ve düz kas kasılmasına yol açarlar. Polimorfonüklear lökosit aktivasyonu C5a C5a nötrofiller için kemotatraktan olup, nötrofillerin oksidatif metabolizmasını aktive eder. İmmün komplekslerin uzaklaştırılması Klasik yol, C3b Ig molekülleri komplemanı aktive eder; immünkomplekse bağlı C3b, eritrositlerdeki CR1 ile bağlanır, eritrositler karaciğer ve dalaktan geçtikçe immünkompleksler dolaşımdan temizlenir.

80 Kompleman Eksikliği  Aktivasyon komponentleri – tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar, SLE  Terminal Komponentler – tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar  Reseptörler - SLE (CR1 ifadesinde eksiklik), hayatı tehtid eden bakteriyel enfeksiyonlar (CR3, CR4)  Konjenital: C7, C8, C9’de eksiklik - “terminal compleman komponentleri”. Neisseria enfeksiyonlarında belirgin artan insidans. - N. meningitidis: menenjit, bakteriemi - N. gonorrhoeae: STD, bakteriemi Kazanılmış: kompleman sistemin aktivasyonu sırasında kompleman proteinlerinin aşırı kullanımı. Kazanılmış: kompleman sistemin aktivasyonu sırasında kompleman proteinlerinin aşırı kullanımı.

81 Kompleman Sistemiyle İlgili Hastalıklar Klasik yol C1qSLE, bakteriyel infeksiyonlar, hipopogamaglobülinemi,glomerülonefrit C1r Renal hastalık, SLE, romatoid hastalık,tekrarlayaninfeksiyonlar C1sSLE C4SLE C2Romatoid artrit, SLE, Glomerulonefrit, tekrarlayan infeksiyonlar C3Piyojenik infeksiyonlar, Glomerulonefrit Alternatif Yol ProperdinPiyojenik infeksiyonlar Faktör DPiyojenik infeksiyonlar Terminal komponentler C5Dissemine Neisseria infeksiyonları C6Dissemine Neisseria infeksiyonları C7Dissemine Neisseria infeksiyonları, Glomerulonefrit, SLE C8 Dissemine Neisseria infeksiyonları, SLE C9Dissemine Neisseria infeksiyonları

82 Kompleman Sistemiyle İlgili Hastalıklar Kompleman Sisteminin düzenlenmesinde rol oynayan proteinlerin eksikliği C1INHHerediter anjionörotik ödem DAF Herediter anjionörotik ödem CD59Paroksismal noktürnal hemoglobinüri Kompleman tip3 ve tip 4 reseptörlökosit adezyon eksikliği Herediter anjionörotik ödem

83 Kompleman Sistemi-Özet Plazma proteinleri + lökositlerdeki kompleman reseptörleri + Düzenleyici proteinler Doğal immunitenin bir parçası Birçok eşleşmiş proteolitik reaksiyonla giderek artan etki elde edilir. Fonksiyonları Fonksiyonları  İnflamatuar hücreleri uyarır (kemotaktik): C3a, C5a  Patojenleri opsonize eder: C3b, C3bi  Direkt mikrobisit: MAK

84


"KOMPLEMAN SİSTEMİ Prof.Dr.Akgün YAMAN Mikrobiyoloji Anabilim Dalı." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları