Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kansere Yol Açan Onkojenik Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. kurul, 27.10.2015 Neşe Akış, PhD,

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kansere Yol Açan Onkojenik Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. kurul, 27.10.2015 Neşe Akış, PhD,"— Sunum transkripti:

1 Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kansere Yol Açan Onkojenik Virüsler , Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. kurul, Neşe Akış, PhD,

2 1 1 Tümör gelişim süreci

3 Lütfen 3 sayfalık Tümör Gelişim Patofizyolojisi sayfalarını okuyunuz Stresli hücre + Stres yanıtında yetersizlik  Hücresel hataların protoonkogenden onkogen oluşturması ve tümör hücresine dönüşüm  Anti-tümör yanıtında yetersizlik  Çoğul onkogenik mutasyonlar + İmmün yanıtın tümör tarafından modifikasyonu  Tümör çoğalması ve kanser gelişimi

4 2 2 Protoonkogenlerimizin ve anti-tümör genlerimizin ürünleri

5 Hücre siklusunda protoonkogen ürünlerinin rol oynadığı noktalar ve dönemler 5 Hücre çoğalması Mitoz Bölünmeye hazırlık Genom replikasyonu Hücre bölünmesi G1 kontrol noktası G2 kontrol noktası M kontrol noktası

6 Myc Src Ras Sis Erb PROTOONKOGEN ÜRÜNLERİ Myb Mos Fms Fes Çoğalma faktörleri Çoğalma Faktör algaçları Çoğalmada sinyal iletim proteinleri Çoğalmada transkripsiyon faktörleri

7 Retinoblastoma proteini)Rb (Retinoblastoma proteini) P53 proteini Anti-tümör gen ürünleri

8 PROTO-ONKOGEN ÜRÜNLERİNİN İŞLEVİ ÖRNEKLER DNA kırpılma kontrolü (nukleus)myc Hormon/çoğalma faktör bağlanmasını bildirici protein Src (membran-bağlı tirozin kinaz) GTP-bağlayan protein yüzeyden nükleusa sinyal iletiminde rol oynar ras Çoğalma faktörlerisis (değişmiş PDGF B zincir) Çoğalma faktör reseptörleri erb-B ( EGF R homolog; tirozin kinaz). fms (M-CSF)reseptör homolog) PROTOONKOGEN ÜRÜNÜNÜN İŞLEVİ

9 TERMİNOLOJİ mutasyonla tümörleşmişse ona onkojenik transformasyona veya malin transformasyona uğramış demekteyizBir hücre mutasyonla tümörleşmişse ona onkojenik transformasyona veya malin transformasyona uğramış demekteyiz onkogene dönüştüğünde ona da demekteyizBir protoonkogen mutasyonla onkogene dönüştüğünde ona da demekteyiz c-onc

10 3 3 Protoonkogen ve anti-tümör genlerimizin onkogenlere dönüşmesinin sonuçları

11 Strese karşı normal yanıt Protoonkogen proteini gereken noktada DNA’ya bağlanır ve replikasyonu durdurur Onkogen proteini DNA’ya her zaman bağlıdır Bağlı protein DNA Bekleyen protein Mutant Anormal durum DNA DNA’da lezyon

12 Mutant Rb Stres durumunda Rb bağlanır ve hücre döngüsünü/kopyalamayı durdurur Stres olduğunda mutant veya engellenmiş Rb’de bağlanma yok, çoğalma sürer Bekleyen protein Bağlı protein DNA Normal durum Anormal durum DNA

13 4 4 Virüs etkisiyle onkogen aktivitesi gelişmesi ve onkojenik virüsler

14 TERMİNOLOJİ Bir virüs konak hücrede kromozoma entegre oluyorsa kromozom mutasyona uğramış demektir. Bu hücreye viral transformasyona uğramış hücre demekteyizBir virüs konak hücrede kromozoma entegre oluyorsa kromozom mutasyona uğramış demektir. Bu hücreye viral transformasyona uğramış hücre demekteyiz onkogen aktivitesine neden oluyorsa sebep olan viral geneVial bir gen ürünü konak hücrede onkogen aktivitesine neden oluyorsa sebep olan viral gene demekteyiz demekteyiz taşıyan virüslere onkojenik virüsler taşıyan virüslere onkojenik virüsler demekteyiz demekteyiz v-onc

15 Onkojenik virüsler viral transformantta tümör gelişimini iki yoldan biri ile sağlarlar Virüsün onkogenik mutasyona sebep olması Virüsün protoonkogenin veya anti-tümör geninin sağlıklı çalışmasına engel olması Zaman içinde mutasyon beklenir

16 VirüsPatoloji (kanserdışı)İnsanda kanserleşme İnsan papillomavirusler AŞISI VAR ! Selim tümör, genital epitel displazi Cilt, lariks, özofagus, akciğer, genital İnsan polyomavirüsler Ensefalopati (JC alt tipiyle) Prostat, sarkoma, cilt Epstein-Barr virus Enfeksiyon mononükleozu Lenfomalar HHV-8 MCD, lenfoproliferatif Kapoksi’s sarkomu, lenfoma CMV Mononükleoz, göz, pnömoni, ensefalit, karaciğer ve sindirim yolu hastalık Beyin Hepatit B AŞISI VAR ! Karaciğer hastalıkları Karaciğer Hepatit C Wasting sendromu Lösemi, sarkoma HTLV-I, HTLV-II SSS patoloji, immün yetmezlik Lösemi HIV-1, HIV-2 AIDS (diğer türlerde artirit, anemi ensefalit, SSS patoloji) Lösemi Onkojenik virüsler..Sarkoma hızlı virüsleri.

17 5 5 DNA virüslerinden Onkojenik Papiloma ve Polyoma virüsler

18 Papilloma Virüsler >100 tip belirlenmiştir – en sık görülen tipler 6 ve 11 Birçok servikal, vulvar, penil ve parmak kanserleri tip 16 ve 18 ile İLİŞKİLİDİR (penil kanserlerin %70’i; ko- karsinojenik etkiler: toksik etkili kir, güneş ışığı) Hayvanlarda doğal kansere yol açarlar Epitelyotropiktirler – birçok insan tümörlerinde epitel hücre malinitelerine rastlanır

19 Dünyada yıllık vaka Serviks Anüs Vajina/vulva Penis Ağız Boğaz İnsan kanserlerinin %10’u HPV ile ilişkilidir

20 Papilloma virüse bağlı siğil ile gelişen ‘’Epidermodysplasia verruciformis’’ siğil malin deri squamous hücre karsinoması

21 Papilloma virüse bağlı siğil ile gelişen ‘’Condyloma acuminata ilişkili Bowen's tümör hastalığı’’ siğil İyi tedavi edilmemiş Condyloma acuminata invaziv squamous hücre karsinoması yıl

22 Papilloma virüs ile gelişen ‘’Bowenoid papuloz’’ (hiperkeratotik genital lezyon) siğil squamous hücre karsinoması

23 Papillomavirüs kanserleri aşılama ile önlenebilir ! Etkin Aşı Gardasil : HPV tip 6, 11, 16 ve 18 rekombinant protein karışımı, mayada üretilmiş

24 Polyoma İnsan Polyomavirüsler: Polyomavirüs-JC Polyamavirüs-BK Merkel hücrelerde ve ürotelial karsinomaya yol açabilir

25 6 6 Onkojenik Papiloma ve Polyoma virüslerde tümörleştirme mekanizması

26 Viral transformasyonun erken dönemde ifade edilen ve virüsün yapısında rol almayan proteinler v-onc onkogen ürünüdür v-onc’lar nükleusda çalışırlar MHC tarafından yakalandıklarında tümör antijeni olarak sunulurlar Papilloma için örnek: E6 ve E7 proteinleridir. E6 p53’ü ve E7 Rb’yi baskılar Polyoma için örnek: Large T ve Small T proteinleridir. Large T p53’e bağlanır ve bloke eder; Small T fosfatazları bloke eder Ortak özellikler

27 DNA’da Rb geni Rb Rb protein Rb Replikasyon durur Rb DNA’da onkojenik virüsün Rb blokan geni Bağlanma yok, çoğalma döngüsü devam eder Retinoblastoma proteinin v-onc ürünü ile blokasyonu blokan DNA Normal durum Anormal durum stres ifade

28 v-onc ürünü ile P53 proteininin v-onc ürünü ile engellenmesi P53 geni P53 DNA P53 Papilloma varlığında Replikasyon durur Replikasyon devam eder Normal durum Anormal durum stres P53 parçalanır

29 7 7 DNA virüslerinden onkojenik herpes virüsler

30 1. Epstein-Barr Virus 2. Human herpes virus – 8 (Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus) 3. CMV ORTAK ÖZELLİKLER: Tümör hücrelerinin küçük bir kısmında konak kromozomuna entegre genomları bulunur. Bazı suşlar hayvanlarda yüksek virülansda tümörleştiricidir. Onkojenik herpes virüsler

31 1. Burkitt’s Lenfoma (sıtma hastalığının yaygın olduğu bölgelerde sık rastlanır) 2. Nazofarengial kanser (Güneydoğu Asya beslenme kültürüne sahip bölgelerde sık rastlanır) Epstein-Barr Virus

32 Epstein-Barr Virus devam 3. Hodgkin’s lenfoma 4.B hücre lenfoma veya lenfoproliferatif hastalıklar (özellikle immün yetmezlikli hastalarda) 5. X’e bağlı lenfoproliferatif hastalıklar (Duncan's sendromu) 6.AIDS’lilerde oral hairy lökopeni Hodgking’s lenfomada beyine metastaz

33 Human herpes virus 8; Deri kanseri olan Kaposi's sarkomaya, Gövde kavitelerine yerleşik ve kitlesiz primer efüzyon lenfomaya, Yaygın Castelman’s hastalığına Plazmablastik lenfomaya Diğer atipik lenfoproliferatif düzensizliklere yol açar Kaposi’s sarkomu Kaposi’s Sarkoma ilişkili Herpes Virüsler

34 Sitomegalo virüs (CMV) Nadiren kansere yol açar Neroblastomalı kadavralardan alınan beyin örneklerinde aktif üreyen CMV gösterilmiştir

35 8 8 Onkojenik herpes virüslerin etkisiyle gelişen tümörleştirme mekanizması

36 Burkitt’s Lenfoma 8:14 translokasyon Kırık: kromozom 14 q32 myc EBV viral onkogenle DNA kırığı yaparak kromozomlararası translokasyonla promotor oluşturur

37 Diğer Herpes virüsler Herpes virüsler protoonkogenlerin içine entegre olarak onları onkogenleştirirler mos ve myc : Kromozom 8 fes: Kromozom 15 fes mos myc abl myb

38 8 8 DNA virüslerinden onkojenik HBV

39 Hepatit B Virüsü enfeksiyonu Önemli halk sağlığı problemi. Gelişmekte olan ülkelerde nüfusun %10’u kronik taşıyıcı Uzun latent periyotlarla enfeksiyon Epidemiyoloji: a)HBV taşıyıcılığı ile hepatosellüler karsinoma sıklığı arasında kuvvetli korelasyon var. b)Örneğin, Tayvan’da taşıyıcıların karsinoma geliştirme bağıl riski 217 kat fazla. c)Yüksek taşıyıcılık oranı izlenen Çin’de her yıl 500, milyon yeni hepatoselüler karsinoma vakası görülmekte.

40 Hepatit B Virüsü kaynaklı tümörleştirme mekanizması HBV’ye ait Hepatitis B x antijen (HBx, bir düzenleyici protein) ve LHBs çeşitli konak proteinleri ile etkileşerek konak hücrenin sinyal iletim ve kırpılma yollarında değişimlere yol açar. Etkileşilen proteinler arasında p53 tümör baskılayıcı gen de bulunmaktadır.

41 9 9 RNA virüslerinden onkojenik HCV

42 Hepatit C Virüsü enfeksiyonu Enfeksiyon uzun latent periyotlarla gerçekleşir HCV taşıyıcılarının %5’i hepatoselüler karsinoma geliştirebilir. Hepatitis C virusunun provirus formu yoktur, genoma entegre olamaz. Etkisini, ifade ettiği NS5A’in (bir düzenleyici protein) tümör baskılayıcı p53 ile etkileşimi üzerinden sağlar.

43 P53 proteininin engellenmesi P53 geni P53 DNA Hepatit C blokanı P53 Normal durum Anormal durum stres Replikasyon durur HCV varlığında Replikasyon devam eder P53

44 10 Retrovirüsler RNA virüslerinden onkojenik Retrovirüsler

45 Retrovirüsler İnsan Kanserinde Retrovirüsler Lentivirüsler Onkovirüsler HTLV-1 HTLV-5 HTLV-2 Sarkoma hızlı virüsleri (kuşlarda) Lösemi yavaş virüsleri HIV-2HIV-1

46 Viral RNA vgenom hücre içine girer ve eşlenik DNA sentezleterek provirüs pozisyonuna hazırlanır. Yapışkan viral LTR uçlarıyla konak genomundaki bir protoonkogenin nükleotitden daha yakınına entegre olur. Virüsle transforme olan konak hücre normal yaşamını sürdürür. Uygun zaman geldiğinde viral nükleaz, protoonkogene komşu viral LTR ucundan nükleotid ötede ve viral protoonkogenin bir kısmını içine alacak biçimde konak kromozomunu keser. Provirüsün diğer ucunu ise bazen bir kısmını konak genomuna bırakacak şekilde keser. Sitoplazmada serbest kalan DNA virion artık bir protoonkogen parçasına sahiptir. Hırsız DNA virion bolca RNA eşleneğini üretir ve RNA virionlar tomurcuklanarak konağı terk ederler. Böylece çoğalmış virüs partikülleri üretilir. Klasik RETROVİRAL STRATEJİ adım 1: Onkojenik olmayan retrovirüsün konak kromozomundan protoonkogen çalması

47 Protoonkogen parçası taşıyan retrovirüs yeni konağa girer ve yine aynı yöntemle provirüs olarak kromozoma entegre olur. Provirüs içindeki protoonkogen parçası sıcak bölgelerinden mutasyona uğrayarak onkogene dönüşebilir. Bu gerçekleştiğinde konak hücre tümörleşmeye başlayabilir. Provirüs artık bir onkogen taşır durumdadır ve bundan sonra enfekte edeceği tüm hücreleri malin transformasyona sokacaktır. Klasik RETROVİRAL STRATEJİ adım 2: Onkojenik olmayan retrovirüsün onkojenik retrovirüse dönüşmesi

48 VirüsÖrnek Onkogen Rous sarkoma virüs v-src Maymun sarkoma virüsüv-sis Kanatlı eritroblastoz virüsüv-erbA or v-erbB Kirsten kemirgen sarkoma virüsüv-kras Moloney kemirgen sarkoma virüsüv-mos MC29 kanatlı myelositoma virüsüv-myc Onkojenik retrovirüsler’de konaktan çalınarak geliştirilmiş yaklaşık 40 viral onkogen saptanmıştır

49 1.Onkogen taşımayan bir onkojenik retrovirüs tipi entegrasyonunu konaktaki bir protoonkogeninin promotoruna yapanlardır. Bu durumda hücre çoğalması doğrudan artar. 2.Onkogen taşımayan bir onkojenik retrovirüs konak genomunda parçalar çalarak genom üzerinde gezinebilir (transloke olabilir). Bu esnada çaldığı protoonkogen ile yüksek ifade kapasitesine sahip bir protomorun ardına entegre olabilir. Bu durumda kendisi hızla çoğalırken transloke ettiği protoonkogenin aktivasyonuyla hücre de hızla kontrolsüz çoğalmaya başlar. Örneğin yavaş onkojenik retrovirüsler viral Tax T proteini lenfositleri hızlı proliferasyona iter. 3.Bazı onkojenik retrovirüsler çaldıkları blokan genlerle konak hücrede anti-tümör gen ifadesini baskılar. Hücre kontrolsüz çoğalmaya başlar. DİĞER okojenik retrovirüs STRATEJİLERi

50 Hızlı çoğalan konak hücresi stres yanıtı geliştirir ve hıza bağlı olarak hata yapma olasılığı artar. Hata yapan hücrede sıcak bölgelerde mutasyon olasılığı artmıştır. Bu stresli ve hata yapan proliferatif hücre öldürülmedikçe tümör gelişimine ilerlenmesi beklenen bir durumdur. Yavaş çalışan onkojenik retrovirüsler tümör gelişimi sağlayacak çeşitte bir mutasyona yıl gibi uzun latent periyod sonrasında sebep olurlar. Bu nedenle proliferatif çalıştırılan böyle hücrelerle gelişen lösemilerin sadece %1’i kansere çevrilir. DİĞER okojenik retrovirüs STRATEJİLERi -devam

51 HTLV-1 ve HTLV-2 farklı coğrafik yerleşim gösteren ve kompleks yapılı insan onkojenik retrovirüslerdir. Human T cell leukaemia virus-1 ( Human T cell leukaemia virus-1 (İnsan T-lenfotropik virusu) Enfeksiyon sonrası tropik spastik papaparez ve erişkin T hücre lösemisi gelişir

52 HIV-1 ve HIV-2 çok yavaş gelişen kanserlere yol açarlar. T hücre aşırı proliferasyonu protoonkogenler kullanılarak sağlanır. HİV


"Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kansere Yol Açan Onkojenik Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. kurul, 27.10.2015 Neşe Akış, PhD," indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları