D Vitaminin İmmunopatogenez ve Tedavideki Rolü Prof.Dr.A.Kadir KOÇAK Eskişehir Osmangazi Üniversitesi KKTC.

... konulu sunumlar: "D Vitaminin İmmunopatogenez ve Tedavideki Rolü Prof.Dr.A.Kadir KOÇAK Eskişehir Osmangazi Üniversitesi KKTC."— Sunum transkripti:

1 D Vitaminin İmmunopatogenez ve Tedavideki Rolü Prof.Dr.A.Kadir KOÇAK Eskişehir Osmangazi Üniversitesi KKTC

2 Vit D İmmüno modulatör fonksiyonlarını içeren Vit D nin pleotropik etkilerinde yeni uyarılar, vit D ve atopik hastalıklar hakkında yayınlarda hızlı bir artışa sebep olmuştur.

3 Vit D eksikliğinin iskelet dışı koşullarla birlikteliği Kanser Otoimmun hastalıklar Metabolik sendrom Kardiyovasküler hastalıklar Solunum yolu hastalıkları

4 Vit D Doğal ve edinsel immünite hücrelerinde farklı etkileri; Proallerjik Th2 polarizasyonu Sitokin üretimi ( IL-4, IL-5, IL-10 ) Aynı zamanda zıt etki: B hücrelerinden IgE yapımının inhibisyonu gb antiallerjik etki Dendiritik hücrelerin maturasyonunun ve göçünün inhibisyonu CD4+ T hücrelerin Treg hücrelere değişimi

5 Vit D Aynı zamanda kemik metabolizmasından bağımsız antiinflamatuvar ve antiproliferatif etkilere sahip VDR 1988 de tanımlanmış ve nukleer reseptör ailesindendir VDR, hücre nükleusunda yerleşmiş ve iskelet dışı vit D fonksiyonlarından sorumludur Aktive T lenfositler, makrofajlar ve DHler alfa-1- hydroxylase enzim içerir ki prohormon 25(OH)vitD3 aktif form olan 1,25(OH)D3 e dönüşür VDR lere bağlanır ve antimikrobiyal pebtid üretimini arttırır

6 Vit D Vit D reseptör (VDR), temel olarak bütün dokularda eksprese olan nukleer reseptörlerdir Retinoid X reseptör (RXR) ile bağlanma ve dimerizasyon İmmünomodulatör genleri içeren genlerin birçoğunun transkripsiyonu Yada fiziksel epitel bariyerinin bütünlüğünden sorumlu genlerin bağlantısı

7 VİT D ETKİ MEKANİZMASI

8 Vit D DH lerin farklılaşmasının inhibisyonunda Vit D nin rolü ve Treg1 hücrelerden IL-10 üretiminin artması allerjik hastalıklarda immünoterapinin etkilerini çoğaltır Allerjik astımlı farelerde Vit D nin faydalı etkileri; Bronkoalveoler sıvısında IL-5 ve IL-13 azaltması Serum ova-spesifik IgE seviyelerinin inhibisyonu Akciğer dokusunda IL-10 çoğaltılması

9 Vit D İnsanlar vit D yi %10 gıdalar %90 güneşe temas

10

11 Vit D Dünyada yaklaşık 1 milyar insanda düşük vit D <30 ng/ml Son 10 yılda ABD de 25(OH)D konsantrasyonu 30 dan 24 ng/ml ye düşmüş Kuzey ABD de annelerin büyük çoğunluğu ve onların bebeklerinde VDD kord kanında <11-15 ng/ml Vit D eksikliği ya da yetersizliği tekrar keşfedilen büyük bir sağlık sorunu olarak ortaya çıkmakta

12 Vit D Sağlıklı yetişkinler ve çocuklarda vit D yetersizliğinin yaygın olduğu Özellikle İspanyol olmayan siyahlar ve İspanyol çocuklarda Milyonlarca çocukta vit D düşüklüğü var, nedeni; Davranışsal faktörlerin kombinasyonuna bağlı olasılık Kapalı odalarda çok zaman geçirme Cilt kanserinden korunmak için kremler kullanılması Giysiler

13 Vit D İntirinsik faktörler; Cilt melanin içeriği Ciltte vit D düşük yapımı ve yüksek destrüksiyonu Obesite aynı zamanda düşük D vit ile birlikte

14 Vit D eksikliğinde sekonder sebepler Gizli çöliyak hastalığı Kistik fibrozis ( malabsorpsiyon ) İlaçlar: antikonvulziyon, rifampisin, antiretroviral ilaçlar

15

16 Vit D durumunun ölçümü (kanda) Çok güçlü etkileri olan 25(OH)D ölçümü Likid kromotografi-tandem kütle spektrometri ( altın standard teknik) Daha az spesifik RIA, EIA, ELISA ve kemiluminens teknikler

17 Vit D D vit eksikliği < 20 ng/ml (50 nmol/L ) D vit yetersizliği 21-29 ng/ml (50-70nmol/L) Bu veriler rikets kanıtları kadar ALP, kemik dansite, kalsiyum absorpsiyonu gb kemik sağlığı biomarkırları düşünülerk yapılmıştır

18 Vit D gereksinim Çalışmalar sadece kemik sağlığı için; 1 y çocuklarda 600 IU/gün 1-3 y çocuklarda maks. Üst sınır 2500 IU/gün 4-8 y çocuklarda 3000 IU/gün 9 y üzeri 4000 IU/gün Günlük gereksinim her yaş için 400 IU/gün Başka bir öneri adolesanlar ve yetişkinler için 2000 IU/gün

19 Vit D Vit D nin günlük kullanımı için potansiyel engel, hiper- kalsemik etki olasılığı olabilir Ayrıca serum vit D konsantrasyonunda değişikliğe 3 faklı gen ( 7-DHC reductase, the liver hydroxylaseCYP2R1 ve CYP24A1) katkı sağlar Bu genler aynı zamanda vit D desteğine yanıtı etkiliyebilir İdiyopatik infantil hiperkalsemili hastalarda büyük duyarlılığı CYP24A1 mutasyon ile açıklanmıştır

20 Vit D ve immünite Vit D nin potent immunmodulatör etkileri; Proinflamatuvar sitokinlerin inhibisyonu ile doğal immün sistem hücreleri üzerine etkileri Antimikrobiyal peptid sentezini uyarır Bakteriyel infeksiyon sırasında, makrofajlar özelde katelisidin antimikrobiyal pebtid ve antimikrobiyal pebtid için şifrelenen genlerin ekspresyonunu doğrudan uyaran 1,25OHD ye gereksinim

21 Vit D ve immünite Bu pebtid; Solunum yolu infeksiyonlarına karşı konak defansında merkezi rol Doğal immün yanıtın öncüsü İmmün hücreler ve bariyer çevrelerden bakterinin temizlenmesini arttırır Aynı zamanda vit D bağlayıcı genlerin uyarılması ile fiziksel doğal bariyerin güçlendirilmesi, doğal defans İlaveten, vit D, ASH lerin fonksiyon ve fenotiplerinde ve T hücre aktivasyonunda direkt etki ile edinsel immüniteyi uyarır

22 Vit D ve immünite Vit D doza bağlı birliktelik;( erişkin kan hücre kültürlerinde) IL-2, GMC-SF, IFN gamma gb Th1 sitokinlerin transkipsiyonunu azaltır IL-4,IL-5 ve IL-10 Th2 sitokinlerin ekspresyonunu arttırır Sonuç; vit D doğal ve edinsel immün sistemin modulatörü ve Th1-Th2 dendesinde (balansında) anahtar role sahiptir

23

24 Vit D ve solunum yolu infeksiyonları Uzun zamandır düşünülen vit D eksikliğinde, kas zayıflığına bağlı solunum yolu sekresyonlarının temizlenememesi ve böylece infeksiyon gelişiminin kolaylaşması Son 20 yılda serum 25OHD nin azalması Tbc ye yatkınlık ve ciddiyetinde artış Vit D ve infeksiyonlar arsında ilşki 100 yılı aşkın zamandır bilinmekte Hindistan, Etopya, Kuveyt, Yemen ve Türkiye den riketsli çocuklarda vit D eksikliği subklinik olduğunda da pnömoni geliştiği

25 Vit D ve solunum yolu infeksiyonları Rikets olmayan Hindistan’lı çocuklarda anne sütü ile beslenme ve yeterli serum 25OHD3, ciddi alt solunum yolu infeksiyonu riski önemli olarak düşük wayse et al 2004 Benzer olarak, rikets olmayan vit D eksikliği olan (<10 ng/ml)Türk yenidoğanlarda önemli olarak artmış ASYİ riski gösterilmiş karatekin et al 2009

26 Vit D ve solunum yolu infeksiyonları Vit D eksikliği toplum kökenli pnömonili hastalar arasında mortalite yüksekliği ile birlikte Leow et al 2011 Vit D eksikliği olan ASYİ daha fazla yoğun bakıma yatış McNally et al 2009 Vit D eksikliği aynı zamanda ÜSYİ ve viral infeksiyonlar risk artmış İnfluenza ve RSV nin tetiklediği bronşiolit ve vit D eksikliği arasında doğrudan ilişki saptanmış

27 Vit D ve solunum yolu infeksiyonları Prospektif doğum kohort çalışmasında; Doğumda Vit D eksikliği olan çocuklarda yaşamın ilk yılında RSV riski artmış ABD de yapılan büyük kesitsel çalışmalarda; Vit D durumu yeni ÜSYİ ile ters olarak birlikte Vit D destaği alan çocuklarda birkaç solunum yolu infeksiyonu Küçük randomize çift-kör çalışmada; Vit D desteği 500 IU/gün alan astımlı çocuklarda solunum yolu infeksiyonlarının tetiklediği astım atakları riskinin azaldığı

28 Vit D ve astım Son yıllarda astım ve Vit D arasında ilişki hakkındaki çalışmaların çoğu Vit D nin koruyucu etkilerini desteklemekte Aynı zamanda bazı çalışmalar Vit D desteğinin astım ve diğer atopik hastalıklar için risk oluşturacağını düşündürmekte Yüksek vit D allerjik hastalıklara sebep olur Wjst and Dold 1999 Düşük vit D allerjik hastalıklara sebep olur litonjha and weiss 2007

29 J Allergy Clin Immunol 2007:120;1031-1035. Allerjik hastalıkların artışından VitD mi sorumlu ? Allerjik hastalıkların artışından VitD eksikliği mi sorumlu ? Allergy 1999;54:757-759. Vitamin D ve Allerji

30 Infant vitamin d supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Hyppönen E, Sovio U, Wjst M, Patel S, Pekkanen J, Hartikainen AL, Järvelinb MR. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1037:84-95 Hyppönen ESovio UWjst MPatel SPekkanen JHartikainen ALJärvelinb MR Ann N Y Acad Sci. Finlandiya Doğum Kohort Çalışması Olgularadüzenli vit D (yaşamın ilk yılı) 200 IU/gün Astım, atopi ve allerjik rinit 31 yaşında, destek almayanlara göre önemli olarak yüksek risk

31 Vit D ve astım İsveç çalışmasında; 5 aylık bebeklere >400 IU/gün 6 yaşında ekzema önemli olarak korele Diğer taraftan çeşitli epidemiyolojik çalışmalarda vit D eksikliği astım ve allerjik semptomların artışı ile korele Serum 25OHD seviyelerinin hastaneye yatan RSV ve rhino virüs infeksiyonları ile ters olarak birlikte

32 Vit D ve astım Kosta Rika çocuklarda yapılan çalışmada; Düşük vit D solunum yolu yanıtında artış, yüksek eozinofil sayısı ve IgE seviyeleri ile birlikte Yüksek vit D seviyeleri astım atakları için hastaneye olasılığının düşüklüğü ile birlikte

33

34 Vit D ve astım CAMP kohort çalışması 1024 çocukta Yüksek vit D inflamatuvar yanıtları azaltma ve infeksiyonları kontrol için yardımcı olabilir Viral infeksiyonlara bağlı daha az ciddi semptomlar ve sekeller Vit D eksikliği ve astım arasındaki ilişki AC fonksiyonlarında bozulma ile bağlantılı Yetersiz vit D seviyeli çocuklarda yeterli olanlara göre hafif düşük FEV1 saptanmış

35 Vit D ve astım Beklenen FVC % si ve serum 25(OH)vitD arasında önemli korelesyon saptanmış İyi kontrol edilmiş olgularda serum vit D seviyeleri yüksek Başka çalışmada; vit D ve egzersize artmış bronşial reaktivite arasında birliktelik gösterilmiş Vit D remodeling gelişiminde rol oynayabilir Vit D aynı zamanda antiastım tedavisinin etkilerini etkiliyebilir Düşük vit D ile inhale ve oral steroidin dozunun büyüklüğü arasında önemli ilişki Açıklaması; 1. düşük vit D daha ciddi asmatik koşullar 2. vit D kortikosteroidin yollarını etkileyebilir, vit D eksikliğinde terapötik başarı için daha yüksek doz gereksinim

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47 Beni dinlediğiniz için teşekkür ederim