Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

REKOMBİNANT BİYOFARMASÖTİKLER II İNSULİN, TERAPÖTİK HORMONLAR, TERAPÖTİK ENZİMLER, PIHTILAŞMA İLE İLGİLİ İLAÇLAR ve ERİTROPOİETİN.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "REKOMBİNANT BİYOFARMASÖTİKLER II İNSULİN, TERAPÖTİK HORMONLAR, TERAPÖTİK ENZİMLER, PIHTILAŞMA İLE İLGİLİ İLAÇLAR ve ERİTROPOİETİN."— Sunum transkripti:

1 REKOMBİNANT BİYOFARMASÖTİKLER II İNSULİN, TERAPÖTİK HORMONLAR, TERAPÖTİK ENZİMLER, PIHTILAŞMA İLE İLGİLİ İLAÇLAR ve ERİTROPOİETİN

2 Biyoteknoloji; moleküler biyoloji, fizyoloji, biokimya ve mikrobiyoloji gibi doğa bilimlerinden yararlanarak, genetik ve moleküler DNA teknikleriyle, canlıların genetik haritalarını çıkartmak, çoğaltmak, değiştirmek, geliştirmek, yeni ve az bulunan ürünleri yine canlılara ürettirmek veya bunları daha fazla elde etmek için kullanılan teknolojilerin tümüdür.

3 İNSULİN Pankreasın Langerhans adacıklarının  hücrelerinde üretilen, 51 amino asid kalıntısı içeren ve molekül ağırlığı olan bir hormondur. A zincirinde 21, B zincirinde 30 amino asid kalıntısı bulunur. İlk kez 1921 yılında Banting ve Best tarafından antidiabetik bir faktör olduğu bulunmuş ve amino asid dizisi Sanger tarafından 1950’li yıllarda saptanmıştır. Domuz proinsulini

4 İnsulin türleri arasındaki farklar İnsulinMolekül ağırlığı A zinciri A 8 A 10 B zinciri B30 İnsan5807TreoninİzolösinTreonin Domuz5777TreoninİzolösinAlanin Sığır5733AlaninValinAlanin

5 İnsulin enjeksiyon tedavisine tarihsel bir bakış ve ilk ticari preparatlar İnsulin keşfedildikten hemen sonra diabetik hastalara Banting, Best ve Collip tarafından hazırlanan insulin ekstresinin verilmesi ile insulin tedavisi başlamıştır. (1921) 1922 yılında da insulin üretimi başlamıştır yılında ise insulin artık Kuzey Amerika ve Avrupada kullanılmaya başlanılmıştır. Avrupada Danimarka firmaları Nordisk ve Novo Laboratuarları insulin üretmeye başlamışlardır.

6 İlk ticari insulin preparatları: Sığır veya domuz ekstraksiyon asid-alkolle çöktürme pankreası kristalizasyon İnsulin ilk kez 1926 yılında kristal halde elde edilmiştir. 10 sene sonra + Zn ilavesi insulin kristalleri yeniden oluşturulmuş Tabii insulin kristali hekzamerdir, Zn ilavesi ile karakteristik rombohedral kristaller oluşur. Elde edilen bu insulin preparatları saf değildi. Ürünün saflığını sağlamak için preparatlar tekrar tekrar kristalizasyon işlemlerine tabi tutulmuştur. Bu yöntemle elde edilen insulinleri daha ileri metodlarla saflaştırılan insulinlerden ayırt etmek için konvansiyonel (geleneksel, klasik) insulinler olarak adlandırılmışlardır.

7 Bir kez kristalize edilmiş insulin: (proinsulin, glukagon, pankreatik polipeptid, somatostatin ve vazoaktif intestinal peptid içerir) Proinsulin immunojeniteye neden olur Proteazlar insulini hidroliz eder Düşük pH’ta formülasyon ile İnsulin stabildir, proteazlar ise inaktif olur.

8 Jel Filtrasyon Kromatografisi tek pik insulinler (single peak insulins) + iyon değiştirme kromatografisi yüksek düzeyde saflaştırılmış insulinler (highly purified insulins), monokomponent insulinler veya saf insulinler (purified insulins) olarak da isimlendirilmişlerdir. BÜYÜK KOLONLAR 8 saatlik elüsyon 2 L ham insulin 50 g insulin

9

10 Diabette, acil olgularda [şok, kardiyovasküler kollapsa girmiş, diabetik ketoasidozu olan veya hiperkalemisi (yüksek potasyum) için insuline gereksinim duyan hastalarda] veya ameliyatlarda kullanılan tek insulin formu çözünür insulin’dir. Çözünür insulinler (soluble insulins) regüler insulin (regular insulin) veya modifiye olmamış insulin (unmodified insulin) olarak adlandırılırlar. Çözünür insulin etkisinin kısa olması nedeniyle, genellikle yemeklerden dakika önce enjekte edilir. Diğer insulin formları sadece subkutan yolla uygulanırken, çözünür insulin i.m. ve i.v. yoldan da uygulanır.

11 1936 yılında Hagedorn ve arkadaşları, insulini protamin ile kombine ederek cilt altına verilen ve dokudan emilişi geciktiren NPH (Nötral Protamin Hagedorn)’u bulmuşlardır yılında ise uzun etki, nötral pH’da az miktar çinko ilavesi ile sağlanarak çinko veya lente insulinler üretilmiştir. Uzun etkili insulin preparatlarının önemli avantajı hastaları günde pek çok defa kısa etkili insulin enjeksiyonu yapmaktan kurtarmasıdır.

12 İzofan insulin, kısa etkili ve orta etkili insulinlerin birlikte karıştırılması ile elde edilmiş insulinlerdir. Karışımdaki insulin oranları değişmektedir. Günümüzde üretilen insulinlerin büyük bölümünün amino asid dizilişi insan insulini ile aynıdır. İnsan insulini emp (emp: enzyme modified porcine) domuz pankresından elde edilen insulinin enzimatik modifikasyonuyla hazırlanır ve bazen semisentetik insan insulini (semisynthetic human insulin) olarak da adlandırılır.

13 İnsulin molekülünün kimyasal olarak modifikasyona uğratılmasıyla da değişik insulinler hazırlanmıştır: İnsulin molekülünün kimyasal olarak modifikasyona uğratılmasıyla da değişik insulinler hazırlanmıştır:  İnsulinin B zincirindeki C-terminal alaninin uzaklaştırılmasıyla elde edilen dalanated insulin,  B zincirindeki B 1 fenilalaninin uzaklaştırılmasıyla elde edilen insulin defalan  Sülfatlama ile elde edilen sülfatlı insulin’dir. Ancak bu insulinler yaygın olarak kullanılmamışlardır.

14 İnsan İnsulininin Rekombinant DNA Teknolojisi İle Üretimi Diabetli bir kişinin günlük insulin kullanımı mg (40-60 U insulin aktivitesine eşdeğer)’dır. Tek bir domuz pankreası diabetli bir kişinin 3 günlük insulin ihtiyacını karşılar. İnsulin ihtiyacının 4600 kg ~ 5000 kg olduğu hesaplanmıştır ve bu miktar daha da artacaktır.

15 Bu nedenle rekombinant insan insulini üretimi geliştirilmiş ve günümüzde rutin olarak kullanılır hale getirilmiştir. Rekombinant sistemi mezbahadan alınan pankreas dokularından insulin elde edilmesinden tamamen farklı bir yolla insulin elde edilmesidir.

16 Biyosentetik insan insulini (Biosynthetic human insulin)’nin rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilmesi Biosentetik insan insulini. Can, A., Akev, N., Acta Pharmaceutica Turcica, 31, 99 (1989), (Derleme). Complementary (Tamamlayıcı) DNA= cDNA

17 Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen insan insulini tıpta ilk kez, 1982 yılında, ABD, Batı Almanya, İngiltere ve Hollanda’da kullanılmıştır. İnsanlarda tedavi amacıyla kullanılan rDNA teknolojisinin ilk ürünü İNSULİN’dir.

18 1. YÖNTEM A ve B zincirlerini içeren iki nukleotid kodonu, iki farklı E. coli hücrelerine (strain K12) yerleştirilir. Bu hücrelerin büyük ölçekli kablarda ayrı ayrı kültürü yapılır. Oluşan insulin zincirleri kromotografik olarak saflaştırılır. A ve B zincirleri uygun oksidasyon şartlarında inkübe edilerek zincirlerarası disülfür bağları oluşturulur ve insan insulini crb (chain recombinant DNA bacteria) adı verilen insulin elde edilmiş olur.

19 2. YÖNTEM Rekombinant E. coli’ye insan proinsulini için gerekli nukleotid kodonu yerleştirilir. Oluşan proinsulin saflaştırılır ve daha sonra C peptid proteolitik enzimlerle koparılır. Elde edilen bu insulinler proinsulin yolu üzerinden elde edildikleri için insan insulini prb (proinsulin recombinant DNA bacteria) olarak isimlendirilir.

20 İlk rekombinant ürün HUMULİN Eli Lilly firması tarafından 1986 yılında piyasaya sunulmuştur.

21 İnsulinlerElde edildiği kaynak YapıFirma adıSene (Ülke) Humulin E. coliİnsan insulinine benzer yapıda Eli Lilly1982 (ABD) Novolin S. cerevisiaeİnsan insulinine benzer yapıda Novo Nordisk 1991 (ABD) Insuman E. coliİnsan insulinine benzer yapıda Hoechst AG 1997 (AB) Actrapid/Velosulin/ Monotard/Insulatard/ Protophane/Mixtard/ Actraphane/Ultratard S. cerevisiae Kısa /orta /uzun etkili ürünler İnsan insulinine benzer yapıda Novo Nordisk 2002 (AB) Exubera E. coli ama alınışı pulmoner yoldan İnsan insulinine benzer yapıda Pfizer2006 (ABD)

22 Exubera E. coli’’de üretilen bir rekombinant insulindir, 2006 yılında Pfizer firması tarafından kullanıma sunulmuştur. İnhalasyon yolu ile alındığında ince partiküller akciğerlerin derinliklerine kadar ulaşır ve insulin buradan absorbe olur. Alınışından dakika sonra glukoz düşürücü etkisi görülür. İnhale insulin uygulaması, hasta memnuniyeti ve yaşam kalitesi açısından avantajlı görülmektedir. Fakat Exubera ciddi yan etkilere neden olduğu için Pfizer firması tarafından 2007 yılında bu ilacın pazarlamasını durmuştur.

23 1990’lı yıllardan sonra değiştirilmiş farklı amino asid dizisine sahip genetik kodun bakterilere verilmesi ile rekombinant olarak hazırlanmış endüstriyel insulinler (insulin analogları) üretilmektedir.

24 Endüstriyel olarak elde edilmiş ikinci kuşak rekombinant insulinler (insulin analogları, endüstriyel insulinler) Rekombinant teknolojisi ile üretim sırasında insulinin amino asid dizisi değiştirilebilir. Bunun sonucunda oldukça etkili insulin elde edilebilir, doz düşürülmüş olur, insulinin farmakogenetiği değiştirilmiş olur, hızlı etki sağlanır. İnsulin analoglarındaki amino asid yapılarındaki küçük farklılıklar insulinin dimerlere ya da hekzamerlere dönüşümünde yavaşlama meydana getirir böylece subkutan enjeksiyon sonrası emilimlerini hızlandırır.

25 Hızlı etkili insulinler (kısa süreli) Hızlı etkili insulin analoglarını geliştirmek için dimer oluşumunda rolü olan B 9, B12 ve B26-28 kalıntıları ile çalışmalar yapılmıştır. Bu kalıntıların periferde olduğuna veya insulinin reseptöre bağlandığı bölgenin tamamen dışında olduğuna inanılır. Bu şekilde elde edilmiş endüstriyel insulinlerin oligomer oluşumunu inhibe ettiği ve/veya oligomerlerin monomerlere daha hızlı disosiasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.

26 1.İnsulin lispro (lis-pro insan insulini), rekombinant insulin elde etmede kullanılan proinsulin yoluna benzer yolla elde edilen, ilk hızlı etkili insulin analogudur. - Patent adı Humalog ve Liprolog’dur. - Amino asid dizisi natif insulin ile benzerlik gösterir. Sadece B 28 ve B 29’daki prolin ve lizin yer değiştirmiştir. -Bu şekildeki değişikliği verecek kodon ticari bir maya olan E. coli’ye yerleştirilir.

27 2. İnsulin aspart (NovaRapid, Novolog) İnsan insulinindeki B28’deki prolin kalıntısı aspartik asid ile yer değiştirir. - Bu değişiklik zincirlerarası itme gücünü arttırır, bundan dolayı her bir insulin molekülünün ayrışmasını azaltarak ve enjekte edilen yerden hızla kana geçişi arttırarak etki eder. 3. Son yıllarda 3. cü bir hızlı etkili insulin analogu geliştirilmiştir. İnsulin glulisin (Apidra)’de B3 asparagin lizin ile ve B29 lizin glutamik asid ile yer değiştirmiştir.

28 Endüstriyel insulinler KaynakYapı Firma Adı Sene (Ülke) Humalog (Insulin lispro) E. coli kısa etkili B28-B29 prolin-lizin dizisinin ters dönmesi Eli Lilly1996 ABD&AB Liprolog (Insulin lispro) E. coli kısa etkili B28-B29 prolin-lizin dizisinin ters dönmesi Eli Lilly1997 (AB) Novo Rapid (Insulin aspart) S. cerev. kısa etkili B28 prolin aspartik asid ile yer değiştirmiş Novo Nordisk 1999 (AB) Novolog (Insulin aspart) S. serev. kısa etkili B28 prolin aspartik asid ile yer değiştirmiş Novo Nordisk 2001 (ABD) Apidra (Insulin glulizin) E. coli kısa etkili B3 asparagin lizin ile, B29 lizin glutamik asid yer değiştirmiş Aventis2004 (ABD)

29 Kısa süreli analogların etkileri 15. dakikada başlamakta, dakikada zirve yapmakta ve 3-4 saat devam etmektedir. Böylece, normal postprandiyal (yemek sonrası) insulin yanıtına çok benzer bir yanıt elde edilmektedir. Bu hızlı etkili insulin analogları kısa etki süreleri nedeniyle orta etkili veya uzun etkili ürünlerle kombinasyonları yapılarak kullanılırlar. Bunlar: Lispro (Humalog mix 75 lispro protamin/25 lispro) Aspart (Novolog mix 70 insulin aspart protamin/30 insulin aspart)'dir.

30 Yavaş etkili insulinler (Uzun süreli) Uzun etkili insulin analogu elde etmek için birçok çalışma yapılmıştır. Çinko insulin süspansiyonları veya protamin çinko insulin süspansiyonları genellikle plazma yarılanma ömrünün saat olmasını sağlar.

31 İnsulin glargin (Lantus, Optisulin) 2003'den beri kullanılmaktadır. Günde bir kez uygulanır. İnsulininin A zincirinin C terminal ucudaki asparagin kalıntısı glisinle yer değiştirmiştir B zincirinin C terminal ucu iki arginin ile uzatılmıştır. Amino asid içeriğindeki değişiklikler ile izoelektrik nokta 5.4’den daha nötral değerlere kaydırılmış olur.

32 İnsulin glarginin çözünürlüğü azalır ve hekzamerlerin monomerlere ayrılması gecikir. İnsulin enjeksiyon alanından kademeli olarak salınır ve absorbsiyondaki gecikme nedeniyle insulin analogunun etkisi uzamış olur. İnsulin glargin rekombinant teknolojisi ile Escherichia coli (K12 suşu) kullanılarak proinsulin yolu ile elde edilir.

33 İnsulin detemir (Levemir) 2004 yılında satışa sunulmuştur. İnsulinin B30 treonin kalıntısının çıkarılması ve 14 karbonlu yağ asidi olan miristik asidin kovalan olarak B29’daki lizin kalıntısının yan zincirine bağlanması ile elde edilir. Yağ asidinin açil grubunun bağlanması ile insulinin enjeksiyon bölgesinde ve plazmada reversibl olarak albumine bağlanması artar ve ürünün geciken absorbsiyonu etki süresinin uzamasını sağlar.

34 Endüstriyel insulinler KaynakYapıFirma Adı Sene (Ülke) Insulin glargine (Lantus Optisulin ) E. coli uzun etkili A 21 asparagin glisin ile yer değiştirmiş ve B zinciri 2 arginin ile uzatılmış Aventis2000 (ABD & AB) Insulin detemir (Levemir) S. cerev. uzun etkili B30 treonin yok ve B29’daki lizine 14 C ’lu yağ asidi kovalan olarak bağlanmış Novo Nordisk 2004 (AB)

35 İnsulinin diğer bir veriliş yolları Oral yol: İnsulinin pozitif yükü lipozomlar ve polimerler ile çevrelendiği "nanosfer ve nanokübik" yöntemleri üzerinde çalışılmaktadır. En çok çalışılmış oral insulin, "heksil insulin monokonjugat 2" HIM2 olup, insulin Nobex olarak bilinmektedir. B29'daki lizine amfifilik polimer eklenmesi ile elde edilen bir oligomer insulindir. Bukkal (yanak içi) sıvı sprey şeklinde rDNA-insan insulinidir. Bukkal bölgeye kolay ulaşabilmesi, proteolitik enzim aktivitesinin minimal olması ve bölgenin iyi kanlaması avantajları olmasına rağmen sürekli tükürük akışı nedeniyle insulinin emilimi düşük olmaktadır.

36 World Diabetes Congress 2-6 Aralık 2013 Melbourne-Avustralya

37 IDegLira, Degludec, Liraglutide adlarında yeni ürünlerin üretildiği bildirildi. Bu ürünlerden degludec Novo Nordisk firmasında tarafından üretilmektedir ve Kongre boyunca firma tarafından tanıtımı yapıldı. Degludec insulin (Tresiba, uzun süreli etkili): 29N(epsilon)- omega-carboxypentadecanoyl-gamma-L-glutamyl desB30 human insulin Liragutide (Victosa): Glucagon-like peptide-1 (GLP-1 agonist) IDegLira (insulin degludec [Tresiba®]/liraglutide injection [Victoza®]) Bunlardan başka Geninsulin, Insugen R ve N, Woinsulin, insulin glargine, LY gibi pek çok yeni insulinlerin sentez edildiği ve bazılarının Faz III çalışmalarının sürdüğü bildirildi ve bazılarının patent korumasının olduğu, önümüzdeki yıllarda bu korumanın kalkacağı bildirildi. İnhale yolla kullanılan insulinler bazı yan etkileri nedeniyle piyasadan kaldırılmıştı ama bu konu ile ilgili çalışmaların 2013 yılında tekrar başladığı belirtildi.

38 Konvansiyonel (geleneksel) insulinler: Sadece kristalizasyon ile elde edilmiş sığır veya domuz insulini Tek pik insulinler (Single peak): Jel filtrasyon sistemi ile daha ileri bir saflaştırmaya tabii tutulmuş sığır veya domuz insulinleri. Yüksek düzeyde saflaştırılmış insulinler (Highly purified insulins): Jel filtrasyonu ve iyon değiştirme kromatografisi ile saflaştırılmış insulinler. Human insulin (emp): Domuz insulininin enzimatik modifikasyonu ile insan insulini haline dönüştürülmüş şeklinden üretilen insulin. Bazen semisentetik insulin olarak da adlandırılırlar. Human insulin (crb): A ve B zincirleri bakterilerde ayrı ayrı eksprese edilen rekombinant insan insulini. Human insulin (prb): Bakterilerde eksprese edilen proinsulinden elde edilen rekombinant insan insulini. Human insulin (pyr): Mayalarda oluşturulan rekombinant insan insulini. İnsulin preparatların için kullanılan terimler

39 İnsulin B.P./Eur.P./USP: Sığır veya domuz orijinli insulin. Regular insulin=Soluble insulin=Unmodified insulin: Herhangi bir kaynaktan elde edilmiş /herhangibir şekilde etki süresini uzatmak için değişiklik yapılmamış insulin. Protamin zinc insulin: İnsulinin etki süresini uzatmak için protaminin aşırısı ile kompleks yaptırılmış şekli. Izofan insulin: İnsulinin etki süresini uzatmak için ekimolar miktarda insulin ve protamin içeren preparatlar. İnsulin-zinc suspansiyonu: İnsulin süspansiyonu, çinko ile kristalizasyonla oluşturulmuş, bu şekilde insulinin etki süresinin uzatılması sağlanmıştır. Bifazik insulin: Orta ve uzun süreli etki sağlamak için elde edilen insulin karışımları.

40 GLUKAGON Pankreasın Langerhans adacıklarının  -hücrelerinde sentez edilen 29 amino asid içeren tek bir polipeptid zincirinden ibarettir. İnsuline benzer şekilde glukagon da büyük molekül ağırlıklı olarak sentez edilir ve seçici proteoliz ile glukagon oluşur.

41 Glukogonun biolojik etkilerinin çoğu insulininkilerin tersinedir ve metabolizmanın düzenlenmesi ile ilgilidir. Glukogonun en önemli metabolik etkisi kan glukoz düzeyini arttırmaktır. Glukagonun esas fizyolojik fonksiyonu hipoglisemiyi önlemektir.

42 Hipoglisemi Fazla miktarda insulin alımı ile, İnsulinin yemek zamanından önce alınmasıyla ve fakat uygun miktarda yemek yenmemesi ile, Fiziksel aktivitenin artmasıyla oluşur. Bu çok ciddi bir durumdur ve ölümle sonuçlanabilir. Bu durum ağızdan veya i.v. glukoz alımı ile düzeltilebilir. İnsulin ile oluşan bu hipoglisemi bazen glukagon alımı ile de düzeltilebilir. Glukagon mide ve ince bağırsağın bazı radyolojik incelenmesi sırasında, spazmın ve peristaltik hareketlerin azaltılması, için teşhis amacıyla tıbbi olarak da kullanılır. Hipoglisemi İnsulin kullanan diabetiklerde çok sık görülen bir komplikasyondur.

43 Geleneksel olarak tedavi amacıyla kullanılan glukagon preparatları kromatografik olarak sığır veya domuz pankreatik dokusundan saflaştırılmışlardır. ( sığır, domuz ve insan glukagonlarının yapısı aynıdır, böylece immunolojik komplikasyonlar elimine edilmiş olur). Son yıllarda rekombinant yolu ile elde edilen glukagon preparatları da kullanılmaya başlanılmıştır. GlukaGen Novo Nordisk tarafından S. cerevisia kullanılarak üretilen bir preparattır.

44 BÜYÜME HORMONU (hGH) Büyüme hormonu ya da somatotropin, hipofiz ön lobunun somatotrop hücrelerinde sentez edilen polipeptid yapısında bir hormondur. Birçok doku üzerine ve özellikle kas, yağ dokusu, kıkırdak ve bağ dokusu üzerine etki eder. Dokularda hücrelerin büyümesini, çoğalmasını ve protein sentezini arttırır.

45 Stres, egzersiz, proteinle beslenme, arginin, bazı hormonlar (östrojen, bağırsak hormonları, glukagon, tiroid hormonu) büyüme hormonunun salgılanmasını uyarır. Uykuda büyüme hormonunun salgılanmasının arttığı bildirilmektedir. Büyüme hormonunun sentezi ve salınımı GH salgılatan hormon (GHRH) [ = GH- salgılatan faktör (GH-RF) veya somatorelin olarak da bilinir] ve GH salgılanmasını inhibe eden hormon (GHRIH) (somatostastin) tarafından düzenlenir.

46

47 Büyüme hormonunun etkileri Büyüme hormonu (GH), öncelikle anabolik aktivite gösterir. Normal büyüme için gereklidir. Kemiklerin, kasların ve kıkırdak dokusunun büyümesini direkt olarak uyarır. Birçok dokuda protein sentezini uyarır. Boy uzaması yani uzun kemiklerin büyümesinden sorumludur. Karbohidrat, lipid, protein ve mineral metabolizmaları üzerine etkilidir. Depo edilmiş lipidlerin yağ dokusundan mobilizasyonunu (lipolizi ) sağlar Kan glukoz düzeyini ar t tırır (anti-insulin etkisi).

48 Çocuklarda ya da büyümesini tamamlamamıs gençlerde hipofizde oluşan tümör nedeniyle aşırı büyüme hormonu salgılanması jigantizme (devlik) neden olur. Uzun kemiklerde aşırı büyüme görülür. Aynı durum büyüme tamamlandıktan sonra olursa (yetişkinlerde) bazı kemiklerin enine büyümesi ve yumuşak dokuların aşırı çoğalması sonucu akromegali denilen durum ortaya çıkar (adenohipofiz adenomunda). Ellerde ve ayaklarda, yüzde özellikle burunda, kafatasının bazı alanları ile iç organlarda büyüme görülür. Büyüme hormonunun yetersiz salıverilmesi cücelik (Dwarfizm, nanizm) ile sonlanır.

49 Halil İbrahim Kuzucu Robert Pershing Wadlow (22 Şubat Temmuz 1940) Boy: 2.72 m Kilo: 220 kg

50 Sultan Kösen (Mardin) 2.51 m

51 En uzunu ve en kısası yanyana

52 Sultan Kösen, 27,5 cm ile yeryüzünün “en büyük ellerine” ve 36,5 cm ile “en büyük ayaklarına” da (60 numara ayakkabı) sahiptir. Boyu 2.51 cm

53 He Pingping (13 Temmuz 1988 – 13 Mart 2010), 73 cm'lik boyu ile dünyanın yürüyebilen en kısa adamı olarak Guinness Rekorlar Kitabı’na girmişti. CAM KEMİK HASTALIĞI

54 Nepal’den Chandra Bahadur Dangi Dünyanın yaşayan en kısa adamı: 54.6 cm boyunda 72 yaşında ve 14.5 kg ağırlığında ( 30 Kasım Eylül 2015’te vefat etmiş ) Filipinli Junrey Balawing (1993-) 60 cm boyunda

55 Büyüme hormonu ilk kez 1956 yılında izole edilmiş ve yapısı 1972 yılında tanımlanmıştır. Hayvanlardan elde edilen GH ekstreleri insanlarda etkisizdir yılına kadar, büyüme hormonu insan kadavralarından elde ediliyordu. Bu yolla elde edilen büyüme hormonunun, insana bulaştığında ölümcül dejeneratif nörolojik bir hastalığa neden olan,Creutzfeldt-Jacob virusu riski taşıması, insan kaynaklı büyüme hormonu kullanımına son verilmesine neden olmuştur. Bu nedenle bu hastalık riskini taşımayan büyüme hormonunun sentezi yapılmaya başlanmıştır.

56 Rekombinant Büyüme Hormonu İlk kez E. coli’den 1980’den önce üretilmiştir. Başlangıçtaki rekombinant preparatlar natif insan büyüme hormonundan farklı olarak ekstra bir metionin kalıntısı içeriyordu (protein sentezinde başlangıçta bulunan AUG başlangıç kodonu metionini oluşturduğu için). Bu preparata Somatropin-Somatrem adı verilmiştir. Daha sonraki üretimlerde bu metionin kalıntısı ortadan kaldırılmıştır.

57 GH tedavisinin çocuklarda ve yetişkinlerde farklı amaçları vardır: -Yetişkinlerde oluşmuş olan bozuklukların iyileştirilmesi ve normal vücut yapısının düzeltmesi istenir. -Çocuklarda ise tedavi düzgün büyüme ve vücut yapısının düzeltilmesi yönündedir. Büyüme hormonunun başlıca kullanılış yeri hipofizer cüceliğin tedavisidir.

58 GH, ayrıca kronik böbrek rahatsızlığı ve turner sendromu (kızlarda görülen cinsel gelişim bozukluğuna bağlı büyüme geriliği)’ndan kaynaklanan büyüme gecikmelerinin tedavilerinde ve nihayet kaşeksi ve AİDS hastalığına bağlı aşırı zayıflığın tedavisinde de kullanılır. Yağ kütlesini azaltır: şişmanlık tedavisinde kullanılır. Adale kütlesini arttırır, sporcular tarafından kullanılır.

59 Turner sendromu Kızlarda görülen cinsel gelişim bozukluğuna bağlı büyüme geriliği Yaşlı görünümü, yele boyun

60 Yan etkiler, ödem, kas ve eklem ağrıları, bening intrakranial hipertansiyon (beyiniçi basıncın artması), saç dökülmesi, hipotiroidizm, hipoglisemi veya hiperglisemi, çok ciddi kanser riski.

61 Büyüme Hormonları KullanımıJenerik isim FirmaÜretim Yılı İnsan büyüme hormonu (kadavradan) hGH yetersizliğinde NanormonNovo Nordisk 1973 Somatrem (met-rhGH) Çocuklarda hGH yokluğunda Protropin Geneentech 1985 (ABD) SomatropinÇocuklarda hGH yokluğunda HumatropeEli Lilly1987(ABD ) NutropinGeneentech1994 (ABD) BiotropinBiotechnol. General 1995 (ABD) GenotropinUpjohn- Pfizer 1995 (ABD)

62 Büyüme Hormonları KullanımıJenerik isim FirmaÜretim Yılı Somatropin Büyüme bozukluğu, Turner sendromunda Nutropin AQ Schwartz Pharma AG 1995 (ABD) AİDS’e bağlı açlıkta, kaşekside Serostim * Serona Lab.1998 Çocuklarda yetersiz hGH salgılanmasında NorditropinNovo Nordisk 1995 (ABD) Çocuklar ve yetişkinlerdeki bazı büyüme bozukluklarında OmnitropSandoz2006 Çocuklar ve yetişkinlerdeki bazı büyüme bozukluklarında ValtropinBiopartners2006 Pegvisomant Acromegali için kullanılır (hGH antogonisti) Somavert Pharmacia2003

63

64 GONADOTROPİK HORMONLAR Hipofiz Hormonları Hipofiz bezi ön ve arka lob olmak üzere iki kısma ayrılır, her lob etkisi bakımından birbirinden farklı hormonlar salgılar. Hipofiz ön lob hormonları (adenohipofiz) Hipofiz ön lobu hedef dokularda çeşitli fizyolojik ve biyokimyasal olayları uyaran çok sayıda hormon salgılar. Bu hormonlar basit protein veya glikoprotein yapısındadır.

65

66 Gonadotropik hormonlar 3 adettir: Folikülü stimüle eden hormon (FSH) Luteinleştiren hormon (LH, ICSH, İnterstisiyel hücreleri stimüle eden hormon) Luteotropik hormon (LTH, Laktotropik hormon, prolaktin) Hipofiz dışında sentez edilen gonadotropinler Plasenta kaynaklı: İnsan koriyonik gonadotropini (human corionic gonadotropin (hCG) Postmenapozal dönemdeki kadınların idrarından elde edilen: İnsan menapozal gonadotropini (hMG) Menotropin adı da verilir. Yeni bir gonadotropin türü değildir, idrarla atılan hipofizer gonadotropinlerin (FSH ve LH) bir karışımıdır.

67 KORYONİK GONADOTROPİN (hCG) Plasenta tarafından oluşturulur ve idrarla atılır (idrardan ekstre edilebilir ve ölçülebilir). hCG’nin görevi korpus luteumu uyararak progesteron oluşumunu ve plasentanın korunmasını sağlamaktır. Gebeliğin başlamasına ve devamına katkıda bulunur.

68 Gonadotropinlerin Kullanılışı Kadında kısırlık tedavisi İn vitro fertilizasyon için ovülasyonun indüksiyonu Erkek çocuklarda kriptorkizmin tedavisi Bunlar dışında hipogonadizme bağlı durumların tedavisi için KULLANILMAZLAR. Hipogonadizm; erkeklerde androjen ve kadınlarda östrojen vermek suretiyle tedavi edilir.

69 Kısırlık tedavisi için ovülasyon indüksiyonu: Kadınlarda yeterli gonadotropin salgılanmaması sonucu oluşan kısırlık hallerinin tedavisinde gonadotropinler tek başlarına veya klomifen (gonadotropin stimulanı) ile kombine olarak kullanılırlar. FSH ve LH içeren menapozal gonadotropin preparatı (menotropin) çeşitli tedavi şemalarında kullanılır. İn vitro fertilizasyon için ovülasyonun indüksiyonu: Tüp bebek uygulamasında her bir siklus sırasında ovülasyonu zamanlamak ve toplanacak ovum sayısını artırmak için bir GnRH analogu ile birlikte FSH preparatı: ürofolitropin veya menotropin kullanılır. Kriptorkizm tedavisi: Testisin tek taraflı veya çift taraflı olarak skrotuma inememesi, bebeklerde belirli bir oranda görülen anomalidir. Kriptorkizmin gonadotropinlerle tedavisinin 2 ve 5 yaşlar arasında yapılması tavsiye edilir.

70 GONADOTROPİNLER Gonadotropinler ilk olarak 19. yüzyılın başlarında hayvan ekstraktlarından sağlanmıştır. Bu amaçla domuz hipofiz bezleri ve kısrak serumları kullanılmıştır. Daha sonra insan kadavralarının hipofiz bezlerinden ekstraksiyon yoluyla gonadotropinler elde edilmiştir. Ancak kadavra hipofiz ekstreleri: a) Cruetzfeldt- Jacob hastalığı gibi çeşitli virütik hastalık riski taşımaları, b) Çok fazla miktarlarda ihtiyaç duyulduğunda elde etme zorluğu nedenlerinden dolayı artık kullanılmamaktadır.

71 1970’lerden sonra ise menapozal kadınların idrarından gonadotropin izolasyonu çalışmaları başlamıştır. İdrar kökenli ilk ürün 1986 yılında piyasaya çıkarılmıştır. Ancak idrar kökenli gonadotropinler eşit miktarlarda FSH ve LH içermektedir. Bu nedenle dokuda lokal reaksiyona yol açarlar ve i.m. uygulanmaları gereklidir yılından sonra bazı saflaştırma yöntemleri geliştirilerek idrardan saf FSH (FSH-p) ve yüksek oranda saf FSH (FSH- hp) elde edilmiştir.

72 Follitropin (r-FSH) (Gonal-F) Kadınlarda overlerin daha fazla yumurta oluşturmasını sağladığından kısırlık tedavisi için kullanılır. İki preparatı vardır: Follitropin alfa ve beta. Her iki ürün de genetik olarak hazırlanmış Çin hamster yumurtalık (CHO) hücrelerinden elde edilir. Follitropin beta hem intramüsküler hem de subkutan yoldan uygulanır. Follitropin alfa ise sadece subkutan yoldan verilir. REKOMBİNANT İNSAN FOLİKÜLÜ STİMÜLE EDEN HORMON (r-hFSH)

73 Follitropin, folikülün büyüme ve olgunlaşmasını uyarır. Follitropinin LH aktivitesi olmadığı için endojen LH fırlamasını taklit etmek için ayrıca insan koryonik gonadotropik hormonu (hCG) da verilmelidir.

74 REKOMBİNANT LUTEİNLEŞTİREN HORMON (rLH) Lutropin alfa (Luveris) Ağır LH ve FSH eksikliği görülen kadınlarda, folikülü stimüle eden hormon preparatı ile birlikte foliküler gelişimi uyarmak için kullanılır. Lutropin alfa subkutan yoldan uygulanır.

75 REKOMBİNANT KORİYONİK GONADOTROPİK HORMON Ovitrelle (Ovidrel), genellikle tedavide LH yerine kullanılır. Bu hormon, yumurtlama fonksiyonunun bozulması nedeniyle kısır olan kadınlarda, ovulasyon indüksiyonundan sonra yumurtlamayı tetiklemek ve tüp bebek teknolojisi uygulanan kadınlarda foliküllerin olgunlaşmasını desteklemek için kullanılır.

76 Rekombinant gonadotropinler ilk olarak Liu ve arkadaşları tarafından (1999) klinikte kullanılmıştır. Kısırlık (infertilite) tedavisinde rekombinant teknoloji Kısırlık tanı ve tedavisi ile ilgili çalışmalar ilkel çağlardan beri süregelmektedir. 25 Temmuz 1978 yılında ilk kez laporoskopi ile anneden alınan insan yumurta hücresi dışarıda spermle döllenerek rahime yerleştirilip in vitro fertilizasyon bebeği (IVF, Tüp Bebek) Louise Brown dünyaya gelmiştir.

77 İnfertilite tedavisinde kullanılan bazı hormonlar rekombinant teknolojisi kullanılarak üretilmektedir. Prof. Robert G. Edwards 2010 Nobel Tıp Ödülü sahibi Lesley Brown

78 PARATİROİD HORMONU (PREOTACT) Rekombinant paratiroid hormon (1-84), 2006 yılından beri osteoporoz tedavisinde kullanılmaktadır. rh-PTH (1-84)'ün maliyetinin daha yüksek olması ve tüm kırıklarda etkin olmaması nedeniyle parathormonun N- terminal amino asid dizilimine özdeş rekombinant paratiroid hormonu, teriparatid (Forsteo) üretilmiştir.

79 Teriparatid erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda görülen osteoporozun tedavisinde kullanılır. Teriparatid osteoporozda yeni kemik oluşumunu uyarır ve kemik kitlesini artırır. Teriparatid yaptığı anabolik etkilere bağlı olarak iskelet kasının kitlesini ve kemik dayanıklılığını artırır.

80

81 KALSİTONİN Kalsitonin osteoporozda osteolizi azaltmak için ve paget hastalığında kullanılmaktadır. Kalsitonin hiperkalsemileri ve hiperfosfotamileri de azaltabilmektedir. Tedavide kullanılan somon kalsitonini insan kalsitoninden 9 amino asid bakımından farklıdır. Bununla beraber somon kalsitonini insan kalsitoninden 100 kez daha etkindir. Rekombinant somon kalsitonini (Fortical) E. coli suşunda üretilmektedir

82 TİROTROPİK HORMON (TSH) Tirotropin alfa (Thyrogen), Çin hamster yumurtalık (CHO) hücrelerinden elde edilen rekombinant hormondur. Toksik guatr ve tiroid kanseri olgularında, tiroid bezinin daha fazla iyod tutmasını sağlamak için yardımcı ilaç olarak kullanılır.

83 TEDAVİ AMACIYLA KULLANILAN ENZİMLER ASPARAGİNAZ (Leunase, kidrolase) Asparagin, asparagin sentetaz enzimi tarafından aspartik asid ve glutaminden sentez edilen esansiyel olmayan bir amino asiddir. Asparaginaz, L-asparagini aspartik asid ve amonyak'a hidroliz eden bir enzimdir.

84 Akut lenfositik lösemide (ALL), tümör hücreleri asparagin sentetaz enzimine sahip olmadıklarından asparagini sentezleyemezler ve gereksinim duydukları asparagini hücre membranlarının dışında kalan çevrelerinden difüzyonla sağlarlar. Bu hücreler için asparagin esansiyel amino asid olur. İntravenöz yolla verilen asparaginaz plazmadaki asparagini aspartik aside dönüştürerek ortadan kaldırır.

85 Bunun sonucunda yaşamları için kandaki asparagine gereksinim duyan tümör hücreleri yok edilmiş olur. Asparaginaz tümör hücrelerinde protein, DNA ve RNA sentezini azaltır ve böylece normal hücrelerin çoğunu koruyarak tümör hücreleri üzerinde sitotoksik etki gösterir. Klinik kullanım için E.coli veya Erwinia carotovora'dan elde edilir.

86 Pegasparaginaz, asparaginaz (oncaspar)'ın immünojenesitesini azaltmak için polietilenglikol ile kovalent bağlarla bağlanmış asparaginaz'dır. Pegasparaginaz da akut lenfositik lösemi tedavisinde kullanılır. Asparaginaz gastrointestinal kanaldan absorbe olmaz. Bu nedenle intravenöz veya intramüsküler yoldan verilir.

87 AGALSİDAZ BETA (FABRAZYME) Fabry hastalığı  -galaktozidaz eksikliğine bağlı olan kalıtsal bir lizozomal depo hastalığıdır. Bu hastalarda kornea distrofisi, katarakt, böbrek fonksiyonu bozuklukları görülür. Fabrazyme, Fabry hastalığının tedavisinde kullanılır. Fabrazyme, Çin Hamster Over (CHO) hücreleri kullanılarak rDNA teknolojisiyle üretilir.

88 LARONİDAZ Mukopolisakkaridoz I (MPS I) Hurler sendromu, glikozaminoglikanların katabolizması için gerekli olan spesifik lizozomal enzim (  -L- iduronidaz) eksikliğine bağlı bir mukopolisakkarid depo bozukluğudur. Hurler sendromu (Gargyolizm) Kaba yüz, basık burun, büyük dil, kıllı kalın deri, kornea opasitesi, ilk 10 yılda ölüm Laronidaz (Aldurazyme), hastalığın nörolojik olmayan belirtilerini tedavi etmek üzere kullanılır. Laronidaz Çin Hamster Over (CHO) hücrelerinde üretilir.

89 DNAZ I (PULMOZYM) (DORNAZ ALFA) Kistik fibrosis, fazla mukus sekresyonu ve sık sık oluşan akciğer enfeksiyonları ile seyreden genetik bir hastalıktır. Olguların %70’inden fazlasında fenilalaninin yokluğu söz konusudur. Deoksiribonükleaz (dornaz alfa, rhDNaz) kistik fibrozisli hastalarda 1993 yılından beri tedavide kullanılmaktadır. Rekombinant insan DNaz'ı olan dornaz alfa 1 (Pulmozyme) inhalasyon yoluyla uygulanır.

90 İMİGLUSERAZ Gaucher hastalığı: En sık rastlanan lizozom depo hastalığıdır (3 tipi vardır). Kalıtsal bir hastalıktır. Gaucher hastalığında dalak, karaciğer, lenf bezleri ve kemiklerde glikoserebrozidler birikir, dalak ve karaciğer büyür, sinir sistemi bazen etkilenir. Tipik Gaucher hücreleri görülür. Deride pigmentasyon artışı olur.

91 İnsan plasental dokusundan üretilen algluseraz (Ceredase) da hastalarda kullanılmaktadır. Fakat bir hasta için bir yılda plasenta gerekir, bunun maliyeti yılda ~ $ dır. İmigluseraz (Cerezyme) Tip I Gaucher hastalığının tedavisinde parenteral yoldan uygulanan bir enzimdir.

92 ÜRAT OKSİDAZ

93  Hiperürisemisi olan kişilerin ürat oksidaz almaları ile ürik asid düzeylerinde azalma görülür. Ürik asid allontoine çevrilir. Allontoinin sudaki çözünürlüğü ürik asidden fazladır ve idrarla kolayca atılır.  Ürat oksidaz senelerdir Aspergillus flavus kültürlerinden direkt saflaştırma yolu ile elde edilerek kullanılmıştır.  Son yıllarda bu enzimin rekombinant formu da elde edilerek piyasaya sunulmuştur.

94 Rasburikaz (Fasturtec), ürik asidin allantoine çevrilmesini katalize eden, S. cerevisiae suşundan elde edilen rekombinant bir enzimdir.

95 KAN PIHTILAŞMASI (KOAGÜLASYON) Kan pıhtılaşması, kanda inaktif şekilde bulunan birçok pıhtılaşma faktörünün kimyasal uyarılmasıyla fibrin oluşması olayıdır. Koagülasyon 3 evrede gerçekleşir: 1. Protrombin aktivatörlerinin oluşması, 2. Trombin oluşması, 3. Fibrin oluşması. Organizmada fibrin oluşmasını dengelemek için fibrinoliz mekanizması bulunmaktadır. Pıhtılaşmada 2 yol vardır: İntrinsek ve ekstrensek yol

96

97 Kan pıhtılaşmasını engelleyen ya da oluşan pıhtıyı eriten ilaçlar antitrombotik ilaçlar olarak adlandırılır. Etki profilleri yönünden antitromboik ilaçlar, a) Pıhtılaşma mekanizmalarını inhibe eden ilaçlar antikoagülanlar, b) Trombositlerin adhezyon ve/veya agregasyonunu engelleyen ilaçlar antitrombositikler, c) Trombüsü eriten ilaçlar fibrinolitikler veya trombolitikler olarak 3 grupta toplanır. Trombozların ve embolilerin tedavisinde antikoagülanlar ve fibrinolitik ilaçlar kullanılmaktadır.

98 Antikoagulan ilaçlar Aktif protein C, Antitrombin III (AT III), Ancrod, Faktör Xa inhibitörleri (Antistatin). Bu ilaçlardan bazıları kullanımdan kalkmıştır.

99 AKTİF PROTEİN C (Drotrekogin alfa) Protein C insan kanının normal bileşenlerinden biridir. Aktif Protein C kanın pıhtılaşmasını ve inflamasyonu kontrol eden bir glikoproteindir. Vücutta şiddetli infeksiyon geliştiğinde kanda pıhtı oluşur. Oluşan bu pıhtı böbrekler ve akciğerler gibi vücudun yaşamsal organlarına giden kan akımını bloke eder.

100 Aktif protein C, Faktör Va ve VIIIa'yı inaktive ederek trombin oluşumunu engeller. Ayrıca, Aktif Protein C’nin antitrombotik ve profibrinolitik özellikleri de vardır. Rekombinant insan aktive edilmiş protein C drotrekogin alfa (c) (Xigris )(aktif) olarak adlandırılır; Drotrekogin alfa sürekli intravenöz infüzyonla uygulanır.

101 ANCROD (Viprinex, Arvin) Antikoagulan aktivitesi olan bir serin proteazdır. Malezya çıngıraklı yılanından saflaştırılmıştır. Pıhtıdaki fibrin moleküllerinin proteolitik olarak parçalanmasını kataliz eder. Enzim pıhtı oluştuktan sonra etkili değildir. Ancrod’un, felcin meydana gelmesinden sonraki üç saat içinde verilmesi durumunda, felçli hastalardan yüzde 42'sinin fiziki ve zihinsel yeteneklerini yeniden kazanabildiği belirlenmiştir Rekombinant olarak da elde edilmiştir.

102 FİBRİNOLİTİK (TROMBOLİTİK) İLAÇLAR Fibrinolitikler ya da trombolitikler, iskemilere ve embolilere yol açan damar içi pıhtıların çözülmesini kolaylaştıran ilaçlardır. Bunlar ürokinaz, plazminojen doku aktivatörü, streptokinaz vb’dir.

103 ÜROKİNAZ Ürokinaz böbreklerde sentez edilen ve idrarla atılan bir enzimdir. Plazminojen molekülündeki arginin-valin bağını direkt olarak kopararak plazminojeni plazmine dönüştürür. Plazmin fibrinolisize neden olur ve fibrin ve fibrinojenin yanı sıra, prokoagülan faktörler olan faktör V ve faktör VIII'i de parçalar. Parçalanma ürünleri olan fibrin ve fibrinojen klinik bakımdan önemli düzeyde antikoagülan etki gösterirler.

104 Ürokinaz parenteral olarak kullanılan trombolitik bir ajandır. Yeni oluşmuş venöz ve arteriyel tromboz ve embolilerde, miyokard enfarktüsünde kullanılır. Endojen kaynaklı bir madde olması nedeniyle streptokinaz ile karşılaştırıldığında aşırı duyarlık reaksiyonları daha seyrektir. Ancak streptokinaza göre daha pahalı bir ilaçtır.

105 Klinikte kullanılan ürokinaz insan idrarından elde edilir. Saflaştırmada iyon değiştirme kromatografisi, Sephadex G- 100 jel filtrasyonu ve hidroksilapatit kolon kromatografileri kullanılır. Ürokinaz insan böbrek hücreleri kullanılarak yapılan hayvan hücre kültüründe veya rekombinant DNA teknolojisi ile de üretilmektedir.

106 STREPTOKİNAZ (Streptase) Streptokinaz trombolitik bir proteindir. C grubu  -hemolitik strepkokların kültürlerinden elde edilir. Klinikte parenteral yoldan akut miyokard enfarktüsü, pulmoner embolizm, derin ven trombozu, akut arteriyel tromboz ve embolizmin tedavisinde kullanılır. Streptokinaz diğer trombolitik ilaçlara göre çok daha ucuz bir ilaçtır.

107 DOKU TİPİ PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRÜ (tPA, ALTEPLAZ, FİBRİNOKİNAZ: ACTİLYSE) Alteplaz, insan endoteli kaynaklı doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen glikoprotein yapısındaki bir ürünüdür. Alteplaz, akut miyokard enfarktüsünde ve pulmoner embolide kullanılır. Alteplaz, diğer pıhtı giderici enzimlere (streptokinaz, ürokinaz) kıyasla daha lokal etkiye sahiptir, böylece teorik olarak alteplaz vücutta daha az kanamaya neden olur. Alteplaz, rekombinant DNA teknolojisi CHO hücrelerinden elde edilir

108 RETEPLAZ (Rapilysin) Retepaz rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen ve insan tPA’sına benzeyen trombolitik bir ilaçtır. Reteplaz parenteral yoldan kullanılan üçüncü kuşak bir trombolitik ajandır. Akut miyokard infarktüsü (AMI) sonrasında ventriküler fonksiyonun düzelmesini sağlamak, konjestif kalp yetmezliği insidansını düşürmek ve AMI'ye bağlı mortaliteyi azaltmak için akut miyokard infarktüsünün tedavisinde kullanılır.

109 TENEKTEPLAZ (Metalyse) Tenekteplaz (TNK-tPA) akut miyokard infarktüsünün tedavisi için tek başına hızlı intravenöz injeksiyonla uygulanabilen trombolitik bir ilaçtır. Tenekteplaz genetik olarak modifiye edilmiş CHO hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisiyle üretilir. Tenekteplaz fibrine spesifiktir ve endojen fibrinolitik sistem üzerinde plazminojeni plazmine dönüştürmek için trombolitik etki gösterir. Tenekteplaz'ın sağladığı temal avantaj akut miyokard infarktüsünün erken tedavisinde kullanılabilmesini sağlayan basit ve hızlı bolus injeksiyonla uygulanabilmesidir.

110 Patent adı Drotrekogin alfa (Aktif protein C) Xigris AncrodViprinex ÜrokinazÜrokinase StreptokinazStreptase Alteplaz, fibrinokinaz Actilyse ReteplazRapilysin TenekteplazMetalyse

111 Hemofili Cinse bağlı, resesif olarak geçen ailevi bir hastalıktır. Hastalık hemofilik erkeğin kızı vasıtasıyla erkek torununa geçer. İki tip hemofili vardır: Faktör VIII eksikliği (antihemofilik globulin) ile Hemofili A (Kral sülalesi hastalığı, vakaların %85’i) Faktör IX eksikliği (Christmas faktör) sonucunda ise Hemofili B (%15 oranında) görülür. Bu iki hastalığın klinik ve genetik özellikleri aynıdır. Hemofilili kişilerde kesiklerden veya diş çekiminden sonra uzun süren kanamalar görülür. Bu hastalıkta tedavi amacıyla eksik olan faktör hastaya verilir.

112 EPTAKOG ALFA (NOVOSEVEN) Eptakog alfa (aktive edilmiş) bebek hamster böbrek (BHB) hücreleri kullanılarak üretilmiş rekombinant pıhtılaşma faktörü VIIa'dır. Etki mekanizması faktör VIIa'nın doku faktörüne bağlanması ile oluşmaktadır. Bu kompleks, faktör IX'u faktör IXa'ya ve faktör X'u faktör Xa'ya aktive ederek küçük miktarda protrombinin trombine dönüşümüne öncülük eder. Trombin hasar bölgesinde trombositlerin ve faktör V ve VIII'in aktive olmasını sağlayarak fibrinojenin fıbrine dönüşmesi ile hemostatik tıkacın oluşumuna yol açar.

113 NovoSeven hasar bölgesinde faktör X'u doğrudan aktive eder. Protrombinin trombine dönüşümü gerçekleşir ve fibrin oluşumunda artış meydana gelir. Rekombinant faktör VIIa, faktör VII eksikliği, von Willebrand hastalığı ve şiddetli trombositopeniye bağlı hemarajisi olan hastaların tedavisinde de kullanılır.

114 FAKTÖR IX (Benefix, Nonafact) Faktör IX karaciğerde sentezlenen ve normalde insan kanında bulunan, K vitaminine bağımlı, bir pıhtılaşma faktörüdür. Nonakog alfa adı rekombinant faktör IX için kullanılır. Faktör IX eksikliği olan hastalarda (hemofili B veya Christmas Hastalığı) zaman zaman ortaya çıkan kanamaları önlemek veya kontrol altına almak için kullanılır. Rekombinant insan faktörü IX, Çin hamster over (CHO) hücreleri kullanılarak üretilen saflaştırılmış bir proteindir.

115 Faktör VIII/von Willebrand Faktör kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (faktör VIII ve vWF) oluşur. Hemofilik hastaya infüzyon yolu ile verildiğinde, faktör X'un aktif faktör X'a dönüşmesini sağlar. Aktif faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin ise fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtılaşma meydana gelir. Kogenat Hemofili A tedavisinde kullanmak üzere bebek hamster böbrek hücresinden rekombinant teknolojisi ile üretilmiş bir üründür. ANTİHEMOFİLİK FAKTÖR (KOGENAT)

116 LEPİRUDİN (REFLUDAN) Lepirudin maya hücrelerinden elde edilen, spesifik bir trombin inhibitörü olarak etki eden rekombinant hirudindir. Heparine bağlı trombositopeni (HBT), heparin tedavisi sırasında gelişebilen ve hayatı tehdit eden bir komplikasyondur. HBT tedavisinde kullanılan lepirudin trombin inhibitörüdür ve trombozların ilerlemesini durdurmak amacıyla kullanılmaktadır.

117 ERİTROPOİETİN (EPOETİN ALFA) Eritropoietin (EPO) esas olarak böbreklerde az miktarda da karaciğerde yapılır. Eritrosit yapımını (eritropoiez) ve olgunlaşmasını hızlandırır. Böbrekte oksijenin parsiyel basıncı düştüğünde sentezlenmesi artar. Kan kaybı, anemi ve hipoksi EPO üretimini ve kan EPO düzeyini arttırmaktadır. Kronik böbrek yetersizliğinde eritropoietin miktarı azalır.

118 Rekombinant insan eritropoietini (Epoetin alfa), Çin hamster over hücrelerinden elde edilir. Eritropoietin ve rekombinant insan eritropoietini (epoetin alfa) kemik iliğinde bulunan spesifik reseptörlere bağlanarak eritrosit yapımı için projenitör hücreleri aktive eder. Anemi söz konusu olduğunda böbreklere giden oksijen akışındaki azalma eritropoietin sentezinin artmasına neden olur.

119 Kullanımı: Hemodiyaliz tedavisi gören pediatrik ve erişkin hastalarla periton diyalizi uygulanan erişkin hastalarda, kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili aneminin tedavisinde, Henüz diyaliz uygulanmayan (prediyaliz) böbrek yetersizliği bulunan erişkin hastalarda klinik semptomların eşlik ettiği böbrek kaynaklı ağır aneminin tedavisinde, Kanser kemoterapisine bağlı aneminin proflaksi ve tedavisinde. Şiddetli anemi sorunu olan ve acil kan transfüzyonu yapılması gereken hastalarda kullanılması önerilmez. Rekombinant eritropoietin oral yoldan kullanıldığında stabil değildir. Bu nedenle intravenöz veya subkutan enjeksiyonla uygulanır.

120 Epoetin alfa, beta, delta, gama ve omega klonlanmış insan eritropoietin geninden elde edilen rekombinant insan eritropoietinleridir. Epoetin alfa ve beta CHO hücrelerinden elde edilirken, epoetin omega bebek hamster böbrek hücrelerinden elde edilmiştir. Eprex, Epoplus (epoetin alfa) Neorecormon (epoetin beta) Dynepo (epoetin delta)

121 DARBEPOETİN alfa(Aranesp) DARBEPOETİN alfa(Aranesp) Darbepoetin alfa eritropoietin (EPO)'nun rekombinant formudur. Yeni eritropoez stimüle edici protein (novel erythropoiesis­stimulating protein, NESP) olarak da adlandırılır. Darbepoetin alfa ikinci kuşak eritropoez stimüle edici proteinlerden biridir. Yarı-ömrü epoetin alfa'ya göre 2-3 kat daha uzundur.

122 EnzimTedavide kullanımı AsparaginazBazı kanser tiplerinin tedavisinde Agalsidaz betaFabry hastalığı LaronidazMukopolisakkaridoz DNaz IKistik fibrosis İmigluserazGaucher hastalığı Ürat oksidazHiperürisemi Aktif protein CAntikoagulan Ancrod Antikoagulan ÜrokinazTrombolitik ajan Streptokinaz Trombolitik ajan Doku plazminojen aktivatörüTrombolitik ajan ReteplazTrombolitik ajan TenekteplazTrombolitik ajan Eptokog alfaPıhtılaşma bozuklukları Faktör IX Pıhtılaşma bozuklukları LepuridinTrombin inhibitörü Antihemofilik faktör (Kogenat)Hemofili A Epoetin alfa Anemi Darbepoetin alfa Anemi


"REKOMBİNANT BİYOFARMASÖTİKLER II İNSULİN, TERAPÖTİK HORMONLAR, TERAPÖTİK ENZİMLER, PIHTILAŞMA İLE İLGİLİ İLAÇLAR ve ERİTROPOİETİN." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları