Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Danışman Akademisyen: Prof. Dr. Özden TACAL Cemre TOPRAK.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Danışman Akademisyen: Prof. Dr. Özden TACAL Cemre TOPRAK."— Sunum transkripti:

1 Danışman Akademisyen: Prof. Dr. Özden TACAL Cemre TOPRAK

2 * Alzheimer Hastalığı * Alzheimer Hastalığında Genetik * Alzheimer Hastalığının Patofizyolojisi * Alzheimer Hastalığında Kolesterolün Rolü * Alzheimer Hastalığında Tani ve Tedavi

3 * Alzheimer hastalığı dünyada 15 milyondan fazla insanı etkileyen nörodejeneratif bir hastalık olup, * Beyin hücrelerinde harabiyete neden olarak hafıza kaybı, çalışma hayatı, hobiler ve sosyal ilişkilerde bozulmaya yol açar. * Hastalık süreci kişinin yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler.

4 * Alzheimer hastalığı hem ailesel hem sporadik olarak görülen heterojen bir hastalıktır. * Ailesel olarak görülmesinde kromozomlardaki mutasyonlar rol oynar. Bu kromozomlar APP’yi kodlayan 21. kromozom Presenilin 1’i kodlayan 14. kromozom Presenilin 2’yi kodlayan 1. kromozom APOE ‘yi kodalayan 19. kromozom

5 * Alzheimer hastalığı için kesin olarak kabul edilen risk faktörleri yaş, aile APOE e4 alelidir. * Diğer risk faktörleri Down Sendromu Kafa Travması Düşük Eğitim Düzeyi Vasküler Risk Faktörleri

6 Koruyucu faktörler ise ; Yüksek eğitim düzeyi Antioksidanlar Östrojen Kolesterol Düşürücü İlaçlar Anti-İnflamatur İlaçlar Zihinsel ve Fiziksel Aktivite

7 Alzheimer hastalığı otozimal dominant geçişin mevcut olduğu genetik bir hastalıktır. Genetik faktörlerin daha çok erken başlangıçlı(<60) Alzheimer hastalığında etkili olduğu düşünülüyor ve geç başlangıçlı Alzheimer hastalıklarında genetik faktörlerin etkili olup olmadığı hala tartışma konusudur. Bugüne kadar etiyolojisinde yer aldığı düşünülen dört lokus tanımlanmıştır. APOE e4 aleli PSEN2 PSEN1 APP’yi kodlayan gen

8 * 14. kromozom üzerindeki PSEN 1 ilk kez pozisyonel klonasyon tekniği ile gösterilmiştir, 1. kromozom üzerindeki PSEN2 ise PSEN 1 ile homolog olması nedeni ile izole edilmiştir. * PSEN 1 ve PSEN 2 de meydana gelen ailesel mutasyonların AH ‘da rol aldığı düşünülmektedir. * Erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalarının % 50’sinde PSEN1 mutasyonuna rastlanmıştır. Bu mutasyonun APP’nin proteolitik yıkım şeklini değiştirerek amiloidojenik Aβ üretimini arttırdığı düşünülür. * PSEN 2 ise daha çok geç başlangıçlı Alzheimer hastalarında görülür. Yine PSEN 2’ nin de PSEN 1 gibi APP’nin proteolitik yıkım şeklini değiştirerek amiloidojenik Aβ üretimini arttırdığı düşünülür.

9 * APOE SSS’nde oluşan bir hasar sonrası nöronal membranın onarımı ve aksonların miyelinizasyonu için gerekli olan kolesterolün salınımını, hücrelere yeniden dağılımını koordine eden bir protein olup 19. kromozomda kodlanır. *. ApoE beyinde primer olarak astrositler tarafından sentezlenmekte ve salgılanmaktadır ayrıca mikroglia ve nöronlarda da bulunmaktadır * İnsanlarda ApoE geninin e2, e3, e4 olarak isimlendirilen 3 aleli bulunmaktadır.

10 * Yapılan bir çok çalışma APOE e4 alelinin ateskleroz ve Alzheimer hastalığında en temel risk faktörürü olduğuna işaret etmiş; fakat mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. * APOE e4 alelinin varlığı erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı riskini ve amiloid plak yoğunluğunu arttırır. Bunun aksine e2 aleli ise Aβ temzilenmesinde etkili ve koruyucu bir faktör olarak bilinmektedir.

11 * Alzheimer hastalığının patogenezi ile gelismeler hastalığın patolojik bulguları ile aydınlanmıştır. * Makroskopik patoloji bulguları beyinin korteks ve hipokampusunda belirgin olarak gözlenen atrofidir. * Hücre içinde biriken nörofibriller yumaklar, amiloid plaklar, sinaptik kayıp, kolinerjik hücre kaybı Alzheimer hastalığının histopatolojik bulgularındandır.

12 1. Nörofibriller Yumaklar Tau 17. kromozom tarafından kodlanan bir protein olup mikrotübüllerin stabilizasyonu, hücre iskeletinin bütünlüğü ve aksonal transportta önemli rol alır. AH patogenezinde hiperaktif kinazlar veya hipoaktif fosfatazlar tau proteinin hiperfosforilasyonuna yol açarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar. Bağlanmamış fosforlize tau çözülemeyen çift sarmallı filamanlara polimerize olur buda zaman içinde intranöronal Nörofibriller Yumaklar haline dönüşür.

13 Şekil 1. Mikrotübül asosiye Tau proteinin NFY’ye dönüşümü

14 2. Tau Proteini Tau proteini mikrotübüllere bağlanan ve temem olarak olgun ve gelişen nöronların aksonlarında bulunan bir proteindir. 17. kromozom tarafından kodlanır. Tau proteinin mikrotünül stablizasyonu, nörit uzaması, aksonal transportun düzenlenmesi gibi bir çok olayda görev alır. Tau molekülünün treonin, tirozin ve serin aminoasitleri potansiyel olarak fosforile edilir. Fosforile tau’nun mikrotübüllerle olan bağlantısı zayıflar ve mikrotübül stabilizasyonu bozulur. Aşırı fosforile tau birikimleri de NFY’lerin oluşumuna neden olur.

15 3. Amiloid Plaklar ve Amiloid β Fizyopatolojisi * Alzheimer hastalığında temel nöropaotlojik değişiklerden birisi de amiloid plaklardır. * Amiloid plaklar farklı morfolojik yapıda olabilirler fakat ana bileşenleri amiloid beta(Aβ) petittir. Aβ aa’dan meydana gelen bir peptit oluşup 21. kromozom tarafından kodlanan APP’nin metabolizma ürünlerindendir. * APP’nin bir dizi proteolitik enzimle kesilerek metobolize edilmesi sonucu sAPP, Aβ 40 yada Aβ 42 meydana gelmektedir.

16 Şekil 2. APP proteolizi ve Aβ birikimi

17 4. Nöron Kaybı Nöronlar doğumdan sonra sayıları artmayan hücreler olarak bilinmektedir. Bununla birlikte tüm yaşam boyunca devam etmekte olan nöron kaybı, beyni besleyen damarların dejenerasyonunun da eşlik etmesi yaşın ilerlemesi ile birlikte nöron sayısında azalmaya sebep olur. Nöron sayısının azalması ile birlikte reaksiyonlar yavaşlar, kelime hazinesi, kısa-süreli hafıza, yeni materyelleri öğrenmek, kelimeleri hatırlamak gibi bazı mental fonksiyonları azalabilir.. Amiloid nörotoksisitesinin neden olduğu sinaps kaybı ve transsinaptik dejenerasyon da nöronal hücre ölümünde rol oynar.

18 4. Kolinerjik Kayıp Serebral korteksin kolinerjik inervasyonu, limbik sistemin en önemli bileşeni olan Meynert’in bazal çekirdeğinden sağlanır. Bu çekirdek tau proteininin aşırı fosforile olduğu ilk alanlardan biri olup, yaşlanma sırasında yaygın NFY oluşumunun ve nöron kaybının görüldüğü önemli bir alandır. Kolinerjik aksonların kaybı da belirtilen diğer patolojik özellikler gibi Meynert’in bazal çekirdeğine bölgesel yatkınlık göstermektedir. Kolinerjik inervasyon bellek ve dikkatin nöral kontrolünde önemli bir rol oynar.

19 Sinaptik aralıktan difüzyonla ilerleyen asetilkolin (Ach) postsinaptik membranda nikotinik reseptörlere bağlanarak doğrudan, muskarinik reseptörlere bağlanarak ise G- proteini ilişkili ikincil mesajcılar üzerinden etkisini gösterir. Nikotinik etkiler hücrenin uyarılabilirliğini arttırarak dikkat tonusunun sağlanmasında rol oynar, muskarinik etkiler kalıcı sinaptik değişikliklerle yeni bilginin toplanması şeklindeki nöroplastisite mekanizmalarına yol açar. Nikotinik ve muskarinik stimulasyon kaybı Aβ oluşumunu arttırırken, diğer yandan Aβ’nın kendisi de Ach sentez, salınım, postsinaptik etkinliğini azaltarak kısır bir döngü ortaya çıkarır.

20 Şekil 3. Kolinerjik sinaps

21 * Şekil 4. Alzheimer Hastalığında Glutamaterjik Sinaps

22 Şekil 5. Alzheimer Hastalığında Kolinerjik Sinaps

23 * Kolesterol, hayvanlar alemindeki tüm canlıların hücre membranında bulunan ve insan metabolizmasında önemli rol oynayan organik bir maddedir * İnsanda kolesterol açısından en zengin olan organ beyindir. * Kolesterol beyin hücrelerindeki nöronal plastisite ve fonksiyonunun idamesi ve gelişimi için de çok önemlidir. * Alzheimer hastalığında bozulmuş bir kolesterol transportu olmakla beraber dejeneratif nöronlar ve sinapslardan kolesterol salınımı artar.

24 Bir çok epidemiyolojik çalışma kolesterol seviyeleri ile demans özellikle de AH arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. APOE geninden bağımsız yapılan çalışmalarda ileri yaştaki düşük kolesterol düzeylerinin ilişkili olduğu saptanmıştır. APOE e4 aleli olan kişilerde yapılan diğer bir çalışmada ise bu sefer yüksek kolesterol ile AH arasında bir ilişki saptanmıştır.

25 Bir çalışmada orta yaşta ölçülen total kolesterol seviyelerinin diğer vasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak ortalama 21 yıl sonra gelişecek kognitif hasarı (Ah ve VaD) önemli düzeyde öngörmüştür. Diğer bir çalışmada ise orta yaşta ölçülen yüksek kolesterol seviyelerinin 30 yıllık periyod içerisinde VaD geliştirme riskini yüksek bulmuştur. Yine aynı çalışmada demansı olmayan kişilerde orta yaşta yüksek total kolesterol kognitif bozukluk ile ilişkili iken ileri yasta düşük total kolesterol kognitif bozukluk ile ilişki olduğu söylenmiştir. Bu da ileri yaştaki kolesterol ile kognisyon dolayısı ile AH arasında çelişkili sonuçlar verdiğini gösterirç

26 Tablo 1. Kolesterol - AH arasındaki ilişki

27 Kolesterol ile Aβ arasındaki bağlantı bir çok in vitro ve in vivo çalışmalar ile desteklenmiştir. Yapılan bir çalışmada 8 hafta yüksek kolesterollü diyetle beslenen tavşanlarda oluşturulan atheroskleroz modelinde tavşanların hipokampuslarında Aβ üretimi ve birikimi tespit edilmiştir. Daha sonrasında 2 hafta kontrol diyeti ile beslenen tavşanların beyinlerinde ise nöronal Aβ birikiminde önemli derecede azalma gözlenmiştir.

28 Tavşanlarla yapılan deneylerin sonucunda kolesterolle beslenen tavşanların hşpokampusunda β-sekretaz seviyesinin artışı ile Aβ oluşunda bir artış olduğu rapor edilmiş, Hücre kültürü çalışmalarında da kolesterol seviyesinin aktif olarak Aβ üretimini indüklediği görülmüştür.

29 Kolesterol ile β-sekretaz arasındaki ilişkiyi incelemek amacıyla SH-SY5Y hücrelerinde çalışmalar yapılmıştır. Şekil 6. SH-SY5Y membran kolesterol ve β-sekretaz aktivitesi SH-SY5Y membranlarındaki kolesterol düzeyi 30 dk boyunca artan konsantrasyonlarda eksojen kolesterol verilerek arttırılmıştır. Sonuçları incelendiğinde ise BACE1 de anlamlı bir değişme göstermeksizin artan SH-SY5Y membran kolesterol seviyelerine paralel olarak β-sekretaz aktivitesinde artma gözlemlenmiştir.

30 Şekil 7. SH-SY5Y membran kolesterol düzeylerinin düşürülmesi ile β- sekretaz aktivitesi SH-SY5Y üçlü hücre kültürlerine 5mM metil β-siklodekstirin ile muamele edilerek SH-SY5Y membrablarındaki kolesterol seviyeleri düşürülmüştür. β-sekretaz aktivitesi belli bir seviyeye kadar azalmış(Pozitif Korelasyon); fakat belli bir değerden sonra artış (Negatif Korelasyon) göstermiştir. BACE1 değerlerinden anlamlı bir değişme saptanamamıştır.

31 Şekil 8. β-sekretaz inhibitörü ile membran kolesterolü arasındaki ilişki SH-SY5H hücreleri 60 dk boyunca artan konsantrasyonlarda β- sekretaz inhibitörü ile muamele edilmiştir. Kontrol hücreleri ise serumsuz ortam maddesi ile muamele edilmiştir. β-sekretaz aktivitesinin azalması sonucu membran kolesterol seviyeleri azaldıkça kolesterol seviyeleri de azalmaya bağlı olarak artmıştır.

32 Yapılan deneyler sonucunda membran β-sekretaz aktivitesi ve membran kolesterol düzeyleri arasında homeostatik bir feed-back mekanizması olduğu öne sürülmüştür, yine bu deneyler sonucunda APP’nin β-sekretazlarla proteolitik yıkımı sonucu meydana gelen Aβ 40 ‘ın kolesterol sentezi için hız kısıtlayıcı enzim olan HMG COA’yı inhibe ettiği görülmüştür. Aβ 40 ‘ın üretiminin arttırılması HMG COA redüktazın inhibisyonu ve dolayısı ile kolesterol seviyelerinin düşürülmesi mümkündür.(Negatif Feedback). Β-sekretaz inhibe edildiğinde kolesterol seviyeleri artar bu da Aβ 40’ın HMG COA’yı inhibe edemediği ve dolayısı ile SH-SY5H membran kolesterol düzeylerinin arttığını düşündürür. Alzheimer hastalarında β-sekretaz aktivitesinin düzensiz olduğu bir durum olabilir. Düzensiz β-sekretaz aktivitesi zaman içinde Aβ birikimi ve çökelmesine sebeb olarak patolojik sürecin gelişmesinde rol oynar.

33 Alzheimer ve Statinler Statinler kolesterol sentezinde HMG-CoA’nın mevalonata dönüşüm basamağında rol alıp kilit görevi gören düzenleyici enzim HMG- CoAR’nin kompetetif inhibitörleridirler. Statinler, membran tarafları arasındaki kolesterol dağılımını stabilize ederek, amiloid prekürsör proteinin patolojik izoformlarına (Aβ-40 ve Aβ-42) ayrılmasını önlerler. Birçok çalışmada statinlerin hem kolesterol turnoverındaki hem de kan ve BOS’taki Aβ konsantrasyonundaki etkileri değerlendirilmiştir. 24 haftalık prospektif bir çalışmada hiperlipidemi tedavisi için Simvastatin (80 mg/gün) alanlarda, plazma 24S-hidroksikolesterol ve plazma 24S-hidrokolesterol/kolesterol oranının sırasıyla % 53 ve %23 oranında azaldığı görülmüştür.

34 Yapılan diğer bir çalışmada da ağır evrede olmayan Alzheimer hastalarında simvastatin ile 26 haftalık tedaviden sonra BOS’taki Aβ konsantrasyonlarının azaldığı izlenmiştir. Bununla birlikte son zamanlarda yapılmış olan iki çalışmada simvastatin alan Alzheimer hastalarının BOS ya da plazma Aβ konsantrasyonlarında anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır, fakat çözünür amiloid prekürsör proteininde artış bulunmuştur. Bu da statinlerin non-amiloidojenik işlemleri düzenleyerek Aβ üretimini azalttığını önermektedir.

35 1.Klinik Alzheimer hastalığı vakaların çoğunda yakın bellek bozukluğu ile başlar. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte lisan bozukluğu, görsel-uzaysal fonksiyonlar, dikkat eksikliği, yürütücü işlevler ve praksi gibi kognitif fonksiyon bozuklukları ile günlük yaşam aktivitelerinde bozukluklar görülmektedir..Hastaların ortalama yaşam süresi tanı konulduktan sonra ortalama 8.1 (5-20) yıldır. Hastalar bu süre içerisinde tüm bilişsel işlevlerini kaybederek, yatağa bağımlı, çevreye cevapsız hale gelir.

36 2. Öykü Öykü hasta yanısıra güvenilir bir hasta yakınının da sorgulanmasını içermelidir. Hasta başlangıçta mevcut kognitif yıkımın farkında olmayabilir veya ileri dönemde görülen bazı eksikler kişinin öykü vermesini engelleyebilir. Hastanın aile öyküsü alınmalı ve ailede nörodejeneratif hastalıkların varlığı öğrenilmelidir. Birinci derece akrabalar arasında özellikle demans, depresyon ve Parkinson hastalığının mevcudiyeti sorulmalıdır.

37 3. Fizyolojik ve Nörolojik Muayene Alzheimer hastalarının fizik ve nörolojik muayenesi başlangıçta kognitif bozukluk dışında, normal sınırlar içindedir. Ekstrapiramidal bulgular, yakalama, emme gibi primitif refleksler, yürüme ve denge bozukluğu, miyoklonus gibi bulgular ender olup hastalığın son devrelerinde ortaya çıkar.

38 4. Mental Durum Muayenesi Mental durum muayenesi ile oryantasyon, dikkat, yakın hafıza, uzak hafıza, lisan, yürütücü fonksiyonlar, yapılandırma, görsel-uzaysal işlevler, tanıma, praksi(beceri) gibi kognitif fonksiyonlar kısaca araştırılır. Bu amaçla klinikte kullanılan standardize tarama testleri arasında Kısa Mental Durum Muayene (MMSE) Testi, en yaygın olarak kullanılandır.

39

40 5. Laboratuvar Teknikleri Günümüzde Alzheimer hastalığı kesin tanısı için henüz geçerlilik ve güvenilirliği kanıtlanmış bir laboratuvar tetkiki bulunmamaktadır yılında Amerikan Nöroloji Akademisi tarafından yayınlanan rehberde Alzheimer hastalığı ayırıcı tanısı için rutin olarak kullanılması önerilen laboratuvar

41 Yapılan Tetkikler a. Tam kan sayımı b. Serum elektrolitleri c. Glukoz, BUN, kreatinin d. Serum B12 düzeyi, folat e. Karaciğer fonksiyon testleri f. Tiroid fonksiyon testleri Bu laboratuvar testleri, demans tablosuna yol açabilecek bir çok metabolik ve sistemik hastalığın ayırıcı tanısına veya komorbiditelerin belirlenmesine yardımcıdır.

42 6. Görüntüleme Yöntemleri Nörolojik görüntüleme yöntemleri Bilgisayarlı Tomografi (CT veya BT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG), tedavi edilebilir subdural hematom, intrakranial tümör, normal basınçlı hidrosefali, iskemik vasküler hastalık gibi nedenlerin ekarte edilmesine yardımcı olur. Son yıllarda, amiloid birikimi ve tau görüntülenmesine yönelik MRG ve PET çalışmaları sürmektedir Yakın zamanda ‘Pittsburg Compound-B’ (PIB) olarak bilinen amiloid işaretleyici bir molekül yardımıyla amiloid plaklarının “in vivo” PET görüntülemesi başarılmıştır. Yine son zamanlarda plak ve yumaklara bağlanan FDDNP adlı molekülün enjekte edildiği Alzheimer hastalarında PET ile, plaklar yanında nörofibriller yumakların da gösterilmesi başarılmıştır.

43 Şekil 10. PIB adı verilen amiloid işaretleyicisi ile amiloid plaklarının “in vivo” PET görüntülemesi

44 Şekil 11. MR yöntemi ile beyinin görüntülenmesi

45 Şekil 12. Alzheimerlı beyinin BT ile görüntülenmesi

46 7. Biyokimyasal Biyomarkerlar Biyokimyasal markerlar amiloid plaklar, nörofibriller yumaklar, tau ve Aβ birikimlerinden meydana gelirler. İspanya’da yapılan bir çalışmaya göre BOS’da mtDNA içeriğinin azalmas AH için bir preklinik belirteç olabilir. Buna göre azakmış mtDNA düzeyleri mitokondrinin beyin nöronlarına güç verme yeteneğindeki azalma ile onların ölümünü tetikliyor olabilir.

47 mtDNA konsantrasyonundaki azalma iyi bilinen Aβ-42, p-tau, NFY, amiloid plak gibi AH biyomarkerlarından daha önce meydana geldiği için hastalığın en erken belirtilerinden biri olabileceği düşünülmektedir.

48 TEDAVİ Tablo 2. Alzheimer hastalığının yerleşik ve potansiyel tedavi stratejileri

49 1.Kognitif Semptomatik Tedavi Günümüzde hala tedavinin temelini kolinesteraz inhibitörleri ve memantin almaktadır.

50 1.1.Kolinesteraz İnhibitörleri(ChEİ) Takrin(Cognex) 1993 yılında FDA’dan Alzheimer hastalığının tedavi için ruhsat alan ilk ilaçtır. Ancak GIS yan etkilerin şiddeti etkili doza almayı engellemiş ve bir yandan da hepatotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlanmıştır. Yan etki profili daha kullanışlı olan ChEİ’lerin kullanıma girmesi ile takrinin piyasadan kalkmıştır.

51 Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) ve galantamin (Remynil) çok sayıda ChEİ’den şimdiye kadar ruhsat alabilenlerdir.

52 1.2. Memantin Memantin (FDA onayı 2003) düşük afiniteli bir NMDA reseptör antagonistidir. Memantinin bozuk Alzheimer sinapsında post- sinaptik NMDA reseptöründe magnezyum tıkacı görevi yaparak patolojik intraselüler kalsiyum birikimini engellediği bilinmektedir. Böylelikle AH fizyopatolojisinde etken ve temel özelliklerden biri olan LTP’yi engellemiş olur.

53 2. Non-Kognitif Semptomatik Tedavi Depresyon ve anksiyete gibi duygu durum bozuklukları AH’de sıktır. Depresyon tedavisinde öncelikle bu yaş grubunda sık kullanılan ve depresyonu bizzat ortaya çıkarabilecek veya şiddetlendirebilecek olan reserpin, α-metil-dopa, β-blokerler gibi anti-hipertansifler kesilerek kalsiyum kanal blokerleri veya ACE inhibitörleri gibi daha uygun ilaçlara geçilmelidir.

54 Trisiklik antidepresanlar anti-kolinerjik yan etkileri nedeniyle seçilmemesi gereken gruptur. SSRI grubundan ilaçlar, venlafaksin, mirtazapin, duloksetin gibi yeni kuşak hem serotonin, hem de norepinefrin geri alım blokeri olan (SNRI) antidepresanlar güvenle kullanılabilir. Anksiyete tedavisinde çok gerekmedikçe kognitif depresan etkileri nedeniyle benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır.

55 Non-Kognitif Semptomatik Tedavide Kullanılan Bazı İlaçlar


"Danışman Akademisyen: Prof. Dr. Özden TACAL Cemre TOPRAK." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları