Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma

... konulu sunumlar: "Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma"— Sunum transkripti:

1 Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
Dr. Burhan Ferhanoğlu 4.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 3 ekim 2015, Ankara

2 İçerik Sıklık Prognostik göstergeler İleri evre hastada tedavi
PET rehberliğinde tedavi Kimlere kök hücre nakli yapılabilir? GEP bazlı tedavi seçenekleri Double hit lenfoma Nüks, refrakter hastada tedavi seçenekleri

3 Yaşlılarda DBBHL görülme sıklığı
2/ 45/ 112/ Yancik&Ries, Seminars in Oncology, 2004

4 Yaşlılarda KT karşılaşılan sorunlar
EBV+ DBBHL ve non-GCB tip DBBHL daha sık Böbrek fonksiyonları azalmıştır. KC klirensi düşmüştür Hematolojık rezerv azalmıştır İskemik Kalp Hastalığı oranı artmıştır

5 Yaş-Histolojı ilişkisi
Thieblemont&Coiffier, J Clin Oncol, 2007

6 Yaş-Tedavi Yanıtı İlişkisi
Martense E, Cancer 2000

7 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi
Martense E, Cancer 2000

8 Prognostik Göstergeler
Bachy & Salles. Seminars in Hematology, 2015

9 Yüksek Riskli DBBHL’nin R-CHOP sonuçları
64% 67 % 29% 44% Ozturk et al. Leukemia&Lymphoma 2015

10 DBBHL’li Yaşlı Hastalarda Souç ile ilişkili Prognostik Faktörler
Klinik faktörler Performans durumu İleri evre hastalık >1 ekstranodal hastalık bölgesi Yüksek LDH Histolojik Özellikler İmmünoblastik morfoloji Ebstein Barr virüs pozitif varyant Gen ekspresyon profili Germinal merkez B hücreli, aktive B hücreli alttipler Stromal-1, stromal-2 Markerlar Apoptoz Hücre siklus regülasyonu (p53) Hücresel proliferasyon (Ki-67) B hücre differansiyasyonu (BCL6, FOXP1) Anjiogenez (HIF-1α, VEGFR2) Morrison VA. Journal of Geriatric Oncology 2015

11 Geriatrik hastanın kemoterapi açısından değerlendirilmesi ve KT hazırlanması

12 Eindhoven Cancer Registry
Komorbidite: hastalık tanısı dışında yaşamı kısaltan bir başka hastalığın varlığı ≥ 60 yaş %80 komorbidite ≤ 60 yaş %48 komorbidite Jansen-Heijnen M.L.BJH, 2005,129,

13 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi
Charlson komorbidite indeksi CIRS-G: Cumulative Ilness –Rating score for Geriatrics ACE-27 (Adult comorbidity Evaluation 27) ADL( Activity related Daily Living)

14 Lenfomalı Geriatrik Hastanın değerlendirilmesi
Thieblemont & Coiffier J Clin Oncol 2007

15 Yaşlı DBBHL’de tedavi algoritması
Fields P.A. BJH, 2012

16 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi
Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. Spina et al, The Oncologist, 2012

17 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi
Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. Spina et al, The Oncologist, 2012

18 Spina et al, The Oncologist, 2012

19 Spina et al, The Oncologist, 2012

20 sadece %46 CHOP bazlı KT alabilmiş.% 26 sı 6 kürü tamamlamış.
Einthoven- Dutch Cancer Registry , yılları arasında kaydedilen 75 yaş üstü , 419 DLBCL sadece %46 CHOP bazlı KT alabilmiş.% 26 sı 6 kürü tamamlamış. Grade 3-4 Toksisite; % 67 6 kür KT alanlarda CR : %67 Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

21 Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

22 Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

23 Pfreundschuh, Blood 2010

24 Pfreudscuh M. Elderly Tanım
LVEF<%50, kalp yetersizliği varsa (NYHA grade>2 ) veya FEV1<%50, Diff Kap<%50 ise doxorubisin yerine liposomal doxorubisin kullanıyor. İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan prefaz 100mg/gün prednol mutlaka verilmeli, optimal sıvı alımı hatırlatılmalı ve 7 gün sonunda hasta performansı ECOG>2 ise KT uygulanmamalıdır. Pfreundschuh, Blood 2010

25 Pfreudscuh M. Elderly Tanım
Pfreundschuh, Blood 2010

26 Pfreudscuh M. Elderly Tanım
İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan haftada iki gün kan sayımı ve ilk R-CHOP ın 8.günü hastanın bizzat görülmesi önerilmekte. Levofloksasin 500mg 7.günden ANC>500/mm3 oluncaya kadar, amfoterisin oral sol. 3x1 keza önerilen proflaksi rejimi Pfreundschuh, Blood 2010

27 Pfreudscuh M. Elderly Tanım
Düşkün (frail )hasta kararını 7 günlük prednisolon uygulaması sonrası vermekte ve bunlara önce Rituximab 375mg/m2 uyguladıktan sonra hastada toparlanma gördüğü taktirde tedaviye devam edilmekte. Steroid kesimi sonrası halsizlikte artış olanlara küçük doz hidrokortizon yine öneriler arasında yer almakta. Pfreundschuh, Blood 2010

28 Morison et al, Ann Oncol 2015

29 Morison et al, Ann Oncol 2015

30 Morison et al, Ann Oncol 2015

31 Yaşlılarda G-CSF kullanımı
Febril Nötropeni riski >%20 olan her KT için G-CSF uygulanması önerilir. NHL’de bu oran %22 olarak tespit edilmiştir. Her ileri yaş hastaya G-CSF uygulanmalıdır. Pettengell , Support Care Cancer 2008

32 Erken Evre Lenfomalı Yaşlılarda Tedavi
Evre IA, non-Bulky hastalarda 3-4 kür KT+IFRT çoğunlukla uygulanan yöntemdir. Erken evre hastalarda özellikle PET ten yararlanılmalıdır. Kemoterapi alamıyacak hastalara tek başına RT Gy uygulanmalıdır. 30 Gy yeterli olduğuna dair veriler mevcuttur. Lowry, Radiotherapy and Oncology ,2011 Persky, J Clin Oncol, 2008

33 Erken Evre Lenfomalı Yaşlılarda Tedavi
evre IA , DBBHL da kemoterapi alamayıp RT uygulanan yaş grubu hastalarda CR oranı %90 iken 70 yaş ve üstünde bu oran %65 e düşmekte. 60-69 yaş grubunda 10 yıllık yaşam %57 iken ileri yaşta %31’e inmektedir. Lowry, Radiotherapy and Oncology ,2011 Persky, J Clin Oncol, 2008

34 70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü
R: 375mg/m2, CHOP dozunda %70 uygulanıyor. G-CSF rutin olarak uygulanmakta. Meguro A., Leukemia&Lymphoma, 2012

35 70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü
Meguro A., Leukemia&Lymphoma, 2012

36 80 Yaş üstü hastada kemoterapi (R-miniCHOP)-GELA
R-miniCHOP: 6 kür KT uygulanıyor. 25mg/m2 Doxorubisin, 400mg/m2 CY ,VCR:1mg, Pred:40mg/m2 (D1-5) median OS: 29 ay, 2 yıl OS %59 median PFS 21 ay R-miniCHOP bu grup hastada yeni standart. Peyrade F, Lancet Oncol, 2011

37 80 Yaş üstü hastada kemoterapi
R-CHOP alamayacak hastalara GELA grubunun tedavi önerisi: IFOSFAMID 1000 mg/m2 + Etoposide 300mg /m2 her 2-3 haftada bir. Thieblemont & Coiffier , J Clin Oncol, 2007

38 Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

39 DLBCL Yaş>80 Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

40 80 ve üstü yaş grubunda full doz antrasiklin
80 ve üstü yaş grubunda doxorubisin doz yoğunluğu >%85 oranı sadece %14 uygulamayla bağdaşmamaktadır. <%85 doz yoğunluğuna ulaşılanların OS daha iyi (%70 vs % 59) p:0.029 80 ve üstü yaş grubunda full doz antrasiklin Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

41 Eyre TA et al, BJH, 2015

42 Yaşlı Lenfomalarda CNS Profilaksisi
Rituximab CNS relaps riskini azaltmıştır. IT Mtx in CNS nüksünü önlediğine ait bir veri olmadığından sistemik Mtx uygulama güçlüğü dikkate alınarak CNS proflaksisi yapılmayabilir. Villa D, Ann Oncol, 2010

43 Yaşlı Hastalarda Kök Hücre Destekli Yüksek Doz Kemoterapi
EBMT verileri Toplam 463 hasta (toplam transplant olanların % 18 i) Median yaş 63 Non-relaps mortalite : 100 gün %4.4 (2.8 genç) 3 yıl Non-relaps mortalite: vs 6.5 Relaps oranı (3 y) %38, OS (3y) %60,PFS (3y)%51 Sonuç.Seçilmiş hasta grubunda non-relaps mortalite daha yüksek olsa da OKIT düşünülebilir. Jantunen E.,Haematologica 2008

44 Kimler OKİT için uygun? HCT komorbidite indeksi prediktif
Cornell Deneyimi HCT komorbidite indeksi prediktif 75 yaş üzeri hastalarda OKİT’in yararı yok Elstrom et al,11th ICLM Lugano

45 PET Rehberliğinde Tedavi
PET guided Treatment of Aggressive Lymphomas (PETAL) Study

46 PETAL çalışması AMAÇ iPET ile yönlendirilmiş tedavinin, agresif lenfomaların akıbetiüzerine etkisini belirlemek. Yaş aralığı 18-80 926 agresif lenfoma hastası, 57 onkoloji merkezi 757 CD20+ lenfoma (DBBHL, mediastinal B gücreli, grade 3 Foliküler lenfoma) Duehrsen et al. ASH 2014 Abstract #391

47 PETAL çalışması – Çalışma Planı
Median takip süresi 33 ay RANDOMİZASYON Olumlu (Favorable) iPET (n=746) 4 R-CHOP Olumsuz iPET sonucu olan, R-CHOP’dan Burkitt tipi kemoterapiye geçen hastalarda Tedavi başarısızlığına, CR oranına ve Genel Sağkalıma Olumlu etkisi yok Burkitt tipi tdavi, daha ciddi Grade ¾ Lökopeni (p=0.043) Trombositopeni (p=0.007) Mukozit (p=0.002) ile ilişkili P A R T 4 R-CHOP + 2 R İlk tedavi: 2 R-CHOP 6 R-CHOP Olumsuz (Unfavorable) iPET (n= 107) P A R T B 6 siklus Burkitt tip KT Duehrsen et al. ASH 2014 Abstract #391

48 Geriatrik hastalarında klinik araştırma protokollerine katılma hakkı vardır

49 Level of gene expression
Moleküler Alttip ile Tedavinin Belirlenmesi High Level of gene expression Low Genes Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002

50 Slide 11 David Scott, ASCO 2015

51 Lenz and Staudt, NEJM 2010

52 Slide 44 David Scott, ASCO 2015

53

54 Spesifik DBBHL Alttiplerini Hedef Alan İlaçlar

55 R-CHOP’u Nasıl Daha İyi Hale Getirebiliriz?
Bortezomib + R-CHOP Ibrutinib + R-CHOP Lenalidomide + R-CHOP (R2-CHOP) ABT R-CHOP

56 Faz 2 çalışma 164 non-GCP DBBHL hastası R-CHOP vs VR-CAP OS, PFS and SAE’de fark yok

57 Ibrutinib R-CHOP DBBHL’de %100 ORR (18/18)
15 CR ve 3 PR Non-GCB CR:4/4 GCG CR:5/7 Farmakokinetik, ibrutinib veya vinkristin için etkilenmemiş. Younes et al. Lancet Oncology 2014

58

59 Lenalidomide R-CHOP

60 DBBHL’de İlk Sıra R2-CHOP Tedavisinin Faz 2 Çalışmaları
Mayo Clinic deneyimi İtalyan deneyimi Nowakowski et al., JCO 2015 Vitolo et al., Lancet Oncol 2014

61 DBBHL’de İlk Sıra R2-CHOP Tedavisinin Faz 2 Çalışmaları
Mayo Clinic experience N=64 ORR 98% CR 80% Italian experience N=44 ORR 92% CR 86% Nowakowski et al., JCO 2015 Vitolo et al., Lancet Oncol 2014

62 ROBUST: Clinical Study Schema
Nowakowski, ASCO 2015

63 ABT R-CHOP Kanser hücrelerinin yaşamaya devam edebilmeleri için kaçış yollarından birisi de apoptozun önlenmesidir. Apoptozdaki bu aksaklık, sıklıkla BCL-2’nin aşırı ekspresyonu sonucu açığa çıkar ABT-199, apoptozu indükleyen bir BH3 mimetik ilaçtır. ClinicalTrials.gov GDC-0199

64 DHL ve DEL

65 DBBHL’de MYC Double Hit Lenfoma, MYC ile BCL2 veya BCL6 rearranjmanının birlikte olması olarak tanımlanır GCB-like DBBHL’nin %10’unu oluşturur IHC ile yüksek MYC >40% ve BCL2 (50-70%) protein ekspresyonu olup genetik rearranjman saptanmayan DBBHL ise DEL olarak tanımlanır DHL’nin çoğunluğu = GCB like DEL’in çoğunluğu = ABC like

66

67 DHL ve DEL’de Genel Sağkalım
Cheah et al. BJH 2014

68 Yoğun Tedavi Sonrası EFS’de İyileşme
P=0.004 P=0.057 Oki et al., BJH 2014

69 DHL için Yeni İlaçlar Sınıf BCL-2 inhibitörleri MYC inhibitörleri
PI3 kinase inhibitörleri BET domain protein inhibitörleri BCL6 inhibitörleri Aurora kinase inhibitörleri Immune checkpoint inhibitörleri

70 OKİT Adayı Olmayan Hastalarda Nüks
%36 CR, %33 PR Cultrera, J.Cancer control,,2012

71 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet
DLBCL hastalarının çoğu 60 yaş üstündedir ve tedavileri genellikle suboptimaldir Her hasta tedavi öncesi tam bir değerlendirmeye tabi tutulmalı ve tolere edecek hastaya kemoterapi uygulanmalıdır. Detaylı komorbidite değerlendirmesi ve Comprehensive geriatrik değerlendirme (CGA) kemoterapi kararında dikkate alınmalıdır. Fields P.A. BJH,2012

72 Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet
Çoğu hasta için R-CHOP rejimi standarttır. G-CSF rutin uygulanmalıdır. Her kemoterapi öncesi hastanın yeniden tam değerlendirilmesi ve ara ekokardiyografi gereklidir. Kardiyak hastalar için alternatif tedavi rejimleri vardır. Yaşlı hasta grubunun çok yakın takibi önem kazanmaktadır. Her geriatrik hasta klinik araştırmalar için değerlendirilmelidir Fields P.A. BJH,2012

73 Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
Dr. Burhan Ferhanoğlu 4.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 3 ekim 2015, Ankara