Hormonların Etki Mekanizmaları

... konulu sunumlar: "Hormonların Etki Mekanizmaları"— Sunum transkripti:

1 Hormonların Etki Mekanizmaları
Dr. G. Eskandari Sağlık Slaytları

2 AMAÇ Hormonların etki mekanizmaları hakkında bilgi sahibi olmak
ÖĞRENİM HEDEFLERİ Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonların etki mekanizmalarını tanımlayabilecek İkincil habercilerine göre hormonların etki mekanizmalarını açıklayabilecek G proteinlerinin genel özelliklerini kavrayacak Adenilil Siklaz, Guanilil Siklaz, Protein Kinaz A ve Fosfolipaz C enzim aktivitelerinin genel özelliklerini tanımlayabilecek

3 Etki mekanizmalarına göre hormonlar
İntrasellüler res.lerine bağlananlar Hücre membranındaki res.lerine bağlananlar İkincil haberci olarak cAMP kullananlar İkincil haberci olarak cGMP kullananlar İkincil habercisi Ca ve/veya fosfoinositol olanlar İkincil habercisi kinaz ya da fosfataz kaskadı olanlar

4 Lipofilik hormonlar Spesifik taşıyıcı proteinlerle hedef dokuya taşınan hormonlar Hedef doku hücre membranını basit diffüzyonla geçer İntrasellüler res.lerine bağlanır Sitoplazmada Glukokortikoidler gibi Nukleusta Tiroid hormonları, retinoidler gibi Hormon-Res. kompleksi öncelikle aktive olur

5 Kortizol sitoplazmada bulunan res.üne bağlanır
Hedef hücre sitoplazmasındaki res.üne bağlanır  Bağlanma konformasyonel değişikliğe yol açar Hsp 90 (heat shock protein) res.den ayrılır (Kortizol-Res. kompleksinin nükleer lokalizasyonu için gerekli) Kompleksin nukleusa translokasyonu Spesifik HRE’e (GRE) bağlanma

6 T3 nukleusta bulunan res.üne bağlanır
Reseptör HRE’e (TRE) bağlı olarak bulunur (Ancak DNA’ya bağlı res. transkripsiyonu aktive edemez. Çünkü bir corepressor ile kompleks halde bulunur)  Hormonun res.üne bağlanması corepressor ayrılmasına yol açar Hormon-Res. kompleksine aktivatörlerin de bağlanması Gen transkripsiyonunun aktivasyonu

7

8

9 İntrasellüler reseptörler

10

11

12

13

14 G proteinle eşleşmiş reseptörler (GPCR)
Bunlar üç komponentten oluşur 7 transmembran helikal segmenti bulunan bir plazma membran res.ü Plazma membranında ikincil haberci oluşturan bir enzim Guanozin nukleotid-bağlayıcı protein (G protein) Aktive olan res. ile stimüle olan G proteini kendisine bağlı olan GDP’yi bırakıp GTP bağlar GTP-protein res.den ayrılır ve komşu bir enzime bağlanarak aktivitesini etkiler

15 GPCR İnsan genomunu bu res. ailesinin 1000 fazla üyesini kodlamakta
Koku Tat Hormonlar Bu tip res.ler “Serpentine res.ler” “7 transmembran segment res.leri” olarak da adlandırılır Epinefrin res.ü olan -adrenerjik res. prototip

16 GPCR

17

18 Adenilil Siklaz Plazma membranında integral bir protein
Aktif bölgesi sitozolik yüzde Gs’nın AC ile ilişkisi sonucu aktive olur ve cAMP sentezini katalizler

19

20

21

22 PKA ile düzenlenen bazı enzim ve proteinler

23

24 Gi Adenilil siklaz inhibisyonu
Bazı hormonlar adenilil siklaz inhibisyonu ile etki eder cAMP düzeyini azaltır ve protein fosforilasyonunu baskılar Somatostatin res.ne bağlandığında Gi aktivasyonu ile adenilat siklazı inhibe eder Asetil Kolin, Anjiotensin II, Somatostatin ve 2 adrenerjikler, adipoz dokuda PGE1 adenil siklaz inhibisyonu aracılı etki gösterir

25 Adipoz dokuda epinefrin ve PGE1 (hücrede integrasyona göre yanıt)

26 Bazı bakteri toksinleri AC’ı geri dönüşümsüz olarak aktive eder
Kolera toksini Gs’nın GTPaz aktivitesini inhibe eder Böylece Gs sürekli aktif formda kalır Toksin diareye neden olur Bordotella Pertusus toksini Gi’nın GDP formunda kalmasına sebep olur Toksin bronşial epiteli etkileyerek boğmacaya neden olur

27 Hormonal uyarının sonlanması Fosfodiesterazlar
Hormonal uyarının uzaklaşmasıyla biyolojik olaylar sonlanır cAMP’nin fosfodiesterazlarla hidrolizi Kafein gibi fosfodiesteraz inhibitörleri hücre içi cAMP düzeyini arttırarak, hormonların etkilerini taklit eder ve süresini uzatır

28 Fosfoprotein fosfatazlar
Hormonların intrasellüler etkisiyle fosforile olan proteinlerin defosforile edilmesiyle de hormon etkisi sonlandırılır Bu fonksiyon için çalışan spesifik fosfoserin ve fosfotreonin fosfatazlar var

29 Fosforilasyon ile -adrenerjik res. desensitizasyonu

30 Hücre yüzeyine bağlanarak etki gösteren hormonlar gen transkripsiyonunu da etkileyebilmekte
Oluşan cAMP DNA üzerinde cAMP yanıt elemanına (CRE), cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB) aracılığıyla bağlanır Fosforillenmemiş durumdaki CREB protein kinaz A ile fosforillendiğinde güçlü transkripsiyon aktivatörü olarak rol oynar

31 İkincil habercisi cGMP olan hormonlar (Reseptör enzim)
cGMP Guanilil Siklaz enzimi tarafından GTP’den sentezlenir Enzim membran bağlı ve sitoplazmik olmak üzere 2 şekilde bulunur ANF membran bağlı NO sitoplazmik guanilil siklazla cGMP oluşturur

32 GC

33 cGMP Farklı dokularda farklı mesajlar oluşturan ikincil haberci
Böbrek ve ince barsakta iyon transportunu ve su retansiyonunu tetikler Kalp kasında relaksasyon sinyali Beyinde gelişimden ve yetişkin beyin fonksiyonlarında

34 cGMP Kan P’ı   kalp gerilir
Atriumdan ANF salınır ANF böbrek toplayıcı kanal h.lerinde GC’ı aktive eder  Na ve su ekskresyonu  İntestinal peptid guanylin GC’ı aktive eder  Barsakta Cl sek.u düzenlenir E. Coli ve diğer gram (-) bakterilerin endotoksini de GC aktivasyonu yapar Diare

35 Hedef hücrede GC’ın heme grubuna bağlanır ve cGMP 
Kalpte cGMP sitozolden Ca’u uzaklaştıran iyon pompasını stimüle ederek, kontraksiyon güçlüğünü azaltır

36 PKG cGMP’nin birçok etkisinin cGMP-bağımlı protein kinaz (protein kinaz G, PKG) aracılı gerçekleştiği düşünülmekte cGMP ile PKG aktive edildiğinde hedef proteinlerin Ser ve Thr a.a.lerini fosforiller cGMP retinal hücrelerde iyon spesifik kanalların açılmasına da neden olur

37 cGMP PDE Uyarı azaldığında artmış cGMP sentez etkisi bozulur
cGMP fosfodiesteraz ile inaktif 5’-GMP’ye çevrilir cGMP PDE’nin farklı doku dağılımı gösteren birçok izoformu mevcut Erektil disfonksiyonda kullanılan sildenafil (Viagra) penis kan damarlarındaki cGMP PDE’ı inhibe eder   cGMP

38 Aşağıdaki hormonlardan hangisi sentezlendiği yerden depolanmadan sentez hızına göre salınır?
Somatostatin Glukagon Insulin Testosteron Oksitosin

39 4cAMP inaktif PKA’ya bağlanır PK subünitleri ayrılıp aktif hale geçer.
Adenilat siklaz aktivasyonu sonucu gelişen olaylar için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? 4cAMP inaktif PKA’ya bağlanır PK subünitleri ayrılıp aktif hale geçer. PK regülatuvar subünit proteinleri fosforiller Fosforile proteinler fizyolojik etki yaratır. Sağlık Slaytları