ALTERNATİF TEDAVİLER-CANNABİNOİD

... konulu sunumlar: "ALTERNATİF TEDAVİLER-CANNABİNOİD"— Sunum transkripti:

1 ALTERNATİF TEDAVİLER-CANNABİNOİD
Prof.Dr.Füsun Ferda Erdoğan Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı 3.Epilepsi Sempozyumu 4-6 Haziran 2015 ALTERNATİF TEDAVİLER-CANNABİNOİD

2 Nöbet tedavisinde cannabis kullanımı ile ilgili bildiriler, O'Shaughnessy ve Gowers gibi modern nörologardan gelmektedir. Cannabis ve ürünlerinin nöbet kontrolünde özellikle de çoğu katastrofik nöbetleri içeren epilepsilerin tedavisindeki yeri ile ilgili gerçek yeni veriler nelerdir?

3 Cannabis Medikal Kullanımında Tarihçe
Cannabisin kullanımına ait en eski dökümanlar 2,700 (İÖ) Çine dayanmaktadır. Bu dönemde gut, malarya, kabızlık, menstrüel bozukluklar ve aklın başta olmaması (absent mindedness) gibi pek çok hastalıkta kullanılmıştır. Batı tıbbı 19. yüzyılda Cannabisi analjezik olarak kullanmaya başlamıştır. 1970den beri olası antiepileptik özellikleri nedeni ile marijuana kullanımına artan bir ilgi vardır.

4 Marijuana olarak bilinen Cannabis, antiepileptik ajan olarak bir potansiyele sahip olduğundan son yıllarda ilgi odağı haline gelmiştir. Antiepileptik olarak marijuananın kullanımını destekleyen veriler yetersizdir. Klinik çalışmaların büyük çoğunluğu 1990’dan önce yapılmıştır. Umut verici sonuçlar olgu sunumlarına dayanmaktadır, ancak datalar tutarsızdır ve genellemeler yapılamamaktadır. Marijuana ilgili yasal koşullar ise antiepileptik olarak kullanımını sınırlamaktadır.

5 Cannabis iki temel yapıya sahiptir
Cannabis iki temel yapıya sahiptir. Marijuananın psikoaktif komponenti delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) olarak bilinir, psikoaktif olmayan kısım ise cannabidiol (CBD) olarak bilinir. Cannabisi epilepsi tedavisinde çekici kılan hipokampus ve amigdalada cannabinoid reseptör tip 1 in var olmasıdır, bu reseptörler parsiyel epilepsi ile bağlantılıdırlar. THC komponent, bu reseptörlerin parsiyel agonistidir. CBD ise diğer endokanabinoid olmayan sinyal sistemi ile bağlantılıdır, THC’nin psikotropik etkisini azaltırken toleransı artırır.CBD ile bağlantılı son çalışmalar, daha sabit bir antikonvülsant etkiyi göstermiştir, ve bu cannabinoid olası bir antiepileptik olarak ilgi toplamaktadır.

6 FARMAKOLOJİ Cannabis sativa ve Cannabis indica, çiçekli Cannabis familyasına ait iki türdür.  Bu iki türün de antiepileptik olarak kullanımına ait uzun bir öykü mevcuttur. Sativa türü psikotrop ve stimülan etkisi yüksek olan, indica ise daha çok sedasyona yol açan türdür.  Cannabis içeren bileşikler cannabinoids olarak bilinirler.

7 Sentetik CBD’yi uygulamanın pek çok yolu olabilir
Sentetik CBD’yi uygulamanın pek çok yolu olabilir. Sadece non–delta-9-THC phytocannabinoid klinik çalışmalarda antikonvülsant etkinliği saptanmış olan formdur. En sık inhalasyon yolu ile ilaç uygulaması olarak da kullanılabilecek yoldur. Yüksek oranda lipofilik doğasından dolayı, CBD yüksek dağılım özelliği ile, akciğerler beyine, adipoz doku ve diğer organlara hızlı ulaşım açısından önemli bir yoldur. Cannabinoidler karaciğerdeki hızlı metaboizması nedeniyle oral, mukozal ve sublingual yollar çok etkili değildir. Transdermal yol değerlendirilebilir, ancak ciltte aşırı oranda birikebilme özelliğinden dolayı bu yol da çok uygun değildir.

8 CANNABİS ve ENDOCANNABİNOİD SİSTEM
Vücudumuz cannabiniodleri doğal olarak sentezlemektedir, ayrıca cannabisde bulunmaktadır. Cannabinoidler kullanıldığında, enbocannabinoid sistem ile etkileşime girerek fizyolojik ve psikoaktif etkileri hissedilir olmaktadır. Vücuttaki endokannabinoidler, sistemi regüle ve modüle etmektedir. Dışardan alınanlar ise sistemi daha çok çalıştırmaktadır.

9 Endocannabinoid Sistem Nedir?
ECS cannabinoid reseptörler, bu reseptörler için endojen ligandlar (bağlanma molekülleri), ligandları degrede eden enzimlerden oluşur. En iyi bilinen cannabinoid reseptörler CB1 ve CB2 dir. Bu reseptörlerin varlığı 1990 larda gösterilmiştir. Bu iki tip reseptör tüm vücutta bulunmaktadır, ancak farklı dağılım gösterirler. CB1 receptorleri primer olarak beyinde, CB2 reseptörleri ise immün sistemde bulunur. Bununla birlikte CB1 reseptörleri periferde adipoz dokularda, CB2 reseptörleri ise beyinde de bulunabilir.

10 Primer endocannabinoidler
Anandamide ve 2-arachidonoyl glycerol (2-AG). Anandamide de keşfedilmiştir, CB1 reseptörleri için endojen bir ligand olduğu anlaşılmıştır. Kimyasal yapısı tetrahydrocannabinol ile benzerlik gösterir. 2-AG 1995 de keşfedilmiştir. CB1 ve CB2 reseptörlerinin ikisine de yüksek affinite göstermektedir. Anandamide ve  2-AG, arakidonik asitten, omega-6 yağ asitlerinden sentezlenmektedir. Her iki endocannabinoid ihtiyaç halinde, hücre membranındaki prekürsörlerden üretilir.

11

12 Cannabinoidler diğer nörotransmitterlerden nasıl farklı çalışır?
ECS de mesajlar geriye doğru iletilir. Postsinaptik membran aktive olduğunda cannabinoidler nöronlarda halihazırda bulunan lipid prekürsörlerden yapılırlar, hücreden salınarak geriye doğru presinaptik alana, cannabinoid reseptörlere yönelir. Bu neden önemlidir? Cannabinoid presinaptik hücreler üzerinde etkili olduğundan bu hücreler aktive olduğunda neler olabileceğini kontrol edebilir. Genel olarak cannabinoidlerin fonksiyonu presinaptik nöronlarda ışığı azaltan çoğaltan düğme gibidir, nörotransmitterlerin miktarını sınırlayarak, mesajların nasıl gönderileceğini, alınacağını ve hücreler tarafından nasıl işleneceğini belirler.

13 Sinir sisteminde bu nöronal reseptörler:
İnsan n endocannabinoid sisteminde cannabis benzeri moleküller, reseptörler üzerinden sinir sistemi ile etkileşim halindedir. Cannabinoid reseptörler immün hücrelerde, spinal kord, serebellum, bazal ganglionlar, periaquaduktal gri cevher, hippokampus, ve neokorteksteki nöronlarda bulunur. Sinir sisteminde bu nöronal reseptörler: davranış ve beyin fonksiyonunun modülasyonu, Ağrı modülasyonu, motor aktivite, REM uykusunun azaltılması, Duygu durum motivasyon, yüksek kortikal süreçlerin oluşumunda rol oynar. Etkileri direkt ya da indirekt hücresel ya da ağlar üzerindendir. Bu sisteme ait nörotransmitterler hücre membranında, dendritik lipid metabolizmasındaki kompleks enzimatik süreçler ile sentezlenir. Veziküllerde depolanmazlar. Presinaptik modülasyon ile nörotransmitter salınımını kontrol eder. Tip 1 reseptörler eksitatör nörotransmitterler ile yakın ilişkilidir

14

15

16

17 Endocannabinoid sistemin (ECS) yeni antiepileptik ilaçların gelişiminde potansiyel hedef olarak önemine ait datalar insanlardan çok hayvan çalışmalarından gelmektedir. Cannabis preparatları phytocannabinoidler olarak adlandırılan 100 den fazla hidrokarbon bileşiği içerir. Tetrahydrocannabinol (THC) ve cannabidiol (CBD), ek olarak tetrahydrocannabivarin (THCV), cannabigerol, ve cannabichromene diğer bilinen bileşiklerdir.

18 Tetrahydrocannabinol ve cannabidiol etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte, CB1 reseptör aracılığı ile gerçekleşen güçlü bir antikonvülsan etki ile epilepsinin maksimal elektroşok modelinde etkili olduğu gösterilmiştir. CBD antiepileptik özelliklere sahiptir, hayvan modellerinde ( odiojenik nöbetler, penisilin, pentilentetrazol, pilokarpin ve transkorneal elektroşok modellerinde) sabit belirgin bir antiepileptik etki görülmüştür.

19 Bu çalışmalar nöbet kontrolünde CB1 reseptörlerinin önemini ve ayrıca CBD aracılı endocannabinoid sistemden farklı antiepilepik mekanizmaların da önemini netleştirmiştir. CBDnin antiepileptik etkisinin hangi mekanizma ile olduğu kesin olarak bilinememektedir. CBD’nin polifarmakolojik profili ile eş zamanlı nöronal hipereksitabiliteyi önleme ve/veya modülasyon ile antikonvülsant etkili olduğu düşünülmektedir.

20 CBD etki mekanizmaları
Varsayılan multipl etki mekanizmaları: serotoninergic (5HT1α) reseptörlere etki, NMDA reseptorlerine etki, Ca akımının düzenlenmesi, adenozin sinyallerinin artırılması, GABA reseptörleri ile etkileşimdir.

21 Bilimsel datalar, ECS’nin nöbet oluşumu ve sürekliliğinde etkisi olduğunu ayrıca THCnin nöbet kontrolünde pozitif etkili olduğunu hayvan modellerinde göstermektedir. Ayrıca, CBDnin efektif ve potansiyel olarak potent bir antikonvülzan olduğu, THC ile sinerjizm, direkt ve indirekt etkileri ile oluştuğu yine hayvan modellerinde gösterilmektedir. Bu etkilerin insan epilepsisinde var olup olmadığı halen net olarak görülememiştir, ancak hayvan deneylerindeki sonuçlar, insanlardaki anekdotal verilerle örtüşmektedir.

22 Akut ve subakut etkileri
İnhale edilen cannabis saniyeler, dakikalar içinde hissedilir, oral alındığında dakikalar, saatler sonra etkisi fark edilir. Yağda yüksek çözünürlüğünden dolayı, THC’nin tek kullanımda pik konsantrasyona bir günda çabuk ulaşır, eliminasyonu 30 günü bulur. Psikoaktif semptomları gevşeme, öfori, anksiyete, şakacılık ve artmış sosyal becerilerdir.

23 Şiddetli yan etkileri ise depersonalizasyon, zaman algısının değişimi, hafıza ve abstrakt düşünme fonksiyonlarında azalmalardır. Diğer kognitif etkilenme ve sempatik instabilite bulguları: Konjuktival hiperemi, hipo ya da hipertansiyon, taşikardi, iştah değişiklikleri, psikomotor performansta değişikliklerdir. Doz artışı ile birlikte, konfüzyon, vizüel/işitsel halüsinasyonlar görülebilir. Son olarak da cannabis reversibl serebral vasokonstrüksiyon sendromunu presipite eder ve iskemiye yol açar.

24

25 Kronik Etkileri Uzun süreli cannabis kullanımından sonra yoksunluk semptomları geçse bile, kalıcı semptomlar gözlenebilir. Çok belirgin olmayan dikkat ve hafıza problemleri görülebilir. Bağımlılık vardır. Kronik bronşit, amfizem, ağız ve akciğerde neoplastik değişiklikler, ve kardiyovasküler etkiler görülür. Aksonlar ve aksonal bağlantı üzerine negatif etkileri vardır.

26 Prenatal dönemde cannabise maruz kalmış ve kalmamış ergenlerde yapılan bir fMRI çalışmasında, cannabise maruz kalanlarda prenatal cannabise maruz kalma oranı arttıkça, birçok bölgede beyin aktivitesinde anlamlı değişiklikler saptanmış ve prenatal cannabise maruziyetin genç erişkinlerde viziospasiyal çalışan hafıza işlevinde nöronal fonksiyonu değiştirdiği gözlenmiştir. Bir başka fMRI çalışmasında kronik kullanımın sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında beyinde frontal ve limbik sistemin emosyonel oluşumlara katılımını negatif yönde etkilediğini göstermiştir. Bazı kronik kullanıcılarda psikoz ve şizofreni gibi kronik psikiyatrik tablolar geliştiği bildirilmiştir. Son olarak da kronik immünsüpresyon, endokrin, ve üreme sistemlerine olumsuz etkiler gözlenmiştir.

27 Kognisyon üzerine yaşa bağımlı etkiler
Cannabis kullanımının gelişen ve matür beyin üzerinde uzun ve kısa süreli etkileri ile ilgili kanıtlar elde edilmektedir. Cannabis kullanımının vizüel integrasyon gerektiren problem çözme becerilerinde, analitik becerilerde, ve dikkatin devam ettirilmesinde bozukluklara yol açtığı gösterilmiştir. Prenatal maruziyetin, vizüospasial hafızadaki nöral ilişkili ağları değiştirdiği, maruz kalınan doza bağlı olacak şekilde, IQ da düşüklükler olduğu gösterilmiştir. Aktif güncel kullanımda, az kullanan, kullanıp bırakmış ve hiç kullanmamışlara göre IQ puanının 4.1 puan düşük olduğu gösterilmiştir.

28 Cannabis immatür beyinde nörokognitif ve psikiyatrik etkilerini:
Psikoaktif komponenti THC, yüksek oranda lipofilik ve kan-beyin bariyeri ve plasentayı kolayca aşar.Böylece ergenlerde ve gelişen fötuste normal gelişimi bozar. ECS prenatal dönemden ergenliğe kadar olan dönemdeki normal gelişimde önemli bir rol oynar olarak gözükmektedir.

29 Anandamide ile reseptörlerin aktivasyonu beyinde erken beyin gelişimi döneminde, aksonal migrasyon ve uzun ulaşımlı subkortikal projeksiyonları düzenliyor gözükmektedir, böylece bebeklikten ergenliğe kadar oluşan sinaptik bağlantıları etkilemektedir. Bu gelişimsel süreçlerin bir kısmı genç erişkin döneme kadar devam etmekte, bu süreçlerde kritik bir dönemdeki değişikliklerin kalıcı, geriye dönüşsüz bozucu etkilere yol açtığına inanılmaktadır. Fonksiyonel görüntüleme yöntemleri (diffüzyon ağırlıklı MRI ve beyin bağlantı haritaları) düzenli marijuana kullanıcılarında özellikle erken yaşlarda,ergenlikte kullanmaya başlayanlarda aksonal bağlantılarda bozulmaları göstermektedir.

30 Cannabis kullanmaya ergenlikte başlayan düzenli kullanıcılarda hipokampus ve amigdala volümleride ayrıca medial temporal korteks, temporal pol, parahipokampal girus,insula ve orbitofrontal kortekste ki bu bölgeler motivasyon, emosyon ve afektif süreçlerden sorumlu cannabinoid reseptörlerin yoğun olduğu bölgelerdir, bu bölgelerde küçülmeler, volüm kaybı gösterilmiştir. Marijuana kullanıcılarındaki fonksiyonel ve yapısal nöronal değişiklikler, bütün boyutları ile anlaşılamamıştır. Gelecek çalışmalarda gelişimsel ve davranışsal problemleri olan ergenler üzerine odaklanılmalıdır.

31

32 Yoksunluk Yoksunluk tablosu alkol yoksunluğuna benzer. Titreme, uykusuzluk, GİS problemleri, ve delirium vardır. %42 olguda yoksunluk görülmektedir. Uyku bozuklukları, iştah değişikliği, verbal/fiziksel agresyon, vb. Yüksek CBD/düşük THC olan farmakolojik preparatlarda bu tür yan etkiler görülmemektedir.

33 Yan Etkiler Bağımlılık riski, beyin gelişimi üzerine negatif etkiler, bazı mental hastalıkların artışı, motorlu araç kazaları sayılabilir. Marujuana kullananların %9’unda bağımlılık geliştiği DSM 4 de bildirilmiştir. Marijuana genç yaşta kullanılmaya başlanırsa beyin gelişimini etkileyerek beyin özel alanlarındaki nöronal bağlantıları bozar, öğrenme ve hafıza fonksiyonları zarar görür. Ergenlerde marijuana kullanımı, erişkin dönemde diğer ilaçlara bağımlılığa yatkınlık oluşturur. Marijuana sürekli kullanımı anksiyete ve depresyon ile korelasyon gösterir.Ancak aralarındaki nedensel ilişki net olarak bilinememektedir.

34 Yan Etkiler Kronik marijuana kullanımı ile akciğer kanseri ve diğer pulmoner hastalıklar ile bağlantı vardır. Ağır ve kronik marijuana kullanımı, çoğu THC komponentine bağlı olan yan etkilerle birliktedir. Çoğu küçük grupları içeren çalışmalarda CBD ciddi bir yan etki olmadan 1,500 mg günde ağızdan ve 30 mg iv kullanılabildiği gösterilmiştir.

35

36 Dünya sağlık örgütüne göre, %2
Dünya sağlık örgütüne göre, %2.5 (147 milyon) erişkin herhangi bir nedenle cannabis kullanmaktadır.Medikal amaçlarla kullanıldığında cannabis tamamlayıcı ya da alternatif tedavidir (TAT), temel tedavi değildir. Yaklaşık %40 epilepsili erişkin hasta standart tedavilerdeki yetersizlikler, başarısızlıklar nedeni ile TAT kullanmaktadır. Bunların çoğunluğu, nonfarmakolojik ( meditasyon, gevşeme teknikleri, stres yönetimi vb) ya da botaniklerin kullanılması şeklindedir. Bu botanik maddelerden biri cannabistir, epilepsi hastaları bu ajanı çeşitli sebeplerle kullanmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar ile cannabisin epilepsili hastalarda ve epilepsili olmayanlarda nöbet üzerine etkisi konusuna ilgi yönelmiştir.

37 Tedavide Marijuana Marijuananın epilepsi tedavisindeki etkinliği ile ilgili klinik çalışmalar sınırlıdır. En erken çalışma küçük, randomize kontrollü bir çalışma olan 1970 de yapılmış olan Mechoulamın yaptığı çalışmadır. Bu çalışmada tedaviye dirençli 9 temporal lob epilepsili hastaya almakta oldukları antiepileptik tedaviye ek olarak 5 hafta süre ile CBD ve plasebo uygulanmış, CBD alan 4 hastadan ikisi 3 aylık izlemde nöbetsiz kalmıştır. Placebo grubunda böyle bir iyileşme olmamıştır, ancak bu çalışma sınırlı hasta sayısı, istatistiksel değerlendirmenin olmaması nedeniyle oldukça sınırlıdır.

38 Epilepsi Hastalarından Elde Edilen Sonuçlar
150 Lennox-Gastaut Sendromu ve Dravet sendromlu çocuklarında yer aldığı dirençli grand-mal epilepsili çocuklarda 1-28mg/kg/gün dozunda CBD az oranda (%10 dan az)THC ile birlikte uygulandığında 3 çocuk nöbetsiz hale gelmiştir. 10 çocukta %80 nöbet kontrolü sağlanmış, bu iyi duruma ek olarak, duygu durumda düzelme, uyanıklığın artışı, daha iyi uyku yanı sıra baş dönmesi yorgunluk, iştah azalması gibi negatif yan etkiler de gözlenmiştir. Bu içerikteki preparat olan epidiolex kullanan hastalarda en sık görülen yan etki, uykuya eğilim, yorgunluk, isal ve iştah değişiklikleri %80 hastada görülmektedir, ancak tedaviyi bıaktıracak düzeyde değildir.

39 12 hastalık dirençli epilepsili başka bir seride, 100mg CBD ile değişiklik olmadığı bildirilmiştir.
Cunha et al fokal başlangıçlı nöbette mg/kg CBD ya da plasebo uygulanmış, 8 CBD alan hastanın 7’sinde nöbetlerde iyileşme görülmüş ancak tamamen kesilmemiş.

40 Bu çalışmalar CBD nin etkinliğini gösterirken daha yakın zamanlarda yapılan çalışmalar, CBD nin epilepsi tedavisinde oldukça sınırlı bir etkiye sahip olduğunu ya da etkisiz olduğunu göstermektedir. Bir çalışmada , Trembly ve Sherman kontrol altına alınamamış nöbetlerde marijuananın etkisini değerlendirdiler, belirgin bir etkinlik saptayamadılar. Ames ve Cridland çalışmalarında, CBD ve plasebo arasında bir fark olmadığı gösterildi. Daha önceki çalışmalarda olduğu gibi hasta sayısı sınırlı, ve power analiz uygulanamamıştır.

41 Bu dataların yorumlanmasındaki güçlük, çalışmanın yapılış koşulları, hastaların randomizasyonunun ve grupların nasıl karşılaştırıldığının ve birlikte kullanılan antiepileptik ilaç dozlarının bilinememesinden kaynaklanmaktadır. Bu çalışmalardan güvenilir bir sonuç elde etmek mümkün gözükmemektedir.

42 215 aktif epilepsisi olan ve keyif amaçlı aralıklı ya da düzenli cannabis kullanan hastalarla yapılan informal bir görüşmede %90 olgudan daha fazlası cannabisin nöbet üzerine herhagi bir olumlu etkisi bulunmadığını bildirmiştir. Sadece 7% nöbetlerin daha iyi olduğunu bildirmiş, kalanlar ise nöbetlerin daha kötü olduğunu bildirmiştir.

43 Bu yazarlar özellikle JME nin cannabis ile daha kötüye gittiğini rapor etmiştir. Tek bir olgu sunumunda cannabis ile jeneralize epilepsinin daha kötüye gittiği ve nöbetleri kontrol altında olan hastada EEG üzerine olumsuz etkisi olduğu literatürde bildirilmiştir. 1976 da yapılan bir çalışmada 29% epilepsi hastası cannabis ile kendi kendilerine yaptıkları tedavide nöbetlerde artış olduğunu bildirdikleri rapor edilmiştir.

44 Son zamanlarda Kanadadan yapılan bir çalışmada 165 aktif epilepsi hastasının aktif cannabis kullanıcısı olduğu, cannabis kullanıcılarının %68nin nöbet şiddetinde %54ününde nöbet sıklığında azalma olduğunu bildirdikleri rapor edilmiştir. Ayrıca bu çalışmada cannabis ile uzun epilepsi süresi ve artmış nöbet sıklığı da bildirilmiştir. Bu hastaların sıklıkla TAT başvurduklarını göstermektedir.

45 310 epilepsi hastasında yapılan bir araştırmada 63 hastanın (%20
310 epilepsi hastasında yapılan bir araştırmada 63 hastanın (%20.3) cannabis kullandığı, bunlardan 53 ünde ise nöbet sıklığına cannabisin etkisiz olduğu, 7sinde nöbetlerde artış ve 3 ünde iyileşme bildirilmiştir. Son olarak, bir erken epidemiyolojik vaka kontrol çalışmalarından birinde yeni başlangıçlı epilepsi hastalarında cannabis kullanma prevalansının kontrollerden düşük olduğu, farklılığın anlamlı olmadığı saptanmıştır. Bu araştırıcılar erkeklerde yeni başlangıçlı nöbetlerde 90 günlük kullanımda koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu etki sadece cannabis kullananlarda saptanmış, diğer ilaçları kullananlarda gözlenmemiştir.

46 Çeşitli olgu sunumlarında erişkin hastaların marijuanayı antiepileptik tedavide destekledikleri görülmektedir. CBD içeren marijuanayı dirençli nöbetleri olan çocuklarının tedavisi için arayan ebeveynler de böyle davranmaktadırlar.  Bu raporların bir kısmı ümit verici bilgiler içermekte. Bununla birlikte dozaj ve formulasyonda, tedavinin süresi konusunda bir fikir birliği yoktur, plasebo etkisi ve kullanmaya eğilim akıl karıştıran faktörlerdir. Sınırlı olgu raporları, etkinlik ve güvenilirlik açısından da randomize kontrollü çalışmaların yetersiz olduğunu göstermektedir.

47 Anahtar sorular 1.Cannabis ve bileşiklerine cevapta endocannabinoid sistemin rolü nedir? THC’nin etkisini ECS aracılığı ile gösterdiği ve cannabinioid reseptörleri için bir ana madde olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır, CBD’nin etki mekanizması net değildir ve muhtemelen direkt cannabinoid reseptörleri aracılığı ile değildir. THC ve CBD arasında potensiyel bir sinerji (“entourage effect”) vardır. THC’nin bazı negatif etkilerinin CBD tarafından elimine edildiği açıktır. Ayrıca bu bileşiğin farklı etki mekanizmalarına sahip olduğuna dair görüşler vardır.

48 2. Cannabis ile ilgili epidemiyolojik çalışmalar cannabis ve bileşiklerinin epilepsi tedavisinde kullanımını desteklemekte midir? Bazı veriler cannabisin yeni başlangıçlı epilepsi olgularında koruyucu olabileceğini, ve bu hastalarda nöbet kontrolüne yardımcı olabileceğini göstermektedir, ancak bütünsel olarak, bu konudaki epidemiyolojik veriler rölatif olarak zayıf ve çelişkilidir.

49 3. Cannabis ve bileşiklerinin kognitif, psikososyal ve davranışsal etkileri nelerdir?
Kognisyon üzerine cannabis bileşiklerinin negatif ve değişken etkileri inkar edilemez. Doza ve kullanma yaşına bağlı etkileri gözlenmiştir. Yüksek CBD/düşük THC içeriğine sahip olan preparatın benzer etkileri gösterip göstermeyeceği açık değildir, CBD’nin THC nin negatif psikososyal ve kognitif etkilerini dengeleyemeyeceği de açık olarak gözükmektedir. .

50 4. Cannabis ve bileşiklerinin insan epilepsisinin tedavisinde etkinliğine dair kanıtlar neleredir?
Özetle, kanıtlar zayıftır, iyi düzenlenmiş, kontrollü, uzun süreli çift kör çalışmalar eksiktir. Son zamanlarda bu çalışmalar geliştirilmekte, planlanmakta ve yapılmaktadır.

51 Epilepsi hastalarında Cannabis kullanımı yaygındır, ABD de kullanımının yasallaşması ile yüksekCBD/düşük THC oranlı ürünler çocukluk çağının katastrofik epilepsilerinde tedavide kullanımı artmıştır. Medikal marijuana kullanımına zorlayan artan güç ile ortaya çıkacak problemler: etkinliği ve bazı preparatların etkinliği konusunda, medikasyona uygun preparatların ulaşılabilirliği, doz, potansiyel kısa ve uzun dönem yan etkiler, özellikle prenatal ve çocukluk çağında gelişim üzerine olan negatif etkiler. Tüm bunların farkında olan endüstriyel ve akademik liderler ile çalışmalar planlanarak yürütülmelidir.Eğer cannabis epilepsi tedavisinde beklenen umud edilenleri karşılarsa gelecekte reçete edilebilir. Sadece iyi planlanmış çalışmalar bu soruları yanıtlayabilir.

52 Günümüzdeki Medikal Kullanımı
FDA, herhangi bir endikasyon için marijuanaya onay vermemiştir. Bununla birlikte 23 eyalet ve Washington DC de delta-9-THC içeren medical marijuana kullanımı legaldir, Massachusetts de doktor izni ile belirtilen durumlarda kullanılabilmektedir. Medikal marijuana kullanımı Kanada, Hollanda ve İsrailde lisanslıdır.

53 Sonuç Marijuananın antiepileptik ajan olarak güvenilir olduğuna dair yeterli kanıt mevcut değildir. Cannabis yeni başlangıçlı nöbetlerde nöbet kontrolünde yardımcı olabilir ve eskiden beri epilepsisi olan hastalarda da faydalı etkileri görülebilir. Ancak bu görüşü destekleyen epidemiyolojik datalar zayıftır, bazen de çelişen sonuçlar mevcuttur. İyi düzenlenmiş retrospektif ve prospektif çalışmalar ile çeşitli cannabis preparatlarının gücü ve kombinasyonları (THC/CBD oranları) araştırılmalıdır. CBD-THC oranı yüksek ya da isole CBD içeriği ile tedavinin etkinlik ve güvenilirliğini belirlemek için çok sayıda geniş çaplı çalışmaya ihtiyaç vardır. Nöbet şiddet ve sıklığını azalttığına dair olgu raporları olmasına rağmen klinik çalışmalar yeterli değildir. Yapılan çalışmalarda da örnek sayısının azlığı ve bilgi yetersizliğinden çalışmaların gücü yetersizdir. Uzun süreli kullanımındaki güvenlik profili ile ilgili çok az çalışma mevcuttur. Cannabis ile ilgili yasal sınırlamalar nedeni ile geniş klinik çalışmalar yapmak da güçtür.FDA marijuanayı Program 1 kontrollü etken madde olarak sınıflamıştır. Marijuananın epilepsi tedavisindeki terapotik kullanımı halen tanımlanamamıştır;

54 Çeşitli TAT özellikle bitkisel tedaviler halen araştırılmaktadır.
Epilepside tamamlayıcı ve alternatif tedaviler Ann Indian Acad Neurol Mar; 17(Suppl 1): S12–S17. Approaches to refractory epilepsy Jerome Engel, Jr Çeşitli TAT özellikle bitkisel tedaviler halen araştırılmaktadır. Ayurvedik tıp ve diğer geleneksel yaklaşımlar, bu tedavilere açık kültürlerde değere sahiptir. Davranışsal tedavi yaklaşımları kullanılmaktadır, meditasyon gibi teknikler stresi azaltmaktadır. Stresi azaltmaya yönelik girişimler hastanın açmazlarını azaltarak yaşam kalitesini artırır, nöbetler üzerine de olumlu etkileri vardır.

55 Epilepside tamamlayıcı ve alternatif tedaviler
Diyet tedavileri Aromaterapi Ayurvedik tıp Kriopatik manüplasyonlar Kranial sakral terapi Bitkisel tedaviler Homeopati Meditasyon Mozart etkisi Mozart’s piano sonata in D major K.448 (a piece with high periodicity) Oksijen tedavisi Geleneksel Çin tıbbı, akupunktur

56

57

58

59 Mozart Etkisi Son zamanlarda sesin beyin üzerindeki etkilerine dair çeşitli teoriler sunulmuştur. Kötü sağlık durumu düşük parasempatik etkinlik ile bağlantılıdır, özellikle epilepsi için bu doğrudur. Mozart müziği parasempatik aktivasyonu artırıcı yönde etkilidir. Bu etki epileptik deşarjları azaltıcı yönde etkilidir. Mozart K.448 etkisinde nörotransmitter yolaklar da önemlidir. Müzik beyinde dopamin düzeyini artırır. Son yıllarda epilepsi patofizyolojisinde dopaminin rolü iyi dökümante edilmiştir. PET çalışmaları ile gösterilen orta beyinde azalmış dopamin tutulumu JME’de nöbetlere katkıda bulunan hipotetik mekanizmalardan biridir. PTZ-induced epiliepsi modelinde striatal ve hipokampal alanlarda azalmış dopamin seviyelerinin nöbetlerin indüksiyonu ve yayılımından sorumlu olduğana ait kanıtlar elde edilmiştir. Müzik dinlemenin dopaminerjik yolakları düzenleyerek epilepsi tedavisine faydalı etkileri olduğu nu düşünebiliriz.

60 Bitkiler burning bush- Yanan çalı (süpürge otu) Groundsel-kanarya otu
hydrocotyle lily of the valley-inci çiçeği Mistletoe-ökse otu Mugwort-misk otu Peony-şakayık Scullcap-takke çiçeği tree of heaven-cennet ağacı Valerian-kedi otu Bu bitkilerin nöbetleri azaltma potansiyeli vardır. Ancak bilimsel bir kanıt yoktur. FDA güvenilirlikelerini ve etkinliklerini onaylamamıştır. Baş ağrısı, döküntüler ve GİS semptomlarına yol açabilirler.

61 Kullanılmaması gereken bitkiler:
gingko ve sarı kantoron (antiepileptik ilaçlarla etkileşir.) kava, pasiflora(sedasyonu artırır) sarımsak (ilaç düzeylerini artırabilir) papatya (ilaçların etki sürelerini uzatır)

62