Romatoid Artrit Tedavisine Güncel Yaklaşım

... konulu sunumlar: "Romatoid Artrit Tedavisine Güncel Yaklaşım"— Sunum transkripti:

1 Romatoid Artrit Tedavisine Güncel Yaklaşım
ŞEBNEM ATAMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi FTR AD/ Romatoloji Bilim Dalı

2 Konuşma Akışı RA tedavisinde kullanılan sentetik ve biyolojik tedaviler Tedavi hedefi ne olmalıdır? Sentetik ve biyolojik tedavilerin kullanımında en son EULAR, TRASD ve ACR önerileri nelerdir? RA tedavisinde yeni stratejiler nelerdir? Fırsat penceresi var mıdır?

3 Sentetik DMARD’lar Methotreksat Leflunomide Klorokin/hidroksiklorokin
Sulfasalazin Altın tuzları D-penisillamin Siklofosfamid, siklosporin, azatiopürin gibi immün supresifler Bu ilaçların ortak özelliği hastalığın seyrinde değişiklik yapmaları, etkilerinin yavaş ortaya çıkması ve inflamasyonun değişik basamaklarında etkili olmaları

4 Biyolojik Tedaviler 1990’ların sonlarında RA tedavisinde biyolojik tedaviler kullanılmaya başlanmıştır. Biyolojik tedaviler RA’nın inflamasyon yolağında rol oynayan ve eklemlerde yapısal hasara yol açan anahtar moleküler mediatörlerin belirlenmesiyle yapılanmıştır. Mab’lar, sitokinlere ve hücre yüzey moleküllerine karşı genetik mühendislikle elde edilen proteinler biyolojik tedavileri oluşturmaktadır. RA’da ilk kullanılan biyolojik aşan TNF inhibitörleridir. İnfliximab, etanercept, adalimumab golimumab ve certolizumab-pegol TNF-α inhibisyonu sağlayan ilaçlardır.

5 TNF inhibitörlerinden sonra IL-1 inhibitörü olan Anakinra RA tedavisinde denenmiş ancak yeterli etkinlikte olmadığından kullanımı sınırlı kalmıştır. Abatacept T hücre co-stimulasyon blokürü olarak RA tedavisinde yerini almıştır. Rituximab B hücreler üzerinden RA aktivasyonunu modüle etmek üzere tedavide yerini almıştır. IL-6 inhibisyonu yaparak etki eden tocilizumab RA tedavisinde daha yeni kullanılmakta olan bir ajandır. Janus kinazlar RA’de sinyal molekülleridir. Tofacitinib bu enzimin RA’da en son etkinliğini ispatlamış olan inhibitörüdür.

6 TEDAVİ HEDEFİ Son 15 yıldır RA takip eden uzmanlar tedavide köklü değişiklere tanık oldular. RA’da hastalığın getirdiği tablo eklem hasarı, fonksiyonel kayıp, yaşam kalitesinde bozulma ve prematüre mortalite riskidir. O halde RA tedavisi bunların olmasına izin vermeyecek şekilde yapılandırılmalıdır. 2009 yılında klinik pratikte RA’nın tedavisinde Treat to Target (T2T) rehberi oluşturulmuştur

7 Hedefe yönelik tedavinin dayanak noktaları
RA‘da erken tedavi uzun dönemde daha iyi sonuç verir. Kompozit aktivite ölçütleri hastayı objektif değerlendirmeyi mümkün kılar. Yeni geliştirilen ilaçlar ile eskiye göre daha başarılı sonuçlar alınmaktadır. Tedavi hedefinin tanımlandığı tedaviler (TICORA, BEST) geleneksel tedaviden daha iyi sonuç vermektedir. Son 15 yıldır RA takip eden uzmanlar tedavide köklü değişiklere tanık oldular. RA’de hastalığın getirdiği tablo eklem hasarı, fonfsiyonel kayıp, yaşam kalitesinde bozulma ve prematüre mortalite riskidir. O halde RA tedavisi bunalrın olmasına izin vermeyecek şekilde yapılandırılmalıdır yılında romatologlardan ve1 hastadan oluşan idari komite kapsamlı bir literatür taraması yaparak klinik pratikte RA’in tedavisinde Treat to Target (T2T) rehberi oluşturmayı hedeflemiştir. Smolen JS, ve ark. Ann Rheum Dis 2010 7

8 Treat to Target (T2T) 2008 yılında Avrupa ve Kuzey Amerika’dan 20 romatolog ve bir hastadan oluşan bir başlangıç komitesi oluşturulmuştur Başlangıç komitesi tedavi önerilerini oluşturmadan önce detaylı bir literatür taraması gerçekleştirme kararı almış ve önerilerin oluşmasına katkıda bulunabileceği düşünülen 6.000’e yakın yayın taranmıştır. Başlangıç komitesi, bu taramanın sonucunda kanıta dayalı RA tedavi önerilerini oluşturmuştur. Ocak 2009’da ikinci bir toplantı yapılarak, başlangıç komitesi ortaya çıkan önerileri tekrar değerlendirmiş ve sonuç olarak 12 adet öneri halinde sunmuştur. Mart 2009’da başlangıç komitesine ek olarak dünya üzerinde birçok farklı bölgeden 40 uzman ve 5 hastanın katıldığı bir toplantıda öneriler tekrar değerlendirilmiştir. Varılan uzlaşı neticesinde 4 uzlaşı prensibi ve 10 adet tedavi önerisi oluşturulmuştur.

9 Genel Prensipler Nasıl Olmalı?
Uygulanacak RA tedavi yöntemi hasta ve doktor arasında ortak alınacak karara göre seçilmelidir. Primer tedavi hedefi; semptomların kontrolü, eklem hasarının önlenmesi, fonksiyonların ve sosyal hayatın normalleştirilmesi sayesinde hastanın uzun dönem yaşam kalitesini maksimize etmek olmalıdır. Bu hedeflere ulaşmada, inflamasyonun ortadan kaldırılması en önemli yoldur. RA tedavisinde hastalık aktivitesinin ölçümlenmesi ve buna göre tedavide gerekli değişikliklerin yapılması optimal tedavi sonucu sağlar.

10 T2T Tedavi Önerileri RA tedavisinde öncelikli hedef “klinik remisyon” olmalıdır. Klinik remisyon, anlamlı inflamatuar hastalık aktivitesi ve buna bağlı belirtilerin ortadan kaldırılması olarak tanımlanmıştır. Ana tedavi hedefi remisyon olmakla beraber, özellikle uzun dönem RA hastaları için “ düşük hastalık aktivitesi” kabul edilebilir bir tedavi hedefi olabilir. Arzulanan tedavi hedefine ulaşılana kadar, ilaç tedavisi her 3 ayda bir değerlendirilmeli ve düzenlenmelidir. Orta/yüksek hastalık aktivitesi olan hastalar için her ay; remisyonda veya düşük hastalık aktivitesi olan hastalar içinse daha uzun aralıklarla (örneğin 3 veya 6 ay) hastalık aktivitesi ölçümlenmeli ve belgelenmelidir.

11 TEDAVİ HEDEFİ Ana hedef Hastalık aktivitesine göre tedaviyi adapte et
Durum bozulursa tedaviyi adapte et Aktif RA Devam eden remisyon Remisyon Her 3-6 ayda bir hastalık aktivitesini değerlendir Her 1-3 ayda bir kompozit bir ölçüm kullan Düşük hastalık aktivitesi Devam eden düşük hastalık aktivitesi RA Alternatif hedef Hastalık aktivitesine göre tedaviyi adapte et Durum bozulursa tedaviyi adapte et Ann Rheum Dis Apr;69(4):631-7

12 T2T Tedavi Önerileri Günlük klinik pratikte tedavi kararlarına yol göstermesi için eklem değerlendirmesi de içeren kompozit ve valide bir ölçüm tekniğinin kullanımına ihtiyaç vardır. Klinik kararlar alınırken hastalık aktivitesi ölçümlerinin yanı sıra yapısal hasar ve fonksiyonel kayıplar da göz önünde bulundurulmalıdır. Ulaşılması planlanan tedavi hedefi hastalığın devamında da korunmalıdır. Tedavi hedefi ve bu hedefe giderken kullanılacak ölçüm metodu belirlenirken; komorbiditeler, hasta ile ilgili faktörler ve ilaç tedavisi ile ilişkili riskler göz önünde bulundurulmalıdır. Hasta, tedavi hedefi ve bu hedefe giderken izlenecek tedavi stratejisi ile ilgili bilgilendirilmelidir.

13 3 kapsayısı prensip 15 Öneri

14 EULAR Önerilerine Göre Tedavi Algoritması-I
1. Faz RA’nın klinik tanısı MTX için kontrendikasyon yok MTX için kontrendikasyon var Kısa süreli glukokortikoid ekle Leflunomid, altın veya salazoprin başla Metotreksat başla + + - - Tedaviye devam 1. Faz başarısız 2. faza geç 3-6 ay içinde hedefe ulaş Hayır Evet Smolen JS et al. Ann Rheum Dis Jun;69(6):

15 Kötü Prognoz göstergeleri
Özellikle yüksek titrelerde olmak üzere RF ve anti CCP gibi antikorların varlığı Kompozit indeksler, şiş eklem sayısı veya akut faz reaktanları ile tespit edilmiş yüksek hastalık aktivitesi Erken erozyon görülmesi Smolen JS et al. Ann Rheum Dis Jun;69(6):

16 EULAR Tedavi Algoritması-II
2. Faz 1. Fazda etkisizlik veya etki kaybı ve/veya toksisite Kötü prognostik faktör var. Kötü prognostik faktör yok 2.Sentetik DMARD’ı mono ya da kombine olarak başla:LEF,SSZ, MTX veya altın (+/- glukokortikoid) Biyolojik ajan ekle(Özellikle TNF blokeri) 3-6 ay içinde hedefe ulaş Hayır 2. Faz başarısız faza geç Tedaviye devam 3-6 ay içinde hedefe ulaş Hayır Evet Smolen JS et al. Ann Rheum Dis Jun;69(6):

17 EULAR Tedavi Algoritması-III
3. Faz 2. Fazda etkisizlik veya etki kaybı ve/veya toksisite Biyolojik tedaviyi değiştir; 2. TNF blokerine switch (+DMARD) veya abatacept (+DMARD) rituximab (+DMARD) tocilizumab(+DMARD) 3-6 ay içinde hedefe ulaş Evet Tedaviye devam Hayır Smolen JS et al. Ann Rheum Dis Jun;69(6):

18 TRASD-İP Romatoid Artrit Kayıt Sistemi Analizleri 2007-2014

19 TRASD-IP Kayıt Sistemi

20 DAS28 Analizleri Toplam hasta: 2108
DAS28 analizlerinin cinsiyete göre dağılım grafiği aşağıdaki gibidir. Ki-kare testine göre, hastaların cinsiyetleri ile Das28 skor grupları arasında anlamlı ilişki vardır (p=0,02 < 0,05) TRASD-IP Kayıt Sistemi 2009 Analiz sonuçları

21

22 TRASD-IP RA Tedavi Önerileri
MTX kontrendikasyonu yoksa MTX Kontrendike ise Diğer DMARD monoterapi veya kombinasyonları +GK MTX veya MTX ve DMARD kombinasyon tedavisi+GK 1-3 ay 1-3 ay Anti-TNF+MTX Eklem içi KS Egzersiz Adaptif yardımcı cihazlar Ortezler Fizik Tedavi Balneoterapi Spa ve hidroterapi Diğer Biyolojik ilaçlar (abatacept, rituximab, tocilizumab) İnfliximab monoterapi olarak kullanılmaz Azatiopürin, siklosporin A veya siklofosfamid

23

24 Terminoloji değişikliği
Hastalık Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlar (DMARD) Sentetik DMARD’lar (sDMARD’lar) Biyolojik DMARD’lar (bDMARD’lar) Konvansiyonel Sentetik (csDMARD) ‘Hedefe Yönelik’ Sentetik (tsDMARD) Orijinal Biyolojik (boDMARD) Biyobenzer (bsDMARD) Smolen JS, ve ark. Ann Rheum Dis 2013 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3-5

25 2010 – 2013 önerilerindeki ana farklar
2010: 15 öneri; 2013: 14 öneri Altın tuzları çıkarıldı. Mono veya kombinasyon DMARD tedavisi şeklinde düzeltildi. Ilk biyolojik tedavi olarak TNF’ler, abatacept veya tocilizumab ve belli durumlarda rituximab olarak belirtildi. Tofacitinib biyolojiklere etkisizlik durumunda önerildi.

26 10. öneri: Azathioprine, cyclosporine A, siklofosfamid ve diğer bazı ilaçların kullanımı kaldırıldı
11. öneri: Kötü prognostik faktörleri olanlar için daha uygun olsa da yoğun tedavi stratejileri her hastada düşünülmelidir kaldırıldı 14. öneri: Kötü prognostik faktörleri olan DMARD naif hastalarda MTX+biyolojik kombinasyonu kaldırıldı.

27 EULAR Önerilerine Göre Tedavi Algoritması-I
1. Faz RA’nın klinik tanısı MTX için kontrendikasyon yok MTX için kontrendikasyon var Leflunomid, veya sulfasalazin (tek başına veya komb.) başla Metotreksat veya csDMARD kombinasyonları başla Kısa süreli glukokortikoid ekle + + - - Tedaviye devam 1. Faz başarısız 2. faza geç 6 ay içinde hedefe ulaş Hayır Evet Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi: /annrheumdis

28 Kötü Prognoz göstergeleri
Özellikle yüksek titrelerde olmak üzere RF ve anti CCP gibi antikorların varlığı Kompozit indeksler, şiş eklem sayısı veya akut faz reaktanları ile tespit edilmiş yüksek hastalık aktivitesi Erken eklem hasarı görülmesi Smolen JS et al. Ann Rheum Dis Jun;69(6):

29 EULAR Tedavi Algoritması-II
2. Faz 1. Fazda etkisizlik veya etki kaybı ve/veya toksisite Olumsuz faktörlerin varlığı Olumsuz faktörlerin yokluğu Biyolojik ajan ekle(TNF inh., abatacept tocilizumab belirli durumlarda rituximab) 2. csDMARD’a mono ya da kombine olarak değiştir:LEF,SSZ, veya MTX (günlük+/- glukokortikoid) 6 ay içinde hedefe ulaş Hayır 2. Faz başarısız faza geç Tedaviye devam 6 ay içinde hedefe ulaş Hayır Evet Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi: /annrheumdis

30 EULAR Tedavi Algoritması-III
3. Faz Diğer biyolojik ajan+csDMARD 2. Fazda etkisizlik veya etki kaybı ve/veya toksisite En az bir bDMARD’dan sonra Tofacitinib’e geç Biyolojik tedaviyi değiştir; 2. TNF blokeri veya diğer bDMARD 6 ay içinde hedefe ulaş 6 ay içinde hedefe ulaş Evet Tedaviye devam Hayır Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi: /annrheumdis

31 EULAR Tedavi Algoritması-Uzun Süren Remisyon
REMİSYON:GK tedavi kesilmesine rağmen ve özellikle kombine csDMARD kullanımında Uzun süren Remisyon csDMARD azaltılması (hasta ve doktor kararı) bDMARD kesilmesi Yapısal hasar Comorbiditeler Güvenlik durumları Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi: /annrheumdis

32 TURKISH COMPLIANCE AND ADAPTATION OF EULAR 2013 Expert Opinion of TLAR
23 merkez 16 FTR Uzmanı 10 Romatoloji Uzmanı 3 Romatoloji yan dal asistanı 1 RA’lı hasta Ataman et al, in the publication process 2015

33 Phase II No No Continue Yes
Prognostically unfavourable factors present Prognostically unfavourable factors absent Failure for lack of efficacy and/or toxicity in phase I Add a biologic agent: TNF inhibitor or Abatacept or Rituximab* or Tocilizumab Change to a second conventional synthetic DMARD strategy: Leflunomide, sulphasalazine, methotrexate alone or in combination (ideally with addition of glucocorticoids as above Achieve target within 6 months No Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73: doi: /annrheumdis Failure phase II: go to phase III No Achieve target within 6 months Yes Continue Ataman et al, in the publication process 2015

34 Phase III ** Yes Continue No
Other biological agent+conventional DMARD Failure for lack of efficacy and/or toxicity in phase II Change the biological treatment: Replace any first biological drug by any other biological drug Abatacept or Rituximab or (second)TNF blocking drug4 or Tocilizumab Switch to Tofacitinib (±DMARD) (after at least 1 biological Achieve target within 6 months Achieve target within 6 months Yes Continue No Ataman et al, in the publication process 2015

35

36 ACR 2012 Revizyonu DMARD ve Biyolojiklerin indikasyonları
DMARD ve Biyolojikler arasındaki switching Yüksek riskli hastalarda biyolojiklerin kullanımı Biyolojik başlama ve kullanımındaki TB taramaları DMARD veya biyolojik kullanan ve başlayacaklarda aşılama Arthritis Care & Research 2012; 64(5):625-39

37 Düşük hastalık aktivitesi veya remisyon
Tedavi Hedefleri Düşük hastalık aktivitesi veya remisyon Arthritis Care & Research 2012; 64(5):625-39

38 ERKEN RA TEDAVİSİ ERKEN RA DMARD kombinasyon tedavisi
Orta veya yüksek aktivite Kötü prognoz var ERKEN RA Düşük orta veya yüksek aktivite Kötü prognoz yok DMARD kombinasyon tedavisi DMARD monoterapisi Yüksek aktivite ve Kötü prognoz varlığı Anti-TNF Biyolojikler MTX ile veya MTX olmaksızın İnfliximab monoterapi olarak kullanılmaz

39 DMARD’ların Başlanması veya Değiştirilmesi:
Kötü prognoz yoksa DHA’dan orta veya YHA’ya MTX, HK veya LFA ilavesi DMARD MONOTERAPİSİ MTX ve MTX/DMARD kullanmasına rağmen hala orta veya YHA var 3 ay Kötü prognoz yoksa ve 3 aylık DMARD tedavisinden sonra hasta orta veya yüksek HA’ne gidiyorsa MTX, HK veya LFA ilave edilmeli Eğer 3 ay MTX veya MTX/DMARD kombinasyonu sonrasında hasta hala orta veya yüksek hastalık aktivitesinde ise MTX dışında başka bir DMARD ilave edilmeli veya başka bir DMARD’a geçilmeli Başka bir non- MTX DMARD ilave et ya da değiştir

40 DMARD’ların Başlanması veya Değiştirilmesi ve DMARD’lardan Biyolojiklere Geçişler
Düşük hastalık aktivitesi ve kötü prognoz varsa veya orta/yüksek hastalık aktivitesi varsa Diğer bir DMARD başla veya ekle 3 ay DMARD MONOTERAPİSİ veya Kombinasyonu Kanıt düzeyi C Bir anti-TNF başla veya ekle Kanıt düzeyi A-C Abatacept veya rituximab başla veya ekle

41 Biyolojikler arasında geçişler (etkisizlik veya etki kaybı)
Orta veya YHA 3 ay Anti-TNF 6 ay -Başka bir Anti-TNF veya -Non-anti TNF Biyolojik -Başka bir Anti-TNF veya -Non-anti TNF Biyolojik

42 Biyolojikler arasında geçişler (yan etkilere bağlı)
Ciddi Yan etki Non-anti TNF Biyolojik Anti-TNF kullanımı YHA Orta veya YHA Orta veya YHA Ciddi olmayan Yan etki Yan etki Başka bir Anti-TNF veya Non-anti TNF Biyolojik Başka bir Non-anti TNF Biyolojik veya Anti-TNF

43 Hapatitlerde kullanım
HEPATİT C ETANERCEPT Tedavi edilmemiş kronik HEPATİT B ve tedavi edilmiş Child Pugh B ve üstü BİYOLOJİK AJAN Child-Pugh kalsifikasyonu:Albumin, total bilirubin, protrombin zamanı, asit ve ensefolapati yi değerlendiren bir skorlama sistemidir. A, B ve C category leri vardır. C en kötüsü. HbS Ag+ ve geçirilmiş Hepatit B öyküsü Öneri yok Arthritis Care & Research 2012; 64(5):625-39

44 MALİGNANSİLERDE KULLANIM
TEDAVİ EDİLMİŞ SOLİD MALİGNANSİ >5 YIL TEDAVİ EDİLMİŞ NON-MELONOMA(CİLT) >5 YIL BİR BİYOLOJİK AJAN 5 YIL İÇİNDE TEDAVİ EDİLMİŞ SOLİD MALİGNANSİ 5 YIL İÇİNDE TEDAVİ EDİLMİŞ NON-MELONOMA (CİLT) TEDAVİ EDİLMİŞ CİLTMELANOMA TEDAVİ EDİLMİŞ LEMFOPROLİFERATİF MALİGNANSİ RİTUXİMAB Arthritis Care & Research 2012; 64(5):625-39

45 ACR 2015 Klavuz Önerileri

46 T2T ACR KLAVUZU 2015- ERKEN RA Kötü prognoz olmadan DHA Güçlü öneri
Orta veya YHA Opsiyonel DMARD monoterapisi DMARD monoterapisi Alevlenme Alevlenme Düşük doz GK DMARD başarısız Orta veya YHA Kısa dönem GK alevlenme Kombine geleneksel DMARD’lar TNFi+/-MTX veya Non TNFi biyolojik +/- MTX DMARD başarısız+ TNFi veya non-TNF biyolojik başarısız Orta veya YHA

47 T2T ACR KLAVUZU 2015- YERLEŞİK RA (DMARD naif) Güçlü öneri
Kötü prognoz olmadan DHA Orta veya YHA Opsiyonel DMARD monoterapisi Sıklıkla MTX DMARD monoterapisi Alevlenmelerde kısa dönem ve düşük doz GK düşün DMARD başarısız yerleşik RA Tek non biyolojik başarısız Kombine geleneksel DMARD’lar TNFi+/-MTX veya Non TNF biyolojik +/- MTX veya Tofacitinib +/- MTX Başka bir non TNF biyolojik +/- MTX Tek TNFi başarsız Çok TNF başarısız Non TNF biyolojik +/- MTX veya TNFi+/-MTX veya Non TNF biyolojik +/- MTX veya Tofacitinib +/- MTX

48 Daha önceden ciddi enfeksiyon görülmüş RA Hastaları
Öneriler Fikir Birliği Yok DMARD kombinasyonu, TNFi yerine önerilmektedir. Abatasept, TNFi yerine önerilmektedir. Rituximab vs. TNFi Tosilizumab vs. TNFi Koşullara bağlı öneriler, çoğunlukla uzman görüş ve klinik deneyime bağlı olmakla birlikte düşük seviye kanıtlarla desteklenmektedir.

49 Önceden Malignite Tedavisi Alan RA Hastaları
Koşullara bağlı öneri Güçlü öneri Malignite Öneri Önceden tedavi edilen ya da edilmeyen melanoma dışı cilt kanseri DMARD kombinasyonu ya da TNF dışı biyolojikler TNFi’ler yerine önerilmektedir Önceden tedavi edilen ya da edilmeyen melanoma TNFi’ler tofasitinib yerine önerilmektedir Önceden tedavi edilen lenfoproliferatif hastalık DMARD kombinasyonu ya da TNF dışı biyolojikler (abatasept, tosilizumab ya da rituksimab) TNFi’ler yerine önerilmektedir Önceden tedavi edilen solid organ malignitesi Bu durumda olmayan hastalar ile benzer tedavi Koşullara bağlı öneriler, çoğunlukla uzman görüş ve klinik deneyime bağlı olmakla birlikte düşük seviye kanıtlarla desteklenmektedir.

50 ACR 2015 Klavuzundaki vurgular
Önerilen 2015 guideline’da Ancak orta ve yüksek düzeyde hastalık aktivitesine sahip erken RA hastalarının üst tedavi aşamalarına geçmesi mümkün Erken RA hastalarında TOFACİTİNİB’in kullanımına dair herhangi bir öneri yoktur!!! 2012 klavuzunda yüksek hastalık aktivitesi olan ve kötü prognoz faktörlerine sahip hastaların direk olarak anti-TNF +/- MTX tedavisine geçme önerisinin önü 2015 guideline önerilerinde kapanmış durumda.

51 NICE RA Klavuzu Mümkünse remisyonu hedeflemek
Remisyona ulaşılamadığı durumda düşük hastalık aktivitesini hedeflemek

52 Nationale Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)
NICE RA tedavisinde bir rehber oluşturmuştur. Hastalık Aktivite Skoru DAS 28>5.1 ve 1 ay arayla en az iki kez doğrulanmış olacaktır. Yeterli yanıt DAS 28 değerinde düzelme ≥1.2 olarak tanımlanmıştır. Rheumatology 2012;51:24-31

53 RA’da biyolojik ajanlar-NICE teknoloji değerlendirme müzakereleri

54 Standart DMARD tedavisi
1 ay arayla 2 kez DAS28>5.1 mi? Hasta DMARD tedavisine yanıt veriyor mu? Hasta 2x6 ay MTX içeren DMARD tdv aldı mı? Hasta MTX intolerant veya MTX ile tedavi uygun değil mi? Evet En ucuz TNF inh. Monoterapi olarak kullan -ADA, CZP, ETN En ucuz TNF inh. kullan -ADA+ MTX, CZP+ MTX, ETN+MTX, GO+ MTX, INF+ MTX Rheumatology 2012;51:24-31

55 En ucuz TNF inh. Monoterapi olarak kullan -ADA, CZP, ETN
Evet Hayır En ucuz TNF inh. Monoterapi olarak kullan -ADA, CZP, ETN En ucuz TNF inh. kullan -ADA+ MTX, CZP+ MTX, ETN+MTX, GO+ MTX, INF+ MTX Evet-diğer bir TNF inh. düşün Tedavinin ilk 6 ayı içinde yan etki nedeniyle tedavi kesilmiş mi? Tedavinin ilk 6 ayı içinde yan etki nedeniyle tedavi kesilmiş mi? Evet-diğer bir TNF inh. düşün Evet-aynı tedaviye devam ve her 6 ayda kontrol 6. ayda tedaviye yeterli yanıt (DAS28’de ≥ 1.2 düzelme 6. ayda tedaviye yeterli yanıt (DAS28’de ≥ 1.2 düzelme Evet-aynı tedaviye devam ve her 6 ayda kontrol Evet No Rheumatology 2012;51:24-31

56 RTX yan etki nedeniyle kesildi mi?
RTX kontrendike mi? Hayır Evet-aynı tedaviye devam ve her 6 ayda kontrol RTX + MTX Hayır 6. ayda tedaviye yeterli yanıt (DAS28’de ≥ 1.2 düzelme Hayır RTX yan etki nedeniyle kesildi mi? Evet Evet Hayır Monoterapi olarak kullan -ADA -ETN Abatacept+ MTX veya ADA + MTX veya ETN + MTX veya Go + MTX veya INF + MTX veya TCZ + MTX TCZ + MTX Rheumatology 2012;51:24-31

57 Anahtar mesajlar Biyolojikler geleneksel DMARD tedavisine rağmen DAS 28<5.1 olan hastalarda başlanır. Anti-TNF kontrendikasyonu olan hastalarda biyolojikler reddedilir Alternatif biyolojikler anti-TNF ajanlara intolerans olanlarda desteklenmez Bir anti-TNF , RTX ve TCZ’la ardışık yetersiz yanıt tedaviyi sınırlar Rheumatology 2012;51:24-31

58 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. doi:10
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. doi: /annrheumdis

59 C0-STİMULASYON BLOKÜRÜ
Orjinal Biyolojik DMARD’lar ANTİ-TNF’LER -INFLİXİMAB -ETANERCEPT -ADALİMUMAB -GOLİMUMAB -CERTOLİZUMAB C0-STİMULASYON BLOKÜRÜ -ABATACEPT IL-6 İNHİBİTÖRÜ -TOCİLİZUMAB B-HÜCRE DEPLESÖRÜ -RITUXIMAB Konvansiyonel Sentetik DMARD’lar METHOTREXATE LEFLUNAOMİDE SULFASALAZİN HİDROKSİKLOROKİN Hedef Sentetik DMARD’lar Biosimilar biyolojik DMARD’lar JAK İNHİBİTÖRÜ Tofacitinib İnfliximab

60 Leflunomide MTX kadar etkin bulunmuştur.
14159 hastanın değerlendiriminde MTX hastalık semptom ve bulgularını, dizabilite ve radyografik yapısal hasarı azaltmada diğer sDMARD’lardan üstün bulunmuştur. Leflunomide MTX kadar etkin bulunmuştur. Sulfasalazin ve injektabıl altın hastalık semptom ve bulgularını, ve radyografik yapısal hasarı azaltmada etkili Siklosporin minosiklin, takrolimus ve HK sadece ŞES azaltmada bazı etkilere sahip Auronifin ve D-penisillamin plasebodan üstün değil. Siklofosfamid ve AZA yan etkileri yüksek. Ann Rheum Dis 2010;69:1004−1009. doi: /ard

61 RA tedavisinin yeniden değerlendirimi: Stratejiler, fırsatlar ve zorluklar
Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

62 RA’lı hastalarda farklı tedavilerle ACR20 ve 70 yanıtları
Figure 1 | Generalized ACR20 and ACR70 response rates to different therapies in patients with RA. The data are based on trials of anti-TNF agents,12,39,46,47,49,51–55,89 anakinra (anti-IL‑1),147 tocilizumab (anti-IL‑6),42,64,93 abatacept (anti‑T-cell-costimulation),23,42,44 rituximab (anti‑B-cell),22,40,48 and MTX (MTX-naive control arms of biologic agent trials). ACR20 and ACR70 indicate improvement, according to ACR criteria, of ≥20% and ≥70%, respectively. Abbreviations: MTX, methotrexate; ND, not done; RA, rheumatoid arthritis. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

63 Klinik çalışmalardaki farklı RA’lı populasyonlarda biyolojik ajanlara klinik yanıtlar (ACR70 yanıtı)
a | ACR70 response rates to treatment with abatacept (AGREE,23 AIM,44 ATTAIN42, 45), golimumab (GO-BEFORE,46 GO-FORWARD,47 GO-AFTER39), tocilizumab (FUNCTION,43 OPTION,21 RADIATE41) and rituximab (IMAGE,22 DANCER,48 REFLEX40) in MTX-naive patients, patients with active disease despite MTX therapy (MTX-IR) and patients with active disease despite previous TNF-inhibitor treatment (anti-TNF-IR). Response to MTX monotherapy (at 6 months or 1 year) in the respective trials is shown in grey. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

64 Klinik çalışmalardaki farklı RA populasyonlarında biyolojik ajanlara fonksiyonel yanıtlar (HAQ)
b | Functional responses to biologic therapy in the trials from part a of this figure. c | Structural responses in TNF-inhibitor studies that included MTX-naive49, 51, 56 and MTX-IR50, 52, 53, 54, 55 patients and abatacept in respective trials; Sharp or van der Heijde-modified Sharp score for anti-TNF studies, Genant-modified Sharp score for AGREE and AIM. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

65 Klinik çalışmalardaki farklı RA’lı populasyonlarda biyolojik ajanların yapısal hasar üzerine etkileri Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

66 Klinik çalışmalardaki farklı RA’lı populasyonlarda adalimumab ACR 20, 50 ve 70 yanıt oranları
Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

67 İlaçların kesilmesindeki yeni stratejiler
DMARD’ın tipi -Konvansiyonel sentetik veya biyolojik RA’nın süresi Erken RA Yerleşik RA Biyolojik ajanın tipi Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

68 csDMARD’lar mı? Biyolojik DMARD’lar mı?
DMARD’ların biyolojik kullanımında azaltılması ve kesilmesine dair formal bir çalışma yoktur. Biyolojik DMARD’ların erken kullanımı inflamasyonu modifiye eder ve kronisiteyi önler. Biyolojiklerin kesilmesi için kesin remisyon şarttır Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

69 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2015.8
Table 1 Trials of withdrawal, dose reduction or interval spacing of TNF-inhibitors in RA Smolen, J. S. & Aletaha, D. (2015) Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

70 Yerleşik RA mı? Erken RA mı?
RRR çalışmasında INF kesilmesinden sonra hastaların %50 sinde hastalık alevlendi. -Hastalık süresi ne kadar kısa, hastalık aktivitesi ne kadar az ve DHA’da kalma süresi ne kadar uzunsa DHA ‘nın idamesi o kadar yüksek bulundu*. Önceki DMARD’lara yanıtsız (öz. MTX) biyolojik kullanımında biyolojik kesilmesi %50-90 alevlenme ile ilişkili** *Tanaka et al. Ann Rheum Dis 2010;69: **Fautrel B. et al. Ann Rheum Dis 2013:32:24-27

71 PRESERVE çalışması doz azaltımı ve ilaç kesilme oranları
Figure 3 | Kaplan–Meier estimate of time to loss of LDA plus increase in DAS28 of >0.6 after maintenance, dose-reduction or withdrawal of etanercept in the PRESERVE trial.134 The graph compares continuation of full-dose (50mg; orange line) or reduced-dose (25mg; blue line) etanercept or switch to placebo (grey line), all in combination with MTX. Abbreviations: DAS28, 28-joint disease activity score; LDA, low disease activity; MTX, methotrexate. Reproduced from Smolen, J. S. et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 381, 918–929 © (2013),134 with permission from Elsevier. Remisyonun devamında en güçlü tahmin edici DHA’da kalma süresi ve düşük hastalık aktivitesinde olması ETN kesilen hastalarda radyolojik progresyon oldu. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum Josef S. Smolen & Daniel Aletaha.Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

72 PRESERVE çalışmasında DHA veya remisyonun devamında ETN kesilmesi veya doz azaltılmasının etkileri
Figure 4 | Effect of dose-reduction or withdrawal of etanercept on maintenance of LDA or remission in the PRESERVE trial.134 Proportions of patients maintaining LDA (DAS28 <3.2 or SDAI ≤11) and remission (DAS28 <2.6 or SDAI ≤3.3) by continuation of full-dose (50mg) or reduced-dose (25mg) etanercept or switch from etanercept to placebo, all in combination with MTX. Data from the PRESERVE trial.134 *P<0.0001 compared with withdrawal. Abbreviations: DAS28, 28-joint disease activity score; LDA, low disease activity; MTX, methotrexate; SDAI, simplified disease activity index. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

73 Figure 5 Effect of withdrawal of certolizumab pegol on maintenance
of remission in patients with established RA Reproduced from Smolen, J. S. et al. Certolizumab pegol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis. © 2014, with permission from BMJ Publishing Group Ltd and the European League Against Rheumatism Bu çalışma remisyonda kalma süresinin de çok önemli olduğunu vurgulamaktadır. Smolen, J. S. & Aletaha, D. (2015) Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

74 Fırsat penceresi nedir?
Hastalık başlangıcından 3 ay-2yıl arası Bu dönemde hastalık süreci başlamıştır. İlaçlar kesildiğinde inflamasyon yeniden başlar ve hastalık kaldığı yerden devam eder. Diğer taraftan sinovitin hücre ve sitokin yapısı geç fazdan farklılık gösterebilir ve bu noktada intensif tedavi kronisiteyi ve sonraki hastalık sürecinin geri dönmesini önleyebilir. Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

75 Fırsat Penceresi Preklinik RA Çok erken RA Erken RA 3 ay-2 yıl
Preklinik immünite ve inflamasyon(genetik ve çevresel faktörler) Çok erken RA Sinovitin erken haftaları Erken RA 3 ay-2 yıl Josef S. Smolen & Daniel Aletaha Nature Reviews Rheumatology (2015) doi: /nrrheum

76 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2015.8
Figure 7 Proposed algorithm for withdrawal of biologic therapy in patients with active RA Smolen, J. S. & Aletaha, D. (2015) Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

77 Biyolojik tedaviye rağmen niçin hastalık devam ediyor
Biyolojik tedaviye rağmen niçin hastalık devam ediyor? Erken müdahalenin önemi Emery P.Arthritis & Research Therapy 2014;16:115

78 52. Haftada remisyonda olan hasta oranları
Emery P. Arthritis & Research Therapy 2014;16:115

79 Erken hastalıkta remisyon oranları yüksektir
Emery P. Arthritis & Research Therapy 2014;16:115

80 Kapsamlı hastalık kontrolu (KHK): KHK’yı başarmak RA’lı hastalarda ne anlama gelir?
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2014;0:1–10. doi: /annrheumdis

81 Kapsamlı Hastalık Kontrolü
KHK; eş zamanlı inflamasyonun belirti ve semptomlarının sıkı kontrolü, normal fiziksel fonksiyon ve radyolojik progresyonun yokluğu DAS28(CRP)<2.6 HAQ-DI<0.5 mTSS progresyonu ≤0.5

82 KHK olanlarla olmayanlar arasındaki farklılıklar
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2014;0:1–10. doi: /annrheumdis

83 Anahtar Mesajlar RA’da biyolojiklere yanıt hasta populasyonlarına göre farklılık gösterir. Erken RA, MTX-naif, yerleşik RA, MTX denenmiş veya TNF denenmiş gruplarda sonuçlar farklıdır. Biyolojik ilaçların etkilediği yolak ortak yolaktır ve etkinlikleri de bu nedenle benzerdir. En iyi sonuçlar hastalık aktivitesine göre remisyon veya düşük hastalık aktivitesini hedefleyen T2T yaklaşımına göre ilaçları switch ederek sağlanır Bir kez iyi sonuca ulaşıldığında doz azaltımı ve interval arttırımı en fizibıl yaklaşımdır ve pek çok hastada sonucun davamını sağlar. Hasarın oluşumunu önlemek için semptomların hemen başlangıcından sonra bir fırsat penceresi vardır. Fakat tedavi bu dönemde pek çok hastada hastalığı geri döndüremiyebilir. Hastalığı tersine döndürme hastalık görünür hale gelmeden önce pre-artritik faza müdahale edilerek önleyici tedavilerle olası olabilir.

84 Teşekkürler...