Osteoporoz Tedavisinde SERM’ler ve Diğer Yöntemler Prof. Dr

... konulu sunumlar: "Osteoporoz Tedavisinde SERM’ler ve Diğer Yöntemler Prof. Dr"— Sunum transkripti:

1 Osteoporoz Tedavisinde SERM’ler ve Diğer Yöntemler Prof. Dr
Osteoporoz Tedavisinde SERM’ler ve Diğer Yöntemler Prof. Dr. Gülay KURTAY Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.

2 Selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM) Stronsiyum ranelat
Vitamin D ve Kalsiyum Tibolon Paratiroid hormon Kalsitonin Slide 34 Speaker Notes: Over the last few years, many new therapeutic options have become available for the prevention and treatment of osteoporosis. Commonly used agents include a variety of estrogen and estrogen-plus-progestin preparations, selective estrogen receptor modulators (SERMs) (such as raloxifene), calcitonin, and bisphosphonates (such as etidronate, alendronate, and risedronate). Calcium and vitamin D are recommended for all women at risk for osteoporosis unless there are specific contraindications.

3 Selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM)
Source: Tamoksifen Meme kanseri tedavisi Klomifen ovulasyon indüksiyonu Toremifen 17b-estradiol Estrojen ile benzer yapıda olmalarına karşın, yaptıkları etki estrojenden farklılık gösteren moleküllerdir. Çeşitli kullanım alanları vardır Review: Reviewer Memo: Raloxifene post-menopozal osteoporoz koruma ve tedavi Osteoporoz tedavisinde onaylı tek SERM Yeni SERM’ler: - Lasofoxifene - Basedoxifene - Arzoxifene Slide Modified: Memo:

4 SERM’lerin estrojenden farkları:
Source: Review: Hormon değillerdir Estrojen reseptöründe estrojenden farklı yapısal değişiklikler oluştururlar Doku bağımlı biyolojik aktiviteler gerçekleştirirler Estradiol ve Raloxifen aynı reseptöre bağlanır Raloxifene, Kd= 54 pM Estradiol, Kd= 86 pM Reviewer Memo: Raloxifene versus Estrogen:Receptor Binding and Pharmacology Brzozowski AM et al. Nature, 1997 *Katzenellenbogen BS. Science 2002;295: Slide Modified: Memo:

5 Doku Bağımlı Etki Raloksifen (uterus, meme) Endometrial stimülasyon O
Source: Doku Bağımlı Etki Review: N OH O HO S Raloksifen Reviewer Memo: Estrojen Reseptörü Antagonistik Etkiler (uterus, meme) Endometrial stimülasyon yapmaz Memede duktal gelişimi inhibe eder Tissue Dependent Action Agonistik Etkiler (kemik) Osteoklast diferansiyasyonunu inhibe eder Osteoklast apoptozisini artırır Osteoblastlardan osteoprotegerin üretimini artırarak osteoklast inhibisyonu Osteoblastik aktivite artışına direkt etki ??? Slide Modified: Memo:

6 Raloxifen – Büyük Klinik Çalışmalar
Source: Review: 19,747 20000 15000 10,101 Reviewer Memo: Hasta sayısı 10000 7,705 4,011 5000 1,400 Completed and Ongoing Large-Scale Raloxifene Clinical Trials This slide summarizes the number of women who have been and are currently being studied in large-scale clinical trials of raloxifene. Approximately 1700 women without osteoporosis and 7700 women with osteoporosis have been studied in osteoporosis prevention and treatment trials, respectively. The MORE trial has ended. However, approximately 4000 women originally enrolled in MORE continue to receive raloxifene treatment and will be followed for an additional 4 years as part of the CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) trial. The RUTH trial completed enrollment in August 2000 with 10,101 women enrolled, with first results available The STAR trial will eventually enroll approximately 19,000 women; over 15,000 women have been enrolled in STAR as of January 2003. In addition to these ongoing clinical trials, there have been an estimated 2 million patient-years of therapy with raloxifene worldwide since EVISTA was introduced to the market in January of 1998. STAR: Enrollment as of 3/1/04 was 18,005 EVA: 757 Enrolled as of 1/28/04 MORE CORE EVA RUTH STAR MORE, Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation; CORE, Continuing Outcomes Relevant to EVISTA; RUTH, Raloxifene Use for The Heart; STAR, Study of Tamoxifen and Raloxifene; EVA, EVISTA-Alendronate Comparison Slide Modified: Memo:

7 MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
Source: Review: Çok merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma 25 ülke, 180 merkez, 3 yıl 7705 postmenopozal osteoporozlu kadın Ortalama yaş 66.5 yıl Raloxifene 60 mg =Evista, 120 mg, veya plasebo Tüm hastalar günlük kalsiyum (500 mg) ve vitamin D (600 IU) almış Birincil amaç: radiografik vertebral fraktür, KMD, güvenilirlik İkincil amaç: tüm osteoporotik fraktürler, kardiyovasküler etki, meme kanseri önleyici etki, bilişsel fonksiyonların değerlendirilmesi Reviewer Memo: MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial was a large, multicenter, double-blind, placebo controlled trial of postmenopausal women with osteoporosis, enrolling 7705 women at 180 sites in 25 countries.1,2 The trial consisted of a 3-year core treatment phase with a 1-year extension phase. Women were randomly assigned to receive placebo or raloxifene 60 mg/day (Evista), or raloxifene 120 mg/day. All women also received supplemental calcium (500 mg/day) and vitamin D (400 – 600 IU/day). The primary endpoints of the MORE trial were the incidence of new vertebral fractures and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck. Secondary endpoints included all osteoporotic fractures, serum lipids and other markers of cardiovascular risk, cognitive function, breast cancer, and safety. Major criteria for exclusion from the study included a history of breast or endometrial cancer or the presence of abnormal uterine bleeding. The dose of raloxifene approved for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis is 60 mg/day, and effects observed with raloxifene 120 mg/day were comparable to those observed with 60 mg/day. Thus, unless noted otherwise, the data in the subsequent slides will focus on the raloxifene 60 mg/day group compared with placebo. 1. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 2. Cummings SR et al., JAMA 1999;281: Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999 Cummings SR et al. JAMA 281: , 1999 Slide Modified: Memo:

8 Aylar Yeni vertebral fraktür insidansı (MORE – 1. yıl)
7705 postmenopozal osteoporozlu kadın Aylar 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Placebo Raloxifene 60 mg/d Raloxifene 120 mg/d Raloksifen 60 ve 120 mg’da etki aynı Her ikisinde de vertebral fraktür insidansı plasebodan anlamlı olarak düşük *P=0.007 (RLX gruplarının plasebo ile karşılaştırılması Klinik vertebral fraktür (%) Qu Y, et al. CMRO, 2005, 21 (12):

9 Yeni vertebral fraktürler üzerine etkinlik
0.44% (n=10) Fraktür riski: Plaseboda 1000’de 4.4 RLX gruplarında 10000’de 4 Qu Y, et al. CMRO, 2005, 21 (12):

10 1 yıllık kullanım sonrası yeni vertebral fraktür riski
Vertebral fraktür öyküsü olan veya olmayan tüm kadınlarda risk %68 azalır Vertebral fraktürü olan kadınlarda risk %66 azalır 2.2 2.2 2.0 2.0 RR 0.34 (95% CI, ) 1.8 1.8 1.6 1.6 1.4 1.4 %66 New Clinical Vertebral Fracture % of Women with 1.2 1.2 1.0 1.0 RR 0.32 (95% CI, ) 0.8 0.8 0.6 %68 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 Placebo RLX 60 Placebo RLX 60 Marici et al, Arch. Int med, 2002

11 % of Women with at least 1 New Nonvertebral Fracture
MORE - 3 yıl Raloksifen, Ciddi fraktürü olan kadınlarda non-vertebral * kırık riskini %47 azaltır 20 RR=0.53 (95% CI 0.29, 0.99) 15 47% % of Women with at least 1 New Nonvertebral Fracture 10 5 Placebo Raloxifene 60 mg/d *Klavikula, humerus, el bileği, pelvis, kalça, bacak Delmas PD et al. Bone 2003;33;4:

12 MORE - 3 yıl Raloksifen, 2 vertebral fraktürü olan kadınlarda non-vertebral fraktür riskini %31 azaltır Nonvertebral Fraktür * RR=0.69 (95% CI 0.48, 0.99) P<0.05 40 30 % of Women With at Least 1 New non-Vertebral Fracture 20 31% In the small subgroup of women with SQ grade 3 prevalent vertebral fractures, raloxifene 60 mg/d significantly decreased the relative risk of new vertebral fractures by 27% compared with placebo. The corresponding number-needed-to-treat to prevent 1 new vertebral fracture (NNT) was 10. In addition, raloxifene 60 mg/d significantly decreased the relative risk of new nonvertebral fractures by 47% compared with placebo. The corresponding number-needed-to-treat to prevent 1 new nonvertebral fracture was 18. NNT (Number-needed-to-treat) = number of women needed to be treated to prevent a fracture event. 10 Placebo Raloxifene *Klavikula, humerus, el bileği, pelvis, kalça, bacak Farrerons et al., CTI, 2003;72(4):391(P230)

13 Asyalı kadınlarda vertebral Fraktür üzerine etkinlik (12 ay RLX 60 veya RLX 120 mg kullanımı ile plasebo karşılaştırılmıştır) （%） 6 5 ＊:p<0.01 vs. placebo ＊＊:p<0.002 vs. placebo 4 3.5% （n=7） Plaseboda oran %3.5 RLX grubunda %0 3 2 0% （n=0） * 0% （n=0） ** 1 Placebo Raloxifene 60mg/day Raloxifene Pooled N=199 N=194 N=289 T.Nakamura et. Al, JBMM; 24: ; 2006

14 Tüm fraktürler üzerine etki
（%） 9 RR：0.11（ ） 8 7 RR：0.17（ ） ＊:p<0.01 vs. placebo 6 ＊＊:p<0.001 vs. placebo Plaseboda oran %6 RLX grubunda %0.7 5 6.0% （n=12） 4 3 * 1.0% （n=2） 0.7% （n=2） ** 2 1 Placebo Raloxifene 60mg/day Raloxifene Pooled T.Nakamura et. al.JBMM; 24: , 2006

15 FIT-I/FIT-II2 Alendronate VERT-MN/VERT-NA3 Risedronate
Raloksifen ve Bifosfonat karşılaştırması Vertebral fraktürde risk azalması Raloksifen %68 Alendronat: %59 Risedronat: %69 (Farklı çalışmaların oranları) 69% 59% p=.009 p<.03 68% p=.01 MORE1 Raloxifene FIT-I/FIT-II2 Alendronate VERT-MN/VERT-NA3 Risedronate Ettinger B, et al. JAMA. 1999 Black DM, et al. Lancet 1996 ve J Clin Endocrinol Metab 2000 Watts et al. J Clin Endocrinol Metab 2003.

16 EVA Çalışması (Evista Versus Alendronate)
Bu karşılaştırmayı yapan ilk çalışma Osteoporotik fraktür için risk azalması karşılaştırılmış Çalışmaya yaklaşık 1500 postmenopozal osteoporozlu kadın dahil edilmiş Çift-kör, randomize-kontrollü çalışma Raloksifen 60 mg/gün veya alendronat 10 mg/gün Tüm hastalar: kalsiyum 500 mg/g + vitamin D 400 IU/g Recker RR, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S97, Bone 2007.

17 EVA : Raloksifen vs Alendronat 2. yılda BMD
Alendronat ile daha iyi KMD sağlanmaktadır Lumbar Spin Femur boynu Total kalça P<0.0001 * P= 0.002 P=0.041 * * * * * * Bazal BMD’e göre her iki grupta anlamlı artış (P<0.05) Recker R et al, ASBMR 2005, J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S97, Bone 2007

18 Ancak fraktür oranları benzerdir
EVA: Vertebral ve non-vertebral fraktür Ancak fraktür oranları benzerdir ≥1 yeni fraktürü olanlar, n(%) ALN, 10mg/d RLX 60mg/d P value N= N=699 Yaş ± ± Vert veya non-Vert 22 (3.1) 20 (2.9) Vertebral (3.1) 5 (1.9) Orta / Ciddi 4 (1.6) NonVertebral (2.0) (2.2) Recker R et al, ASBMR 2005, Abstract in JBMR 2005, 20,Suppl 1,S97, Bone, 2007

19 Raloksifen - Güvenilirlik MORE-CORE (N=4011): 8 yıllık takip
Source: Martino S et al. Curr Med Res Opin 21; , 2005 % (n) P Plasebo (N=1286) Raloxifene (N=2725) Ölüm 2.3 (29) 1.7 (47) 0.27 Tüm kanserler 8.6 (110) 5.7 (156) 0.001 Yan etkilerden dolayı tedaviyi kesenler 2.4 (31) 1.9 (53) 0.35 Uterin kanser 0.39 (4) 0.32 (7) 0.75 Endometrial hiperplazi 0.29 (3) 0.37 (8) >0.99 Over kanseri 0.16 (2) 0.11 (3) 0.66 Postmenopozal kanama 5.4 (55) 5.5 (120) 0.87 Endometrial polip 1.9 (19) 3.2 (70) 0.028 Vulvovajinal bulgu/semptom 5.8 (75) 5.0 (135) 0.26 Review: discl #MEPN-6E9SHA appr Reviewer Memo: These 8-year MORE-CORE findings are similar to those reported from MORE and other studies of shorter duration. No increased incidence of ovarian cancer, uterine cancer, endometrial hyperplasia, or postmenopausal bleeding associated with raloxifene treatment. These uterine data support a neutral effect of raloxifene on the uterus. Uterine polyps were more common in the raloxifene treatment group over the 8-year period. They were more frequently reported during the MORE trial period versus the CORE period (79 versus 9 events), presumably as a result of the uterine surveillance plan in place during MORE but not CORE. None of the uterine polyps diagnosed in the raloxifene treatment group were associated with an increase in reported bleeding or diagnosis of endometrial cancer over the 8 years, and most likely would not have been identified in a normal clinical setting, as demonstrated in CORE. The increased incidence of uterine polyps in the raloxifene group versus placebo during MORE may in part be related to an increased sensitivity of ultrasound in the active treatment group due to the presence of endometrial fluid. Raloxifene has previously been associated with an increase in endometrial cavity fluid, and it is feasible that this could have aided detection of these benign endometrial changes. Moreover, it is presumed that the greater incidence of endometrial biopsy in the raloxifene treatment group during the MORE period is at least in part the result of this increase in detection of benign endometrial changes during ultrasound in the raloxifene treatment group. Slide Modified: Memo: SCA: Sherie Dowsett copyright permission received for graphs

20 Raloksifen - Güvenilirlik MORE-CORE (N=4011): 8 yıllık takip
Source: Raloksifen - Güvenilirlik MORE-CORE (N=4011): 8 yıllık takip Review: n (%) Plasebo Raloxifene p (n=1286) (n=2725) Reviewer Memo: Sıcak basması 89 (6.9) 342 (12.6) <0.001 Bacak krampları 152 (11.8) 407 (14.9) 0.008 Periferal ödem 120 (9.3) 288 (10.6) 0.240 This slide shows the incidences of hot flushes, leg cramps, and peripheral edema, adverse events known to be associated with raloxifene therapy over the 8 years of the MORE plus CORE trials. For the 8 years of MORE plus CORE, hot flushes and leg cramps, but not peripheral edema, were reported significantly more often in the raloxifene group than in the placebo group. Raloxifene dose is 60mg/d in CORE and 60mg/d or 120 mg/d in MORE. P values based on 2-sided Fisher’s exact test. Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23): Slide Modified: Memo:

21 Raloksifen – Alendronat yan etki karşılaştırması (istatistiksel anlamlı fark olanlar)
RLX (N=707) ALN (N=716) P Kolonoskopi 1 (0.14) 8 (1.12) 0.04 Diare 11 (1.56) 27 (3.77) 0.01 Bulantı 22 (3.11) 38 (5.31) 0.047 R.Recker et al : ASBMR 2005

22 Yeni SERM: Bazedoksifen
Kemik kaybını ve kemik döngü hızını azaltır Endometrial stimülasyon yapmaz Miller PD. J Bone Miner Res 2008 Randomize kontrollü bir çalışmada (n:6,847), postmenopozal osteoporozda vertebral fraktür riskinin %42 azaldığı bildirilmiştir Buna karşın non-vertebral fraktür üzerine etkisi izlenmemiştir. Yan etki profili raloksifen ile benzerdir. Silverman SL. J Bone Miner Res 2008

23 KMD artışında RLX 60, BZA rejimlerine göre daha etkin
KMD artışında RLX 60, BZA rejimlerine göre daha etkin. RLX ve BZA plaseboya göre anlamlı artış sağlamaktadır. Yeni fraktür oluşumunu engellemek açısından RLX ve BZA rejimleri arasında fark yok. Ancak RLX ve BZA plaseboya göre vertebral fraktürü önlemede etkindir Kawate et al. Clin Interv Aging, 2011

24 Yeni SERM: Lasofoksifen
PEARL Trial Uluslar arası, randomize kontrollü çalışma, 5 yıl Postmenopozal osteoporozlu kadın Tüm hastalar günlük 1 gr kalsiyum ve IU Vitamin D almıştır Lasofoksifen (0.25 ve 0.50 mg) fraktürü önleme etkisi plasebo ile karşılaştırılmıştır Vertebral fraktür riski anlamlı olarak azalmıştır (0.25 dozu: %31 ve 0.50 dozu:%42) Non-vertebral fraktür riski ancak yüksek dozda anlamlı olarak azalmaktadır (0.25 dozu: %10 ve 0.50 dozu: %24) Cummings SR. PEARL trial. J Bone Miner Res 2008

25 Yeni SERM: Lasofoksifen
PEARL Trial Meme kanserli hastalarda estrojen reseptör sıklığını azaltır ER-pozitif meme kanseri 0.3 vs. 1.7 / 1000 kadın/yıl Koroner kalp hastalığı sıklığında azalma 5.1 vs. 7.5 / 1000 kadın/yıl İnme sıklığında azalma 2.5 vs. 3.9 / 1000 kadın/yıl Hem düşük hem yüksek dozu, venöz tromboemboli riskini artırmaktadır 3.8 ve 2.9 vs. 1.4 / 1000 kadın/yıl Cummings SR. PEARL trial. J Bone Miner Res 2008

26 Osteoporozda yeni tedavi seçeneği (
Osteoporozda yeni tedavi seçeneği (?) Estrojen - SERM kombinasyonu (Doku selektif estrojen kompleksi) Estrojen ve SERM’lerin kombinasyonu sonucu yüksek hasta toleransı ile hem osteoporoz, hem de menopozal semptomların tedavisi için tasarlanmıştır SERM ve estrojenler reseptörlerde farklı genler üzerinden etki ettiklerinden kombinasyon durumunda her iki molekülün etkilerinin çıkması beklenir Lindsay R. Osteoporos Int (2011) Pinkerton JV. Expert Opin Investig Drugs (2010)

27 Preklinik çalışmalarda bazedoksifen (BZA) raloksifen lasofoksifen
estrojen ile kombine edildiğinde yalnızca BZA’da potent etki görülmüştür

28 Estrojen - SERM kombinasyonu (Doku selektif estrojen kompleksi)
Bazedoksifen meme dokusunda estrojenin yaptığı duktal dallanmayı inhibe eden tek SERM’dir. Preklinik çalışmalarda, overleri alınmış farelerde BZA+estrojen’in KMD’de artış Kemik volümünde artış Kemik histolojisinde düzelme sağladığı gösterilmiştir Lindsay R. Osteoporos Int (2011)

29 SERM+E: Faz 2 çalışma Kombine tedavi ile kemik döngüsünde 84 gün kullanımdan sonra anlamlı düzeyde azalma olmuştur Ayrıca ateş basması sıklığı ve şiddetinde azalma görülmüştür Amenore sıklığı plasebo ile aynı saptanmıştır. Bu sonuç estrojenin endometrium üzerindeki etkisinin SERM ile inhibe edilebildiğini göstermektedir Komm BS. 6th International Menopause Society Workshop, Italy.

30 SERM+E: Faz 3 çalışma 6 kombinasyon BZA 10, 20 veya 40 mg
Konjuge estrojen veya 0.45 Raloksifen 60 mg Plasebo Toplam 8 grup Her grupta ortalama 100 hasta 2 yıllık tedavi sonrası değerlendirme yapılmış 6 kombinasyon Lindsay R. Fertil Steril (2009)

31 Faz 3 çalışma (SERM+E): RLX Plasebo SONUÇ: SERM+E, RLX’ten üstün
BZA/estrojen kombinasyonu osteoporozda yeni bir tedavi şekli olabilir Vazomotor ve vajinal semptomlarda iyileşme sağlamaktadır Kemik ve endometrium üzerine standart hormon tedavisine eşdeğer etkiler sağlanabilmektedir Ayrıca progestinlere gereksinim yoktur

32 Stronsiyum ranelate (formasyon, anti-rezorbsiyon)
Pre-OB replikasyonunu artırır ve OB’nin OC’e differansiyayonunu inhibe eder

33 Tüm hastalar 500-1000 mg kalsiyum ve 400-800 vitamin D
Avrupa ve Avusturalya’da yapılan geniş katılımlı (n:1649) RKÇ: (3 yıllık tedavi) Tüm hastalar mg kalsiyum ve vitamin D Anlamlı KMD artışı Vertebralarda %14 Femur boynu %8 Vertebral fraktürde azalma 1. yılda %41 3. yılda %49 Meunier PJ. N Engl J Med 2004

34 Stronsiyum Ranelat – TROPOS Study
5091 postmenopozal osteoporotik kadın, randomize kontrollü 5 yıllık çalışma Günlük 2 gr stronsiyum ranelat ve plasebo karşılaştırılmış Tüm hastalara günlük mg kalsiyum ve Vitamin D verilmiş Vertebral fraktür riskinde %39 azalma Non vertebral fraktürde %16 azalma KMD’de anlamlı artış (femur: %8.2, total kalça %9.8) Reginster JY. TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

35 Stronsiyum Ranelat – TROPOS Study
Yüksek riskli kadınlarda %36 kalça kırığı azalması (74 yaşından büyük, femur boynu T-skor -2.4’den büyük) Kemik döngüsü anlamlı olarak etkilenmemiş Bulantı, diare ve venöz tromboemboli oranı plaseboya göre daha yüksek Bazı hastalarda hipersensitivite sendromu rapor edilmiştir Reginster JY. TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

36 TROPOS çalışmasının 8. yılında yapılan analizde stronsiyumun KMD’de artış yapmaya devam ettiği görülmüştür (Bone, 2009) TROPOS - Sonuç Stronsiyum ranelat KMD’i artırır ve osteoporozla ilişkili fraktür riskini anlamlı derecede azaltır

37 50-65 yaş arası kadınlarda Stronsiyum Ranelat
Erken postmenopozal dönemde fraktür olması, sonraki yıllarda fraktür gelişiminin en önemli belirleyicilerindendir Bu dönemde vertebral fraktür olması, geri kalan yaşam süresini yaşlı bireylere göre daha fazla kısaltmaktadır Ancak 65 yaş altındaki kadınlarda osteoporoz tedavisiyle ilgili veri sınırlıdır SOTI Trial 50-65 yaş arası ciddi osteoporozlu 353 kadında yapılan analiz 4 yılın sonunda, stronsiyum ranelat, vertebral fraktür riskini %35 azaltmıştır Plaseboda KMD düşüş göstermesine karşın, Stronsiyum ranelat verilen grupta, vertebral ve femoral KMD’de anlamlı artış Yan etki profili diğer yaş gruplarıyla benzer Sonuç: Stronsiyum ranelat genç postmenopozal osteoporozda ilk basamak tedavide etkin bir ajan olabilir

38 Vitamin D ve Kalsiyum Kalsiyum ve vitamin D sağlıklı kemik yapısı için önemli faktörlerdir Azalmış vitamin D ve kalsiyum absorbsiyonu, paratiroid hormon düzeyini artırır ve kemik kaybı artar Kalsiyum ve vitamin D replasmanı osteoporoz tedavisinin temel komponentleridir

39 Vitamin D ve Kalsiyum Yaşlanma D vitamini azalır PTH artar
D vitamininin endokrin sistemdeki etkisi 25(OH)D seviyesinde azalma Deride yapılım azalması 7-dehidrokolesterol azalır Güneş ışığına maruz kalma azalır D vitaminine direnç VDR ekspresyonu azalır 1.25OH2D3, IGF-1, östrojen azalır TNFα azalır VDR’nin 1.25OH2D3e ilgisi azalır Vitamin D prekürsörleri azalır 24OHase ekspresyon ve metabolizması artar Renal bozukluk Kalsitonin azalır Vücut yağ kitlesi artar 25(OH)D3 azalır Kalsiyum (re)absorbsiyonuna etkisi Barsak Ca emilimi azalır TRPV6 geni ekspresyonu azalır D vitamini direnci Böbrek Ca emilimi azalır TRPV5 gen ekspresyonu azalır Kofaktörler azalır Oral Ca alımı azalır Osteoporosis Yaşam süresinde azalma Sarkopeni/düşme Ateroskleroz İnfeksiyon/AID Demans/depreyon D vitamini azalır PTH artar 1.25OH2D3: Kalsitriol 25(OH)D : 25 hidroksi vitamin D 25(OH)D3 : 25 hidroksi vitamin D3 39

40 41-96 yaşlarındaki (67.1±7.7) kadınların 25OHD düzeylerine bakılmıştır
Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliği Prevelansı: Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma 18 ülke, 55 bölgeden 2606 Postmenopozal OP olan 41-96 yaşlarındaki (67.1±7.7) kadınların 25OHD düzeylerine bakılmıştır Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; 40

41 Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliği Prevelansı: Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma
Kadınların %64ünün 25OHD<30ng/ml Ekvator dışındaki bölgelerde,yaz-kış farkı:2.3ng/ml Prevelans: Yazın;%59, kışın;%69 Sonuç: OP’u olan kadınlarda, serum 25OHD seviyesi düşük olarak saptanmıştır Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; 41

42 Serum 25OHD ve PTH Ülkemizde Vit D düzeyi alt sınıra yakın En düşük
Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; Serum 25OHD ve PTH Ülkemizde Vit D düzeyi alt sınıra yakın En düşük 42

43 Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliğinde Risk Faktörleri: Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma Rizzoli R, Eisman JA, Int J Clin Pract, 2006, 60, 8, 43

44 D vitamini eksikliği demek için değer nedir?
PTH düzeyi en alt sınıra, 25OHD>30ng/ml olduğunda erişir. Bu düzeyde Ca emilimi en fazladır PTH düzeyi, 25OHD<20ng/ml olduğunda, yeterli doz D vitaminiyle baskılanabilir Bu nedenle: 25OHD<20ng/ml: Yetersizlik 25OHD: 21-29ng/ml: Eksiklik 25OHD>30ng/ml: Yeterlilik Holick MF.Clin Am Soc Nephrol 2008;3: 44

45 Hastaya ne kadar ek tedavi verilmelidir?
Nonvertebral kırık için 12 RKÇ Kalça kırığı için 8 RKÇ METAANALİZ D vitaminin kırık üzerine etkisi doza bağlıdır 400IU veya daha az D vitaminin kırık üzerine etkisi yoktur IU D vitamini, nonvertebral kırığı %20 ve kalça kırığını %18 azaltır Bischoff-Ferrari H. Best Practice&Research Clincal Rheumatology 2009;23:789-95 45

46 D vitaminine Ca eklenmeli mi? Ca ve D vitamini-Kalça kırığı
Metaanaliz: Ca ve D-vit birlikte verilmeli Boonen S et al. JCE&M.2007;92(4): 46

47 Önerilen günlük kalsiyum dozları
Yaş, menopoz ve HRT alınıp alınmamasına göre mg günlük kalsiyum önerilmektedir

48 D vitamini ve düşmenin önlenmesi
70-85 yaşlarındaki hastaların dahil edildiği çalışmaların meta-analizi IU D vitamini düşmeyi %19 azaltmaktadır 25 hidroksi kalsiferol konsantrasyonu 60nmol/L’den fazla olan hastalarda %23 azalma görülmüştür 700IU den düşük D vitamini ve 25-hidroksi kalsiferol düzeyi 60nmol/L’den az hastalarda düşme oranı yüksektir Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi: ,bmj.b3692 48

49 D vitamini ve düşmenin önlenmesi
700 IU’den düşük dozlar etkisizdir Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi: ,bmj.b3692 49

50 D vitamini ve düşmenin önlenmesi
Düşmenin önlenmesi için yüksek doz gereklidir Error bar: %95Güven aralığı Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi: ,bmj.b3692 50

51 D vitamini ve düşmenin önlenmesi
Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi: ,bmj.b3692 Düşmenin önlenmesi için doz en az 700 IU olmalıdır. 51

52 New Zealand Guidelines Group 2004
Tibolon Önceki durum Güncel durum Tibolon sıcak basmalarının şiddeti ve sıklığını azaltır. Vajinal kurulukta etkindir. Meme kanseri açısından kullanımı sakıncalı olabilir (2 yıldan daha uzun çalışmalarla değerlendirme yok) Tibolon kullanımı meme kanseri risk artışı yapabilir Tibolon KMD artışı yapsa da, fraktür riskini azaltıcı etkisi henüz değerlendirilmemiştir. Tibolon diğer tedaviler gibi (HRT, Bifosfonat, SERM) osteoporotik fraktür riskini azaltır Tibolon invaziv meme kanseri riskini azaltır 70 yaşından büyük kadınlarda inme sıklığını artırır Million Women Study 2003 LIFT Study N Engl J Med 2008 New Zealand Guidelines Group 2004

53 Tibolon - Meme kanseri (Güncel durum)
!!! Meme kanserli hastalarda plaseboya göre daha fazla rekürrens (%15 vs %10) görülmüştür Rekürrens riskinden dolayı meme kanserli hastalarda kullanımı güvenli değil Kenemanas et al Lancet Oncol Multicenter (3098 ptients)245 centres in 31 countries double-blind RCT

54 Parathormon Direkt osteoblastik aktivite stimülasyonu ve kemik formasyonu Fraktür riski yüksek bireylerde kullanım için onaylanmıştır Vertebral fraktürü olan kadınlarda yapılan bir çalışmada 19 aylık kullanımdan sonra: (Tüm hastalar 1000 mg kalsiyum ve IU Vit D / gün) Kemik dansitesinde anlamlı artış görülmüştür (plaseboya göre) Yeni vertebral fraktür riski %65, non-vertebral fraktür riski %53 azalmıştır Kalça kırığı değerlendirilmemiştir Neer RM. N Engl J Med 2001

55 Parathormon Bir başka çalışmada
Plaseboya göre lumbar vertebralarda KMD’de %6.9, total kalça bölgesinde %2.1 artış yapmıştır Vertebral fraktür riskini %58 oranında azaltır Non-vertebral alanlarda fraktür riskine etkisi yoktur Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri plaseboya göre anlamlı olarak yüksektir Greenspan S. Ann Intern Med 2007 Tüm hastalar günlük 700 mg kalsiyum ve 400 IU Vitamin D kullanmıştır

56 Parathormon Fraktür için yüksek riskli hastalar parathormon kullanımı için en iyi adaylardır Günlük subkutan kullanım kemik yapımını ve KMD’i artırır (20 mikrogram/gün) Tedavi ABD’de 24 aydan, Kanada’da 18 aydan daha uzun süreli önerilmemektedir NAMS 2010

57 Kalsitonin Antirezorbtif bir ajandır PROOF trial
1255 postmenopozal osteoporozlu kadın Tüm hastalar günlük 1000 mg kalsiyum ve 400 IU vitamin D kullanmış İntranazal sprey, 200 IU/gün (5 yıl) vs plasebo Yeni vertebral fraktür riski %33 azalmıştır KMD’de artış izlenmiştir (%1) Non vertebral ve kalça kırıklarında etkinliği yok Chesnut. PROOF study group. Am J Med 2000;109:

58 Kalsitonin Postmenopozal osteoporoz tedavisinde ilk basamak ilaç değildir Fraktür önlemedeki ve KMD artışındaki etkinliği güçlü değildir Diğer ajanları kullanamayanlarda kullanımı düşünülebilir Menopoz süresi 5 yıldan daha fazla olan osteoporozlu hastalarda kullanımı önerilmektedir Akut vertebral kompresyon fraktürlerine bağlı olan kemik ağrılarında kullanılablir NAMS 2010

59 Postmenopozal osteoporozda tedavi algoritması
Fraktür öncesi Ateş basmaları Fraktür sonrası Fraktür Riski PTH Raloxifene Bisphosphonates veya Strontium Ranelate HRT Calcitonin AGE At Risk/Osteopenia Osteoporosis Severe Osteoporosis STAGE Higher Lower BMD (T-score) -2.5

60 Postmenopozal osteoporozda tedavi algoritması
Fraktür öncesi Ateş basmaları Fraktür sonrası Fraktür Riski PTH Raloxifene Bisphosphonates veya Strontium Ranelate SERM+ E?? veya Tibolone HRT Calcitonin AGE At Risk/Osteopenia Osteoporosis Severe Osteoporosis STAGE Higher Lower BMD (T-score) -2.5