Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya

... konulu sunumlar: "Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya"— Sunum transkripti:

1 Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya
PKOS fizyopatolojisi ve Ovulasyon indüksiyonu uygulamaları Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı

2 PKOS Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 Tanı kriterleri:
I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % normal popülasyon

3 Anovulasyon Mekanizmaları
Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 ) Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

4 Anovulasyon Mekanizmaları
LH Sensitivite Rölatif FSH yetmezliği Artmış LH Artmış İnsülin Artmış androjen İnhibin B, IGF, AMH’daki değişiklikler Normal follikülogenesis 9.5mm Primordial Follikül Preantral Follikül Antral follikül Preovulatuar Follikül LH a Erken Sensitivite 8 mm Follikül Gelişiminde Arrest ( ) Artmış LH Artmış Androjen İNSULİN Franks S, 2005

5 Anovulasyon mekanizmaları
LH /FSH . . GnRH pulse frekansı LH pulse frekansı FSH pulse frekansı değişmez Hipofizer GnRH sensitivitesinde artış (Franks, 2005)

6 Obezite Obesity Insulin SHBG Free testosterone

7 Ovary İnsulin rezistansı ? Insulin resistance
Compensatory Hyperinsulinemia ? Ovary Cause-and-effect relationship Androgens Serum insulin

8 Insulin resistance Hyperinsulinemia
PKOS Non-obese Obese Insulin resistance Hyperinsulinemia LH LH and IGF-I effect on theca cells IGFBP-I IGF-I Cytochrome p-450c 17-alpha activity SHBG Androgen secretion

9 PKOS/persiste anovulasyon tedavisinde amaçlar
1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış estrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hst. riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

10 TEDAVİ MODALİTELERİ 1. Non - IVF 2. IVF
3. İnsülin sensitize edici ajanların tedavideki yeri

11 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular;
1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Fertil Steril 2008

12 PKOS/Ovulasyon İndüksiyonu
Diet Klomifen Sitrat Aromataz İnhibitörleri Gonadotropinler Cerrahi ovulasyon indüksiyonu Metformin (glukoz intoleransı olanlarda adjuvan terapi olarak)

13 PKOS / Obezite Diet Düşük kalorili diet ile kilo kaybı
Açlık insülin seviyelerinde  SHBG  Androjen seviyesinde  17 hidroksiprogesteron seviyesinde  Clark 1995

14 Ovulasyon indüksiyonu
Obezite BMI > 35  gebelik oranı % 30 Obezite  gonadotrophin rezistansı  gonadotrophin tüketim  Spontan abortus  oosit recovery zorlaşabilir Wang et al.,2000 Fedorcsak et al.,2001

15 Ovulasyon indüksiyonu
First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh

16 Klomifen Sitrat (CC) Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası, mg/gün (po) Midfolliküler LH ölçümü (D8±1); >10IU/I ise; Azalmış başarı şansı Artmış gebelik kaybı oranı

17 Ovulasyon indüksiyonu
First line tedavi klomifen sitrat (CC) PKOS hastalarının % 20 si CC-dirençli. Dor et al.,1990 Homburg et al.,1993 Palomba et al.,2005

18 Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon ~%73 Gebelik %36
Aradaki farklılık nereden kaynaklanıyor???

19 Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı ???
Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

20 Aromataz İnhibitörleri
Aromatazın inhibisyonu ile hipotalamo-pituiter aksın estrojen (-) feedback etkisinden yararlanılarak gonadotropin sekresyonunun artışı ve ovaryan folikül gelişiminin uyarılması gerçekleşir Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün verilen PCOS olgularında %75 ovulasyon ve %25 gebelik sağlanmıştır. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazladır Mohamed F.M.Mitwaly 2001

21 Aromataz İnhibitörleri
Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+).. Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla.. Mitwaly MGM, 2001

22 Aromataz İnhibitörleri
44 PCOS-infertil gruba (Rotterdam Kriterlerine göre) 2,5mg letrozole 3.-7.günler arasında verilmiştir Elnashar A, 2006

23 Aromataz İnhibitörleri
Folikül çapı >18mm, IU hCG sonrası koitus önerilmiş.. Ovulasyon oranı %54, klinik gebelik oranı %25 bulunmuş, servikal mukus ve endometrial kalınlık tüm olgularda istenilen düzeye ulaşmış, çoğul gebelik gözlenmemiştir. Elnashar A, 2006

24 Aromataz İnhibitörleri
CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

25 letrozole CC Gebelik oranı (%34.5) (%16.6) Miad gebelik (%34.5) (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006

26 Aromataz/Klomifen Siklus başına gebelik oranlarında fark yok (%15.1-%17.4) Aromataz inhibitörlerinin avantajı yok Badawy, 2007

27 PKOS/ovulasyon indüksiyonu
GONADOTROPİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ Konvansiyonel Kronik low-dose step up Low-dose step down

28 Gonadotropin tedavisi
Hasta kliniği iyice anlaşılmalı Hastaya tedavi iyice anlatılmalı Mümkün olan dozun en düşüğü tercih edilmeli

29 PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.

30 Konvensiyonel Protokol
150 225 300 süre(gün) FSH(IU/gün) 5-7 10-14 15-22 Konvansiyonel protokol Başlangıç günlük doz IU FSH Her 5-7 günde bir FSH dozu arttırılır

31 Step-down protokol 1-2 süre(g) FSH(amp/g) 7 14 21

32 Low dose protokol Süre(gün) 52.5- 75 112.5 150 187.5 FSH(IU/gün) 14 21
28 35

33 Kronik low-dose step up
WHO grup II hCG IU FSH eşik FSH doz FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim

34 Low-dose step down WHO grup II FSH eşik FSH penceresi
hCG IU FSH eşik FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim

35 Neden Low Dose? Daha ekonomik
Hastanın daha ilk siklus tedavisinde değerlendirilmesini sağlar OHSS (nadir fakat sıkıntılı) Multifoliküler gelişim (gözardı edilebilir)

36 Kronik low-dose step up
PKOS da kronik low-dose gonadotropin rejiminin kullanılması, OHSS gibi çok sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi aynı zamanda multipl gebelik oranlarında azalma sağlanmıştır Homburg and Insler, 2002

37 Kronik low-dose step up
En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) Multipl gebelik oranı ~ % 6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

38 PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?

39 PKOS’da highly prufied menotrophin(HP-HMG)/recFSH
91 hastaya–HP-HMG 93 hastaya-RecFSH H-HMG RecFSH Ovulasyon oranı % %85.5 OHSS % %9.8 Tek canlı doğum % %14 Platteau, 2006

40 PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?
Sonuç: PKOS’lu hastalarda HP-HMG grubunda ovulasyon ve tek canlı doğum oranları recFSH ile benzerdir. Platteau, 2006

41 Klinik gebelik, devam eden gebelik, ovulasyon, abortus, çoğul gebelik ve siklus iptal oranları arasında iki grup arasında fark yok Human Reproduction, 2003

42 Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik ve daha kısa stimulasyon süresi saptanmış. Silverberg K, Daya S, 2002

43 Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik Daya S, 2000

44 PCOS/IVF

45 PKOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları
Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

46 Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir
Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.

47 Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.

48 PKOS-IVF’de sonucu olumsuz etkilediği düşünülen faktörler
Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9) ve BMP-15’in abnormal ekspresyonu OHSS Yüksek estradiol düzeyleri Heijnen, 2006 Mulders, 2003

49 PKOS ART protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog
Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist

50 Soft protokol uygulamaları
CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

51 Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-PKOS-
Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

52 PKOS/Long luteal agonist çalışmalar
Dor, 1990 Urman, 1992 Homburg, 1993a Kodama, 1995 Hardy, 1995 Sengoku, 1997 Doldi, 1999 Mulders, 2003 Urman, 2004

53 Long protokol sonuçları
Gebelik oranları kontrol grubu ile aynı Embryo transfer iptalleri PCOS’ta yüksek (%22 & %8) “Complet fertilization failure” oranları PCOS’ta yüksek (%18 & %5)

54 PKOS/Antagonist çalışmalar
Hwang, 2004 Bahçeci, 2005 Ashrafi, 2004 Kim, 2004 Ragni, 2006 Doldi, 2006

55 PKOS/Antagonist sonuçlar
Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

56 PCOS/Antagonist sonuçlar
Antagonist sikluslarda OHSS riski olan hastalarda agonist trigger uygulanabilme şansı var. Griesenger, 2007 Engmann, 2006

57 OK+Antagonist/Agonist
52 PCOS. Randomize, prospektif çalışma. Diane-35/cetrorelix protokol (26) GnRH agonist long protokol (25) Hwang et al.,2004

58 PCOS/OK+Antagonist Diane + antagonist Agonist
HMG amp   7.2 Stim.süresi(hMG)   2.2 E2/HCG   775 Oosit sayısı   5.9 Fert. oranı% İmp. rate% Gebelik oranı% Abortus OHSS Hwang et al.,Hum Reprod, 2004

59 OK+Antagonist/Agonist
İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları açısından fark yok. Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında GnRH agonist kadar hipofizer supresyon sağlamaktadır. Hwang et al., 2004

60 PCOS/Antagonist Antagonist protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. Hwang et al., 2004

61 OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

62 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Ovulasyon oranı düşük BMI>35  Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropin rezistansı (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders et al.,2003

63 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri gonadotropin rezistansına yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal et al.,1999 Fedorcsak et al.,2000c

64 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız olarak gonadotropin rezistansına neden olabilmektedir. Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

65 İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir kısmında oligomenorede düzelme görülmesine rağmen anovulasyon, menoraji ve endometrial hiperplazi riskinde bir değişiklik görülmemektedir. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

66 İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı yarar metformin ve placebo ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir. Metformin, obez ya da non-obez sadece glukoz intoleransı olan gruba kullanılmalıdır. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

67 İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
İki randomize kontrollü çalışmada metforminin hem obez hem de normal kilolu PCOS’lu kadınlarda canlı doğum oranını CC ile karşılaştırıldığında BMI>35 olan CC-dirençli olgular dışında arttırmadığı gösterilmiştir. Legro, 2007 Moll, 2006

68 Metformin co-treatment Meta-analiz / IVF sonuçları
Human reproduction, 2006

69 Metanaliz-Metformin Meta-analiz sonuçlarına göre, metformin PCOS-Oİ’de ovulasyon ve gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilememektedir. Ancak PCOS-IVF’de metformin konusunda henüz konsensus yoktur.Bir çalışmada gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilediği bildirilmiştir(Tang et al.2005).

70 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF

71 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF
Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer te al.,2001

72 Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05)
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0, p>0.05) Tozer et al.,2001

73 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF
LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer et al.,2001

74 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG
Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve ongoing gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir Colacurci et al., Rimington et al., Tozer te al.,2001

75 Sonuçlar PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır.  Medikal tedavinin ilk basamağı CC.

76 Sonuçlar  İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvensiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir.  4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadıysa tedavinin devamında IVF tekniklerine geçilmelidir.

77 Sonuçlar IVF endikasyonu konurken hastanın yaşı, başarısız ovulasyon indüksiyonu, başarısız IUI uygulamaları gözönünde bulundurulmalıdır. Meta-analiz sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonunda metformin kullanımı efektif görünmemektedir. Ancak PCOS-IVF’de devam eden gebelik oranları ve OHSS’yi olumlu etkilediğini öne süren çalışmalar vardır. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Laparoskopi gerektiren ek patoloji varlığında, LOD düşünülebilir. Önceki siklusta OHSS gelişmiş olgularda pre-IVF drillingin faydalı olabileceği öne sürülmektedir..