Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

... konulu sunumlar: "Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları"— Sunum transkripti:

1 Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu 28 Ağustos 2013 Çarşamba Uzm. Dr. Emek Uyur Yalçın

2 Sabah Toplantısı Çocuk Nörolojisi Olgu Sunumu
Dr. Emek Uyur Yalçın

3 4 yaş, 2/12 ay erkek hasta Şikayeti: Uyku hali, dengesizlik, yürüyememe

4 Hikayesi: Yaklaşık 10 gün önce ateş yüksekliği gelişen hasta, özel bir sağlık kuruluşuna başvurmuş. ÜSYE tanısı ile hastaya başlanan antibiyoterapi (amoksisilin) sonrasında hastanın ateşi 2 gün içinde düşmüş. Ancak daha sonra; hastanın uyku hali, yürüyememe, aşırı halsizlik ve idrar kaçırma şikayetleri ortaya çıkmış. Bunun üzerine tekrar hastaneye başvuran hasta 1 gün süre ile yatırılmış ve hastaya farklı bir antibiyoterapi (sefprozil) başlanmış.

5 Hikayesi: Ateşi düşmesine rağmen uyku hali devam eden ve denge kaybı belirginleşen hasta, ileri tetkik ve tedavi için Kocaeli Üniversitesi Hastanesi’ne yönlendirilmiş.

6 Özgeçmiş: Prenatal: Annenin 2. gebeliği. Gebeliği boyunca düzenli doktor kontrolü var. Takiplerinde bir patoloji saptanmamış. Gebelik sırasında sigara, alkol, madde kullanımı, radyasyon maruziyeti, idrar yolu enfeksiyonu, döküntülü veya ateşli hastalık geçirme öyküsü yok. Natal: Özel Konak Hastanesinde,38 haftalık term, C/S ile, 2690 gram olarak doğmuş. Postnatal: Doğar doğmaz ağlamış. Küvöz bakımı almamış. İkter, siyanoz öyküsü yok.

7 Özgeçmiş: Beslenme: 16 ay anne sütü almış, 8. ayda ek gıdaya geçmiş. D vit ve Fe kullanmış. Büyüme-gelişme: 2 aylıkken başını tutmuş, 6 aylıkken desteksiz oturmuş,1 yaşında yürümüş, ilk kelimelerini 14 aylıkken söylemiş, cümle kurması 2 yaşında. Aşılar: Aşıları tam Geçirdiği hastalıklar: 25 günlükken rotavirüs enfeksiyonu nedeni ile hastanede yatarak tedavi görmüş. Beta talasemi minör tanısı mevcut. Alerji: Özellik yok.

8 Soygeçmiş: Anne: 33 yaşında, SS.
Baba: 34 yaşında, SS, Beta Talasemi minör. Anne ve baba arasında akrabalık ilişkisi yok. 1. çocuk: 27 haftalıkken intrauterin exitus(?) 2. çocuk: Hastamız. 3. çocuk: 2 yaşında kız, SS. Dede: Koroner arter hastalığı

9 Fizik Muayane: Boy: 98 cm (10-25 p.) Ağırlık: 16 kg (25-50 p.)
Vital bulgular: Ateş: 36.2°C Tansiyon: 90/60 mm Hg Nabız:96/dak DSS: 20/dak Antropometrik ölçümler: Boy: 98 cm (10-25 p.) Ağırlık: 16 kg (25-50 p.) Baş Çevresi: 49 cm ( p.)

10 Fizik Muayene: Genel durum: Orta-kötü.
Cilt: Turgor, tonus doğal.İkter, siyanoz, peteşi, purpura, ödem yok. Baş boyun: Saçlı deri doğal. Kafa yapısı simetrik. Boyunda kitle ve LAP yok. Gözler: Işık refleksi bilateral mevcut. Pupiller izokorik. Konjonktivalar ve skleralar doğal. Kulak-burun- boğaz: Bilateral kulak zarları doğal. Burun tıkanıklığı, akıntısı yok. Orofarenks ve tonsiller doğal Kardiyovasküler: S1 S2 doğal, S3 yok, üfürüm yok, KTA 5.interkostal aralıkta Solunum sistemi: Her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor. Solunum sesleri doğal,ral yok, ronküs, ekspiryum uzunluğu yok. Gastrointestinal sistem: Batın normal bombelikte.Barsak sesleri normoaktif. Defans, rebound yok. Hepatomegali ve splenomegali yok. Traube alanı açık. Genitoüriner sistem: Haricen erkek, testisler bilateral skrotumda.

11 Fizik Muayene: Nörolojik muayene:
Bilinci açık, ancak uykuya meyilli (Glasgow:13), kooperasyonu zayıf, orientasyonu tam olarak değerlendirilemedi. Trunkal ataksi:(+), ataksik yürüyüşü mevcut. Kranyal sinir muayenesi intakt, nistagmus yok, Derin tendon refleksleri artmış, klonus yok, plantar yanıtı bilateral fleksör, Dismetri ve disdiyadokinezi değerlendirilemedi. Kas gücü muayenesi net olarak değerlendirilemedi. Gag refleksi:(+) Ense sertliği:(+).

12 Laboratuvar: WBC: 9.39x103/uL NEU: 5.02x103/uL RBC:5.5x106/uL
HGB: 9.68 g/dL HCT: % 30.6 MCV: 55.6 fL PLT: 457x103/uL CRP:0.03 mg/dl Sedimentasyon:19 mm/h

13 Laboratuvar: BUN:10 mg/dl T.Bil:0.4 mg/dl Kreatinin:0.46 mg/dl
D.Bil:0.1 mg/dl Ürik Asit:5.1 mg/dl ALT:23 U/L Glukoz:76 mg/dl AST:7 U/L Ca:9.8 mg/dl T.prot:7.2 g/dl Mg:2.42 mg/dl Albumin:3.8 g/dl Na:140 mmol/dl K:4.2 mmol/dl Toksik ilaç taraması: Negatif Cl:107 mg/dl P:4.3 mg/dl Amonyak ve laktat: Normal TANDEM-MSMS: Normal

14 Laboratuvar: Göz dibi muayenesi: Normal BOS İncelemesi:
BOS basıncı normal, rengi berrak BOS protein:49.6 mg/dl BOS glukozu:54 mg/dl (eş zamanlı kan şekeri:89 mg/dl) Direkt bakıda:4 lökosit, 7-8 adet eritrosit Gram boyamada: Her alanda 1-2 lökosit ve eritrosit BOS kültürü, BOS herpes ve enterovirüs PCR çalışılması için tetkik gönderildi.

15 Olağan dışı bulgular: Yaklaşık 10 gün önce başlayan ateşli bir enfeksiyon öyküsü. Ateşi düştükten sonra yaklaşık bir hafta süren iyilik halini takiben ortaya çıkan uyku hali ve dengesizlik. FM’sinde; konfüzyon, ense sertliği, ataksi.

16 Ön tanı: ???

17 Ayırıcı Tanı: Meningoensefalit İntoksikasyon ADEM
Metabolik nedenli ensefalopati Otoimmun ensefalit

18 Nörogörüntüleme: Kranyal MR (kontrastlı) : Normal
Spinal MR (kontrastlı): Normal

19 Klinik Seyir: 1. gün Hasta Ç. Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı ile konsülte edilerek, hastaya seftriakson ve asiklovir tedavisi başlandı. BOS kültürü ve BOS herpes-enterovirüs PCR sonuçları çıkana kadar, antibiyoterapiye devam edilmesine karar verildi.

20 Laboratuvar: B12:524 pg/ml Folat:3.93 ng/ml Ferritin:55.6
Serbest T4:0.6 ng/dL ( ) TSH:0.68 mIU/L ( ) Anti-TPO:22.3 IU/ml (0-9) Anti-TG:25.2 IU/ml (0-4) ANA: Negatif Anti-ds-DNA: Negatif

21 Klinik Seyir: 2. gün Uyanıklık EEG: Uyanıklık zemin aktivitesi 2-3 Hz, yüksek amplitütlü, delta frekansında yavaş dalgalar izlendi. Hastanın kol ve ellerinde istemsiz hareketleri başladı. Mutizm gelişti.

22 EEG:

23

24 Başka bir ön tanı: ???

25 Klinik Seyir: 3. gün İ. Ü. İTF DETAE Sinirbilim AD’na paraneoplastik ve otoimmun ensefalit paneli gönderildi. IVIG: 0.4 gram/kg/doz (5 gün) Pulse steroid: 30 mg/kg/doz (5 gün) Kurşun düzeyi (kan): 5.7 mcg/dl (normal)

26 Klinik Seyir:3. gün: Hastanın gag refleksi yeterli olmadığı için, hasta nazogastrik sonda ile beslenmeye başlandı. Hasta sol kolda ve sol ağız kenarında kasılma şeklinde fokal nöbet geçirdi. Karbamazepin başlandı.

27 Klinik Seyir: 3. gün Paraneoplastik sendromlar açısından hasta Ç. Onkoloji Bilim Dalı ile konsülte edildi. Periferik yayması: Atipik hücre görülmedi. PA Akciğer grafisi: Normal Batın USG: Sağ surrenalde şüpheli kitle? Batın MR: Sağ surrenal lojunda yaklaşık 1 cm’lik kitle NSE:12.4 µg/L (0-16.5) VMA:5.46 mg/g cr(0-13) MIBG sintigrafisi planlandı.

28 Klinik Seyir:5. gün Hastanın BOS kültüründe üreme olmaması, herpes ve enterovirüs PCR testleri negatif gelmesi üzerine; seftriakson ve asiklovir tedavisi kesildi. Hastanın diskinetik hareketleri ve mutizmi devam etti. Takipte nöbeti tekrarlamadı.

29 Klinik Seyir:8. gün Pulse steroid tedavisinden sonra 2 mg/kg/günden prednizolon başlandı, tedavinin 4 haftaya tamamlanması planlandı. Hastanın diskinetik hareketleri devam etti. Uyanıklığı biraz daha arttı, ancak boş ve anlamsız bakıyordu.

30 Klinik Seyir:10. gün Hastanın EEG’si:
Yetersiz uyku değişiklikleri, 3-5 Hz düşük ampilitütlü, delta-teta frekansında yavaş dalga aktivitesi gözlendi.

31 Klinik Seyir: 12. gün Hastanın IVIG ve pulse steroid tedavisi sonrasında kliniğinde kısmen düzelme olmakla birlikte; iyileşme sürecini hızlandırmak için plazmaferez yapılmasına karar verildi. Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi Çocuk Yoğun Bakım’a sevk edilen hastaya 5 gün süre ile plazmaferez uygulandı.

32 Klinik Seyir:17. gün Plazmaferez sonrasında hastanın uyanıklığı ve spontan hareketliliği belirgin olarak arttı. Yutma disfonksiyonu ortadan kalktı. Diskinetik hareketleri azaldı, anlamsız sesler çıkarmaya başladı. MIBG sintigrafi: . Üst batın sol paravertebral alanda fokal artmış aktivite tutululumu

33 Klinik Seyir: 18. gün Sol surrenale yönelik ince kesit batın BT: Sol surrenal gland lojunda volüm artışı ve kalınlaşma (Fizyolojik büyüme?) Pediatrik Tümör Konseyi: 3 ay sonra sol surrenale yönelik batın MR’ı çekilecek, Sonuçlarla tekrar P.T.K.’nde değerlendirilecek.

34 Sinaptik proteinlere karşı gelişen antikorlar:
Anti-NMDA-R Ab: Negatif AMPA-R1 Ab: Negatif AMPA-R2 Ab: Negatif CASPR2 Ab (VGKC): Negatif LGI1 Ab (VGKC): Negatif GABA-R Ab:Negatif

35 İntraselüler antijenlere karşı gelişen antikorlar:
Anti-Hu: Negatif Anti-Yo: Negatif Anti-Ri: Negatif Anti-amphiphysin: Negatif Anti-Tr: Negatif Anti-PCA-2: Negatif Anti-Ma: Negatif Anti-CV2-1: Negatif Anti-ANNA-3: Negatif

36 Plan: IVIG: 6 ay boyunca, ayda bir kez 0.4 gram/kg/doz
Prednizolon:2 hafta:2 mg/kg/gün 2 hafta:1 mg/kg/gün 4 mg gün aşırı (1 yıl)

37 Otoimmün Ensefalit Merkezi ve periferik sinir sistemi otoantikorların hedefi olabilmektedir. Enfeksiyöz etkenlerin saptanamadığı ensefalit olguların yaklaşık %60’ını oluşturmaktadır. Son yıllarda sinir sisteminin inflamasyon ile giden süreçlerin etyolojisinde bazı antikorlar kan ve BOS’ta gösterildi. İmmun tedavilerin verilmesi, bu klinik tablolarda düzelmeyi sağladı.

38 Otoimmün Ensefalit Antinöronal antikorlar; sinaptik geçiş ve uyarılabilirlikle ilgili hücre dışı reseptörler ve iyon kanalları gibi yüzey proteinlerine bağlanarak sinir sisteminin fokal ya da daha yaygın tutulumu ile giden klinik tablolara neden olabilmektedir..

39 Otoimmün Ensefalit Otoimmun ensefalit; nöral antijenlere karşı gelişen immun reaksiyon sonucunda ortaya çıkan klinik bir tablodur. Davranış değişiklikleri, Kognitif fonksiyonlarda bozulma, Nöbet Hareket bozuklukları, Otonomik disregülasyon

40 Otoimmün Ensefalit Anti-NMDA reseptör ensefaliti Limbik ensefalit
Hashimato ensefaliti Rasmussen ensefaliti …

41 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Hastaların bir çoğunda; ateş, baş ağrısı, halsizlik vb. bulgularla seyreden bir prodromal dönem (viral enfeksiyon benzeri bir süreç) mevcut. Takip eden günlerde, karakteristik özellikler taşıyan klinik bir tablo gelişmektedir.

42 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Psikiyatrik bulgular (anksiyete, ajitasyon, bizar davranışlar, halüsinasyon, delüzyon, dizorganize düşünce içeriği) Bellek sorunları Nöbet Bilinç kaybı, stupor, katatoni Diskinezi (orofasyal, koreatetoid hareketler, distoni, rijidite,opistotonus Otonomik insitabilite (hipertermi, kan basıncında fluktuasyon, taşikardi, bradikardi, hipoventilasyon Dil disfonksiyonu (mutizm, ekolali)

43 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
İngiltere’de yapılan multisentrik bir çalışmada; anti-NMDA reseptör ensefalit, ADEM’den sonra %4 oranı ile 2. sıklıkta görülen immun ilişkili ensefalit olarak bildirilmiş. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England; a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis. 2010;10;:

44 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Kaliforniya Ensefalit Projesi’nde; anti-NMDA reseptör ensefaliti sıklığının tanımlanmış viral ensefalit oranını geçtiği belirtilmiş. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The frequency of autoimmune NMDA receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis. 2012;54;

45 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Başka bir çalışmada;18 yaş altı otoimmun ensefalit tanısı alan hastaların %40’ını Anti-NMDA reseptör ensefaliti olgularının oluşturduğu bildirilmiş. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurology. 2011;10:63-74

46 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Diskinezi ile birliktelik gösteren idyopatik ensefalitli 20 hastanın serum veya BOS örnekleri incelenmiş.10 tanesinde (%50) anti-NMDAR antikorları gösterilmiş. Dale RC, Irani SR, Brilot F, et al. N-Methyl-D-aspartate receptor antibodies in pediatric dsykinetic encephalitis letherjica. Ann Neurol 2009;10:759

47 Ne zaman şüphelenelim? BOS’ta lenfositik pleositoz varlığında veya oligoklonal band (OKB) pozitifliğinde (başlangıçta BOS normal de olabilir) EEG’de sık olmayarak epileptik aktivite görülmesi, fakat sıklıkla zemin aktivitesinin yavaş olması ve dizorganize aktivitenin sıklıkla anormal hareketlerle korele olmaması Beyin MR’ının sıklıkla normal olması veya geçici olarak FLAİR sekanslarında anormalliklerin saptanması veya kortikal-subkortikal alanlarda kontrast tutulumu olması

48 Çocuklarda kranyal görüntüleme anormallikleri erişkinlere göre daha az sıklıkta bildirilmektedir.
32 hastadan oluşan ve otoimmün ensefalit tanısı alan bir seride; olguların %31’inin kranyal MR’ında anormallik tespit edilmiş. Luca N, Daengsuwan T, Dalmau J, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: a newly recognized inflammatory brain disease in children. Arthritis Rheum. 2011;63:

49 Ne zaman şüphelenelim? Rutin önerilmese de; PET’in karakteristik değişiklikleri gösterebildiği ve serebral glukoz metabolizmasının frontooksipital gradyentinde artmayı saptamakta rol oynayabileceği bildirilmektedir. Leypoldt F, Buchert R, Kleiter I, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in N-Methyl-D-Aspartate receptor encephelitis: distinct pattern of disease . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012

50 Tanı: BOS veya serumda NMDA reseptörlerine karşı gelişmiş olan antikorların gösterilmesi ile tanı konulabilir. Başvuru anında; serum veya BOS değerlendirmesi çoğunlukla pozitiftir. Hastaların çoğunda antikorlar intratekal sentezlenmektedir.

51 Tanı Tedaviden sonra veya hastalığın ileri evrelerinde BOS otoantikorları sıklıkla yüksek kalırken, serum otoantikorları tedaviyle birlikte azalma göstermektedir. BOS otoantikorlarının titresi, klinik sonuçlarla daha yakından ilişkili gibi gözükmektedir.

52 Otoimmün ensefalitin paraneoplastik bir sendrom olarak görüldüğü 18 yaş üstü kadın hastaların %50’sinde unilateral veya bilateral over teratomu saptanmış. Aynı klinikle takip edilen 14 yaş altı kız hastaların ise sadece % 9’unda teratom tespit edilmiş. Prüss H, Dalmau J, Harms L, et al. Retrospective analysis of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown origin. Neurology 2010;75:1735

53 Erkek hastalarda ise eşlik eden bir tümörün (testiküler germ hücreli tümör, mediasten yerleşimli teratom, hodgkin lenfoma vb.) saptanması oldukça nadir olarak gösterilmiş.

54 Mycoplazma, varisella zoster, herpes simplex gibi enfeksiyöz etkenlerin, non-paraneoplastik otoimmün anti-NMDA reseptör ensefaliti vakalarında rol oynayabileceklerinden şüphelenilmekte. Herpes simplex ensefalitli 44 hastalık bir serinin % 33’ünde bu antikorlar saptanmış. Prüss H, Finke C, Höltje M, et al. N-Methyl-D-Aspartate receptor antibodies in hepes simplex encephalitis. Ann Neurol 2012; 72:902

55 Tedavi Tümör saptanırsa rezeksiyon, IVIG Glukokortikoid Plazmaferez
Rituksimab/siklofosfamid (tedavi süresi:?)

56

57 Erken tanı ve tedavideki gecikme; kognitif hasarın daha sık ve ağır olmasına neden olmaktadır.
Bu hastalarda relaps riski mevcut olup, uzun süreli immunsupresif tedaviye ihtiyaç duymaktadırlar. Özellikle başlangıçta immunoterapi almamış hastalarda relaps riski daha yüksek.

58 Tedavisiz kalan hastalarda ilerleyici nörolojik kötüleşme ve hatta ölüm bildirilmiş.
Ciddi seyreden birkaç hastada, aylar sonra görülen spontan iyileşmeden de bahsedilmekte

59 Anti-NMDA reseptör ensefaliti
Birçok hasta uzun bir süre yoğun bakım desteğine ihtiyaç duyabilmekte ve multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Takipte özellikle frontal lob disfonksiyonundan kaynaklanan bulgular (zayıf dikkat, planlama yeteneğinde azalma, impulsivite) ortaya çıkabilir.

60 Paraneoplastik sendromlarda otoantikorlar:
Kanser   Sendrom anti-Hu     KHAK  PEM / SSN anti-Yo                  Meme, jinekolojik SCD anti-Ri                            Meme, jinekolojik   POMA anti-amfifizin          Meme  “Stiff-person”, limbik ensefalit anti-VGCC              LEMS, SCD anti-Ma                  Çeşitli Beyinsapı ensefaliti, SCD anti-Ma2 (Ta)         Testis  Limbik ensefalit, beyinsapı ensefaliti anti-Tr                   Hodgkin hastalığı    anti-CAR                KHAK Retinopati anti-CV2                PEM / SCD /SSN anti-NMDAR           Over teratomu        Limbik ensefalit

61

62

63 Özet: Aydınlatılamayan etyoloji,
Semptomların hızlı gelişmesi (birkaç gün veya hafta), Davranış değişikliği, bellek problemleri, konuşma bozukluğu, hareket bozukluğu, nöbet varlığında, BOS’ta inflamasyonun gösterilmesi, Hastanın kranyal görüntülemesinde ensefaliti destekleyen bulguların olmaması, OTOİMMUN ENSEFALİT DÜŞÜN!!!

64 Özet: Erken tanı ve tedavideki gecikmenin, kognitif hasarın daha sık ve ağır olmasına neden olabileceği unutulmamalıdır.

65 KATILIMINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER… TEŞEKKÜRLER t