PCOS'ta optimal IVF stimulasyonu ne olmalıdır?

... konulu sunumlar: "PCOS'ta optimal IVF stimulasyonu ne olmalıdır?"— Sunum transkripti:

1 PCOS'ta optimal IVF stimulasyonu ne olmalıdır?
Dr.İsmail ÇEPNİ İ.Ü. Cerrahpaşa T.F. Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

2 YÜT’ DE GÜNCEL EĞİLİM Çoğul gebelikleri,
Transfer edilen embryo sayısını azaltmak. Hastanın fizyolojik, psikolojik ve ekonomik yük ve stresinin azaltılması

3 YÜT’de başarı Kaliteli embriyo . Kaliteli Gametler.
Optimal bir başarı için iyi kalitede ve sayıda oosit elde edilmeli, Uygun bir kontrollü ovarian hiperstimülasyon (KOH) gerçekleştirilmedir

4 Uygun KOH Yetersiz uyarıdan kaçınılmalı Aşırı uyarıdan kaçınılmalı
Siklus ipali en aza indirilmeli OHSS riski en aza indirilmeli

5 Uygun KOH İdeal bir KOH uygulaması, her hasta için kendi bireysel özellikleri doğrultusunda planlanmalıdır. Her hastaya aynı protokolü uygulamak mümkün değildir ve başarıyı kısıtlar: Individualised controlled ovarian stimulation (iCOS)

6 KOH stratejisi Embriyoloji ;gelişim ve verimliliğin artışı sayesinde daha az sayıda embriyo transferi ile yüksek gebelik şansı KOH stratejisini de değiştirmiştir. Günümüzde hedeflenen kısıtlı sayıda ama iyi kalitede oosit edilmesidir.

7 KOH protokolü seçimi ve gonadotropin dozu belirlenmesinde etkili faktörler;
Kadın yaşı Ultrasonografi ile belirlenen over rezervi Bazal FSH ve E2 düzeyleri Antimullerian hormon (AMH) düzeyi: AMH düzeyi <1.5 ng/ml doz yüksek. > 3.3 ng/ml (OHSS !) düşük doz .

8 Vücut kitle indeksi Geçirilmiş over cerrahisi Overlerde yer işgal eden kitle varlığı (endometrioma, kist vb): Sigara içiciliği Önceki ovulasyon indüksiyonu veya KOH sonrasında elde edilen yanıt.

9 Bütün bu özellikleri değerlendirerek polikistik over PCOS olgularında da kişiye özgü protokol uygulanmalıdır.

10 PCOS WHO II grupta yer alır.
Diğer ovulatuar disfonksiyonlarda olduğu gibi; PCOS tek başına Yardımla Üreme Teknikleri (YÜT) için bir endikasyon değildir.

11 YÜT’de PCOS/PCO sıklığı
IVF hastalarının % 33-50’sinde USG de PCO görülmektedir. Jacobs HS 1987; Balen et al., 1993; MacDougall et al., 1994

12 PCOS’TA İNFERTİLİTE TEDAVİ KONSENSUSU
1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOD 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

13 PCOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları
Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD endikasyonu Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

14 PCOS/PCO olgularının YÜT’ de tedavi zorlukları
Aşırı over yanıt eğilimi Gonadotropin doz ayarlama zorluğu Siklus iptal risk artışı Erken ve geç OHSS risk arışı Spontan gebelik kaybı artışı

15 PCOS & KOH PCOS neden farklıdır?
Normal overe göre preantral folikül sayısı x6 kat fazladır. (Webber et al., 2003)

16 PCOS & KOH PCOS neden farklıdır?
Foliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu exojen gonadotropine cevap verme yetisindedir.

17 PCOS & KOH Androjenler ve foliküler gelişim:
-Androjenler gonadotropinlere duyarlanmadan önce pre-antral ve küçük antral folikül sayısını artırır. (Hiller et al., 1997) -Androjenler erken foliküler gelişimde foliküldeki FSH reseptör ekspresyonu yoluyla stimülatör rol oynar ve dolayısı ile FSH etkisini amplifiye eder. (Hillier &Tetsuka 1997; Weil et al. 1999)

18 PCOS olgularında follikül gelişimi
doz değişikliklerine çok hassastır. Hasta özelliklerine göre siklus öncesinde ovarian mikroçevredeki hiperandrojenemik ortamın baskılanması, insulin rezistansının yenilmesi ve hiperandrojeneminin düzeltilmesi gereklidir; Adjuvan olarak; oral kontraseptifler, steroidler , dopamin agonistleri , aromataz inhibitörleri , ve insülin sensitize edici ajanlar (metformin)

19 Normal yanıtlı OPTIMAL uyarılma Aşırı uyarılma Yetersiz uyarılma 300
225 Yetersiz uyarılma 150

20 aşırı yanıtlı OPTIMAL uyarılma Yetersiz uyarılma Aşırı uyarılma 187.5
150 Yetersiz uyarılma 112.5 20

21 Artini et al. Human fertility 2009;12:40

22 VEGF permeabiliteyi uyarır
hCG Nature Rev Cancer;2005:437:497

23 Insulin direnci ve OHSS
Insulin vasküler endotelyal hücrelerde VEGF sekresyonunu uyarır. Doronzo et al. Eur. J. Clin. Invest. 34(10); 664 – 673 Metformin OHSS unu insulin miktarını azaltarak etkilemektedir.

24 PCOS-IVF En iyi sonuç tekiz gebelik Ana risk OHSS ;
Düşük dozlarda stimülasyon Dikkatli ve sıkı izleme Metformin ile ek tedavi Blastocyst transferi Bazen bütün embryoların dondurulması

25 YÜT öncesi seçenekler Obez hanımlarda kilo verilmesi Metformin LOD

26 OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

27 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri Gonadotropinlere dirence yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal, 1999 Fedorcsak, 2000c

28 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Ovulasyon oranı düşük BMI>35  Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropinlere direnç (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders, 2003

29 PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Hiperinsülinemi varlığında; - vücut ağırlığından bağımsız olarak Gonadotropinlere dirence neden olabilmektedir. -Fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. -Lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

30 Kilo ve IVF sonuç ilişkisi
From Bellver et al. Fertil Steril 2010

31 Metformin ek tedavisi

32 IVF öncesi ve sırasında metformin
Placebo P value Number of patients 52 49 CPR>12 weeks 38.5% 16.3% P=0.02 Live birth rate 32.7% 12.2% P=0.027 Severe OHSS 3.8% 20.4% P=0.023 Side effects 45.1% 8.2% P=0.001 All patients treated with luteal long protocol Metformin started on the first day of down regulation Dose 2 x 850 mg/day From Tang et al. Hum Reprod 2006

33 Metformin ek tedavisi From Moll et al. Hum Reprod Update 2007

34 Metformin –PCOS-IVF Metformin 2x850 mg Plasebo Embriyo kalitesi -
66 CC-resistant PCOS hastası randomize prospektif olarak iki gruba ayrılmış Metformin 2x850 mg Plasebo Embriyo kalitesi - Siklus iptali OHSS Abortus Gebelik Qublan et al., et al.2009

35 Metformin-PCOS-IVF ART sikluslarından önce ya da siklus boyunca metformin kullanılmasının gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırdığına dair kanıtlar yeterli değildir. OHSS sıklığını ise azaltmaktadır. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Cochrane Database Syst Rev Apr 15;(2):CD

36 Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome The Cochrane Library 2010, Issue 11 This review found no evidence that metformin treatment before or during ART cycles improves live birth or pregnancy rates. The risk of OHSS in women with PCOS and undergoing IVF or ICSI cycles was reduced with metformin.

37 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF

38 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF
Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer, 2001

39 Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B)
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0) Tozer, 2001

40 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF
LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer, 2001

41 LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG
Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve devam eden gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir Colacurci, Rimington, Tozer, 2001

42 IVF e yardımcı olarak LOD
Daha önce OHSS geçirmiş kadınlarda OHSS sıklığını ve klinik tablosunu azaltabilir. Hassas PCOS olgularında KOH nu kolaylaştırabilir (Ferraretti, Fertil Steril 2001)

43 PCOS olgularında uygulanabilecek KOH protokolleri:Yeterli sayıda oosit elde edilmeli ve OHSS riski engellenmelidir.

44 PCOS-IVF’de sonucu etkileyen olumsuz faktörler
Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9)’un anormal salınması OHSS Heijnen, 2006 Mulders, 2003

45 PCOS+KOH’da;over yanıtının değerlendirilmesi
Ovaryan volum ve antral fol.sayımı FSH /LH BMI İnsulin rezistansı Hiperandrojenemi Daha önceki tedaviye verdiği yanıt Imani, 2002 Mulders,2003

46 PCOS YÜT protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog
Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist

47 Soft protokol uygulamaları
CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

48 Minimal Stimulasyon Protokolleri
CC/Gonadotropin/Antagonist Author Protocol Weigert (2002) CC 100 mg days 3-7 Rec FSH-LH (300 IU) on alternate days Williams (2002) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (150 IU) starting on day 9 Engel (2002) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (225 IU) starting on day 8 Antagonist starting day 8 Hwang (2003) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (150 IU) on alternate days Antagonist on follicle 14 mm<

49 PCOS-IVF Human reproduction update 2006

50 PCOS-IVF meta-analiz Siklus iptal oranları Stimulasyon süresi
Oosit sayısı Fertilizasyon Klinik gebelik oranları benzer Canlı doğum oranları benzer OHSS — data yeterli bulunmamış-- Heijnen, 2006

51 PCOS/Long GnRH analog kullanılan YÜT sikluslarında siklus iptal oranları önemli oranda azalmış, elde edilen oosit sayısında artış ve gebelik oranlarında iyileşme saptanmıştır. Folikül senkronizasyonu sağlanmış Erken LH surge önlenmiştir. Homburg, 1993 Mulders, 2003

52 Agonist/long protokol
Gebelik/ET kontrol grubu ile aynı Embryo transfer iptalleri PCOS’ta yüksek (%22 & %8) “Complet fertilization failure” oranları PCOS’ta yüksek (%18 & %5)

53 DUAL SUPRESYON OK + Analog

54 OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist
İlk 25 gün OKS OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist Çekilme kanamasının 3. gününden itibaren low-dose gonadotropin stimulasyonuna dayanan yöntemdir. Damario, 1997

55 OK/GnRHa-PCOS Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve devam eden gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. OHSS oranları düşmektedir. Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. Damario, 1997

56 PCOS-Antagonist sikluslar

57 Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa.
Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

58 Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu
Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Sonuç: CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış. High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

59 Gebelik oranları agonist sikluslarda daha yüksek
24 long agonist 46 antagonist-fleksible multidoz Gebelik oranları agonist sikluslarda daha yüksek Orvieto R, Meltcer S, Homburg R, Nahum R, Rabinson J, Ashkenazi J, Fertil Steril, 2009

60 Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in PCOS IVF
220 PCOS IVF hastası 110 long-agonist 110 fleksible antagonist Sonuçlar: Devam eden gebelik oranı benzer (% ) OHSS, stim. süresi ve gonadotropin miktarı antagonist grupta daha az.. Yorum: Fleksible antagonist PCOS-IVF’de uygun bir yaklaşım olabilir. Lainas G. Hum Reprod, 2010

61 Agonist ? Antagonist? From Kurzawa et al. J Assist Reprod Genet 2008

62 Gn yüksek LH düzeyleri saptanan olgularda, yalnızca FSH uyarısı tercih edilmektedir. Rekombinant preparatlarda, hastaya uygulanan FSH miktarının kesin olarak biliniyor olması ve preparatlarda ilaç partileri arası (batch-to-batch) fark olmaması büyük avantaj teşkil etmektedir. Gonadotropin dozu hastaya göre IU FSH veya HMG olabilir.

63 Hangi gonadotropin?RCT

64 Ovulasyon için GnRH kullanımı

65 Agonist vs. HCG as trigger
Gn-RH-a: HCG UI mature oocytes premature oocytes implantation rate clinical pregnancy ongoing pregnancy OHSS     65

66 Ovulasyon için GnRH kullanımı- ipuçları ve püf noktaları
Bazı çalışmalarda düşük implantasyon oranı GnRHanın luteolitik etkisine bağlanmıştır. Luteal faz desteğinde ilaç miktarı önemlidir.

67 özet Günümüzde KOH protokollerinde amaç az ama kaliteli oosit elde etmektir. PCOS IVF endikasyonu değildir. Tedavi öncesi ; -Kilo verme, -Metformin, -LOD seçenekleri uygun hastalar için değerlendirilmelidir.

68 Özet OHSS riski akıldan çıkartılmamalıdır.
Metformin PCOS-IVF’de OHSS’yi olumlu etkilemektedir. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Seçilecek protokol, gn ve dozu kişiye özgü olmalıdır. (Individualised controlled ovarian stimulation) (iCOS)