ANTİBİYOTİK ALLERJİLERİ

... konulu sunumlar: "ANTİBİYOTİK ALLERJİLERİ"— Sunum transkripti:

1 ANTİBİYOTİK ALLERJİLERİ
Prof.Dr.Sadık Demirsoy G.Ü.T.F. Allerji ve Astma Bilim Dalı

2 Tanım Antibiyotik allerjileri antibiyotik alımında hastalarda immunolojik yoldan olan ters reaksiyonlara denir.

3 Görülme sıklığı Hastanede yatan hastalarda ilaçlara bağlı ters reaksiyon % 1.5-% 35 arasında değişmektedir Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1997;6(suppl 3): S71-S77. Çocuklara nazaran erişkinlerde ilaçlara bağlı ters reaksiyon görülme oranı daha yüksektir. J Clin Pharmacol. 2002;53: Hastaneye yatan çocuklarda yapılan bir metaanaliz çalışmasında ilaçlara bağlı ters reaksiyon ortalama % 9.53 ( ) bulunmuştur. Bu çalışmada ayrıca ilaç reaksiyonları yüzünden çocukların hastaneye yatış oranı ortalama % 2.09 (% ) bulunmuştur. Br J Clin Pharmacol. 2001;52:

4 Antibiyotik allerjilerinin görülme sıklığı ilaç ters reaksiyonlarının küçük bir kısmını oluşturmaktadır. Çalışmalarda da görülme sıklığı büyük değişiklikler göstermektedir.

5 Boston Collaborative Drug Surveillance Programında amoksilin, trimetoprim–sulfametoksazol, ampisillin alan hastanede yatan hastalarda deri döküntüsü % 2.2 bulunmuştur. BMJ 2004;329:15-9.

6 Fransa’da 6 ay süren prospektif çalışmada hastanede yatan hastalarda ilaç allerjisine bağlı deri döküntüsü % 3.6 bulunmuştur. Bu döküntülerin % 55’i antibiyotiklere bağlıdır Br J Dermatol 2003;149:

7 PATOGENEZ Antibiyotik allerjileri tanımlarından da anlaşılabileceği gibi immunolojik reaksiyonlar aracılığı ile gelişir. Tek bir ilaç çoklu immun yanıtı başlatabilir ve bir tek ilaç tarafından çoklu antijenik determinantlar oluşturulabilir Chem Res Toxicol 1998;11: Örneğin penisillinde bir major antijenik determinant, birçok da minor antijenik determinant bulunmuştur. J Invest Dermatol 1998;110: T hücreleri makulopapüler döküntüyü de içeren gecikmiş hipersensivite reaksiyonlarından sorumlu iken, IgE bağımlı reaksiyonlar üntikeriyal lezyonlar oluşurlar. Ann Intern Med 2003;139:  

8 Klinik Tablolar Antibiyotik allerjilerinde oluşan reaksiyonların şiddeti ve tutulan organlar, oluşan klinik tablolar oldukça değişkendir. İlacın tipi, hastanın immun durumu gibi etkenler reaksiyonun ne şekilde ortaya çıkacağında rol oynar.

9 En sık görüler reaksiyonlar makulopapüler deri döküntüleri, ürtiker ve kaşıntıdır.Bu reaksiyonlar günler haftalar sonra oluşabilir. Hastaya ikinci kez aynı ilacın uygulanması halinde reaksiyonlar çok daha çabuk ‘dakikalar, saatler içinde) gelişebilir. Nadiren ateş, eozinofili ve diğer deri dışı bulgularla hipersensivite sendromu gelişir. Bazı antibiyotikler de deriden çok organları etkiler. Örneğin amoksillin ve klavulanik asit kombinasyonu kolestatik karaciğer hasarı yaparken, penisillin ve sefalosporinler hemoliz ve sitopeniler yapabilir.

10 Teorik olarak bütün antibiyotikler anaflaksi yapabilir
Teorik olarak bütün antibiyotikler anaflaksi yapabilir. Ancak en iyi penisilline bağlı anafilaksinin görülme sıklığı tarif edilmiştir ( ilaç uygulamasının birinde). JAMA 1973;223:499

11 Antibiyotiklere Bağlı Allerjik Reaksiyonlar
Penisillinler Ürtiker, anjioedem, anaflaksi, makulopapular deri döküntüleri, eksfoliatif dermatitis, vesiküler döküntüler, eritema multiforme, Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, serum hastalığı benzeri reaksiyonlar, vaskülit, sitopeniler Sefalosporinler Ürtiker, anjioödema, anaflaksi, makulopapular deri döküntüleri, eritema multiforme, Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, renal fonksiyon bozukluğu, toksik nefropati, hepatik fonksiyon bozukluğu, aplastik anemi, hemolitik anemi Sulfonamitler Ürtiker, anjioedema, anafilaksi, makulopapular ilaç döküntüleri, eksfoliatif dermatitis, eritema multiforme, Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, allerjik miyokardit, periarteritis nodoza, serum hastalığı benzeri reaksiyonlar, fotosensivite reaksiyonları Makrolidler Urtiker, anjioödem, anafilaksi, deri döküntüleri, fotosensivite, Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis Fluoroquinolonlar Urtiker, anjioödema, kaşıntı, fotosensitivite, flushing, ateş, terleme, erythema nodozum, anafilaksi, hiperpigmentasyon Tetrasiklinler Ürtiker, anjioödem, anafilaksi, perikardit, poliartralji, sistemik lupus eritematosusun alevlenmesi, eozinofili ile birlikte pulmoner infltrasyon Vankomisin Anafilaksi, ilaç ateşi, eozinofili, deri döküntüleri (eksfoliatif dermatit dahil)), Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, vaskülit

12 HIV HIV ile enfekte hastalarda antibiyotik allerjileri (sulfametaksazol, amoksillin, klindamisin, dapson ve amitiazon) normal popülasyona göre fazladır. Örnegin HIV ile enfekte hastalarda trimetoprim sulfaksazol allerjisi % arasında iken, HIV ile enfekte olmayan hastalarda bu oran % 1-3 dür. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1:

13 Kistik fibrozis Kistik fibrozisli hastaların yaklaşık % 30’unda bir veya birkaç antibiyotiğe karşı allerji gelişir. Piperasillin, seftadizim ve tikarsillin en sık allerjik reakiyona yol açan antibiyotiklerdir. Parenteral uygulama ile risk artar.Antibiyotiklerin tekrar tekrar uygulanması ve immun aşırı cevaplılık allerjilerden sorumludur. Respirology 2003;8:  

14 Enfeksiyöz mononükleozis
Enfeksiyöz mononüklozisli hastalarda penisilinlerle ve diğer antibiyotiklere karşı deri reaksiyonları artmıştır. Bu ilaç reaksiyonlarının mekanizması bilinmemekle beraber viral enfeksiyonun hastanın immun sistemini değiştirmesine bağlıdır. Viral enfeksiyon düzeldikten sonra antibiyotikler güvenle tekrar uygulanabilir. Scand J Infect Dis 1972;4:

15 Tanı Öykü Deri testleri İnvitro testler Provakasyon testleri

16 ÖYKÜ Oluşan reaksiyon ilacın bilinen etkileri ile oluşabilir mi ?
İlaçların immunolojik olmayan ters etkileri konusunda prospektüsünden bilgi elde edinilebilir (toksisite, yan etkiler, sekonder etkiler ve ilaç etkileşimleri) İlk doz reaksiyonu mu dur ? İlk dozda olan reaksiyonlar ya immunolojik değildir, ya da daha önce duyarlanma olmuştur.

17 Reaksiyonun özelliği nasıldır ?
İlaca özgül IgE’nin neden olduğu ürtiker, anjioödem ve anaflakside daha önceden duyarlanma olması gerekir. Bu reaksiyonlara mast hücresinin mediatörlerinin direkt salınımı da neden olabilir (immün olmayan mekanizma). Böyle vakalarda ilk doz da reaksiyona neden olabilir. Vankomisin ve florokinolonlar gibi antibiyotikler ilaca özgül IgE olmadan mast hücrelerinden mediatörlerin salınımına yol açabilir. Bu reaksiyonlar ilaçların daha sonraki alımlarında tekrarlayabilir. Makulopapüler döküntüler T hücreleri tarafından ortaya çıkarılır. Belirli sitopeniler immun aracılıklıdır. IgG veya IgM neden olabilir.

18 Reaksiyonun başlama zamanı nedir ?
Ani reaksiyonlar (dakikalar, saatler içinde olan) IgE aracılıklı bir olayı gösterir. Ilaca bağlı hemoliz ilaca özgül IgG antikorları varsa ilaç uygulanmasından sonra kısa süre içinde gerçekleşir. Gecikmiş reaksiyonlar (günler-haftalar içinde olan) ilaca özgül T hücre aracılıklı mekanizmayı gösterir. Bu kategoride reaksiyonlar arasında egzema, makulopapüler büllöz ve püstüler ekzantemler sayılabilir..

19 Antibiyotiğe karşı yan etki
Öykü ve fizik muayene İmmunolojik olmayan ters etki Hayır Allerjiden şüphelenildi mi ? Evet Gecikmiş reaksiyon Ani reaksiyon Hafif makulopapüler deri döküntüsü Şiddetli reaksiyon (sitopeniler, immun kompleks hastalığı, hipersensivite sendromu, vesiküllü döküntü, deri dışı organlarda tutulum IgE aracılıklı reaksiyon Düşünülür. Anaflaksi, anjioödem, Ürtiker, bronkospazm Tedaviler İlaçtan kaçınma Dereceli provakasyon Eğitim Muhtemelen yapılacak tetkikler Serum triptaz düzeyi Deri testleri Tedaviler İlaçtan kaçınma Eğitim Bağlantının devamı Tedaviler :İlaçtan kaçınma veya desensitizasyon

20 Deri testleri Deri testleri allerjene özgül IgE tayini için kullanılabilir.Ancak ilaçların çoğunda allerjiyi ortaya çıkaran gerçek antijen (ilacın metaboliti veya degradasyon ürünü) bilinmemektedir. Bu nedenle çoğu antibiyotiğe özgül IgE tayin edebilen invitro veya invivo bir yöntem yoktur. Allerjiyi tayinde kullanılan ana antibiyotik birleşiğine deri testinde negatif cevap alınması IgE antikorlarının bulunmadığı anlamına Negatif sonuç testin duyarlılığının az olmasından çok testte uygun ilaç immunojeninin kullanılmamasına bağlı olabilir.

21 Deri testleri penisillin allerjisinde oldukça güvenilirdir
Deri testleri penisillin allerjisinde oldukça güvenilirdir. Penisillin için geçerli antijenik determinantlar saptanmıştır.Deri testi penisilloil polilizin, penisillin G ve minor determinant karışımı ile yapılır.

22 Penisillin için deri testi
Minor determinantlar Penisiloil radikali

23 invitro testler Deri testleri IgE aracılıklı olmayan antibiyotik allerjilerinde tanıda yardımcı olmaz. Böyle durumlarda in vitro testler yapılabilir. Coombs testinin pozitif olması hücreye bağlı antikorların olduğunu gösterir (örneğin penisilline bağlı hemolitik anemi). Düşük kompleman sevyeleri kompleman sisteminin tutulduğunu gösterir (öreğin minosikline bağlı serum hastalığı benzer reaksiyon). Serum triptaz düzeyi anafilaksiden 5-6 saat sonra yükselir.

24 İlaca özgül T hücreleri in vitro lenfosit transformasyon testleri ile tespit edilebilir.Bu testte hastanın lenfositleri ile kuşkulanılan ilaç bir araya getirilir. İlaca özgül T hücreleri varsa proliferatif cevap ortaya çıkabilir. Pozitif sonuç hastanın duyarlandığını gösterir. Bununla birlikte duyarlanma herhangi bir klinik belirti olmadan da olabilir. Beta laktam antibiyotiklerin, sulfonamitlerin ve kinolonların neden olduğu hem ani tip, hem de geç tip reaksiyonlarda bu test pozitif olabilir.

25 Provokasyon testi Düşük miktarların her defasında iki misli artırılarak tedavi dozuna ulaşılması şeklinde yapılır. Riskli olduğu için deneyimli personel tarafından hastane koşullarında yapılmalıdır.

26 Tedavi İlaç desensitizasyonu
IgE aracılığı ile olan reaksiyonlarda mutlaka hastanın allerjik olduğu antibiyotigin verilmesi gerekiyorsa bu yöntem uygulanır. Yöntem mikrogram düzeyinde çok düşük dozlardan dakikada bir iki misli artırılarak tedavi dozuna çıkarılması şeklinde yapılır. Oral veya intravenöz yol kullanılabilir. Ancak oral yolla daha az reaksiyon görülür. Hipotansiyon veya bronkospazm gibi şiddetli reaksiyon gelişirse uygulama durdurularak başka bir antibiyotik başlanır.

27 Desensitizasyonda hangi mekanizma ile toleransın geliştiği bilinmemektedir. Daha sonra tekrar antibiyotik gerektiğinde desensitizasyon tekrar yapılmalıdır. Son zamanlarda yapılan retrospektif bir çalışmada IgE aracılıklı ilaç desensitizasyonu 57 vakanın 43’ünde (% 75) başarılı olmuştur.On bir hastada (% 19) desensitizasyon sırasında (anaflaksi) ve sonrasında (serum hastalığı) şiddetli allerjik reaksiyonlar ortaya çıkmış, üç hastadada başka nedenlerle işlem sonlandırılmıştır. Desensitizasyon yapılamayan hastaların çoğunda ilaç reaksiyonunun IgE aracılıklı olmadığı gözlenmiştir.Desensitizasyon daha çok kistik fibrozisli hastalarda başarılı olmamıştır. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:  [ISI][Medline]

28 Dereceli provakasyon Dereceli provakasyon IgE aracılıklı olmadığı düşünülen reaksiyonlarda tercih edilir. Başlangıç dozları genellikle desensitizasyon dozlarından yüksektir ve doz aralıkları saatler, günler, hatta haftalar olabilir. Hasta başta deri bulguları açısından olmak üzere kontrol edilir. Oluşan reaksiyonun tipine ve şiddetine göre hekim antibiyotiğin devamına karar verir. Büllöz reaksiyonlar veya mukozayı tutan reaksiyonlarda antibiyotik kesilirken, makulopapüler döküntü gibi hafif reaksiyonlarda tedaviye devam edilir.

29 Daha önce sulfametoksazole duyarlılık gösteren AIDS’li hastaların % 58’inde hipersensivite reaksiyonları (morbiliform döküntüler, ateş veya her ikisi) görülmektedir. Birkaç kez kademeli provokasyon yapılan hastaların % 75’ini bu ilacın uygulamasına izin verir hale getirmektedir. Ancak bu uygulama IgE aracılıklı olmayan ve hayatı tehdit eden reaksiyonlarda (örneğin ilaçla oluşan hemolitik anemi, immun kompleks reaksiyonları, Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis) kontraindikedir. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:  

30 Penisillin allerjisi olan hastalarda sefalosporinler
Penisillinler ve sefalosporinler arasında çapraz reaktivitenin % 10 olduğu ileri sürülmüşse de bu oran tartışmalıdır. Ann Intern Med 1987;107:   Sınırlı sayıda raştırmada penisillin deri testleri pozitif hastalarda sefalosporinlerle olan reaksiyonların az oranda arttığı gösterilmiştir. Onbir çalışmada penisillin deri testi pozitif 135 hastanın 6’sında (% 4.4) sefalosporinlerle reaksiyon olurken deri testi negatif olan hastalarda bu oran 351 hastada 2 (% 0.6). Lancet 1999;353:

31 Penisillin allerjisi olan hastaların çoğu sefalosporinleri tolare edebilmesine rağmen özellikle hayatı tehdit eden reaksiyon geçirenlerde çok dikkatli olunması gereklidir. İngiltere’de yılları arasında ilk doz sefalosporin ile fatal anaflaksi geçiren 6 hastanın 3’ünde penisillin allerjisi olduğu tespit edilmiştir Lancet 1999;353:

32 Penisillin allerji öyküsü olan hastalarda tedavide sefalosporin seçme reaksiyonun IgE aracılıklı olup olmadığına göre değişir. Öykü belirgin değilse ve reaksiyon IgE aracılıklı olana uyuyorsa deri testi yapılır. Bir çalışmada bu tür hastalarda deri testi üçte bir oranında pozitif bulunmuştur. Test pozitif, sefalosporin gerekli görüldü ise seçilen sefalosporin ile desensitizasyon yapılır. Bir diğer yol seçilen sefalosporin ile dereceli provokasyon yapılır. Öyküde IgE aracılıklı reaksiyon tanımlanmıyorsa deri testi yapılmadan dereceli provokasyon testi yapılabilir. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:

33 Sulfonamit Allerjisi Sulfonamit antibiyotiklerine allerjisi olan hastaların diğer sulfonamit içeren ilaçları diüretikler, sulfoniluüre ve selekoksib) kullanıp kullanamayacağı sorusu vardır. Ancak sulfonamit antibiyotikleri (sulfametaksazol, sulfadiazin, sulfisoksazol ve sulfasetamit) N4 pozisyonunda aromatik amin grubu bulundurdukları için diğer sulfonamit içeren ilaçlardan farklıdırlar. Pharmacotherapy 2004;24:

34 DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER