BİPOLAR DEPRESYON VE TEDAVİSİ

... konulu sunumlar: "BİPOLAR DEPRESYON VE TEDAVİSİ"— Sunum transkripti:

1 BİPOLAR DEPRESYON VE TEDAVİSİ
Doç.Dr. E.Timuçin Oral

2 %70 daha önce yanlış tanı alıyor, %50 ilk hastalık dönemi depresyon,
Hastalar mani döneminin 3 katı kadar uzun bir dönemi depresyonda geçirirler, Bazı hastaların yaşamlarının 1/3’ü depresyonda geçer. Hirschfeld ve ark. J Clin Psych (2003) Ghaemi ve ark. J Clin Psych (2000) Benazzi J. Affect Disord (1997) 43(2): Thase-Sachs. Biol Psychiatry (2000) 48(6):

3 UP yineleyici depresyonda BP gelişme olasılığı
%5 ile %20-40 arasında UP → BP Belirleyicileri 21 yaş öncesi başlangıç atipik özellikler post-partum vb başlangıç Himmelhoch ve ark. Am J Psychiatry (1991) 148 (7): Dunner ve ark. Am J Psychiatry (1976) 133 (8): Akiskal ve ark. J Affect Disord (1983) 5:

4 BP depresyon UP depresyondan farklı mı?
AD’lar UP’daki gibi etkili mi? Manik kayma ve döngü hızlanmasından ne kadar ilaçlara (AD), ne kadar hastalığın doğasına bağlı? AD’lar arasında manik kayma ve döngü hızlanması yönünden fark var mı?

5 AD’lar ne zaman kesilmelidir?
BP Depresyonda DD rolü? - AD etkisine katkıları var mı? - Manik kayma ve döngü hızlanmasını önler mi? Atipik antipsikotiklerin yeri? Yeni antikonvülsanların yeri? Yeni bulgularla duygudurum dengeleyici kavramında değişimler var mı?

6 BP UP Daha erken başlar, intihar girişimi daha fazla
Psikoz daha fazla, psikomotor retardasyon belirgin K:E oranı 1:1 Ajitasyon, anksiyete ve somatizasyon daha fazla Dönemler görece kısa, günlük değişiklikler daha çok Daha şiddetli İntihar düşüncesi ve insomnia daha çok Aile öyküsü daha az Komorbidite X2 fazla K:E oranı 1:2 BP UP MacQueen ve ark Acta Psychiatr Scand (2000) 101(5): Altshuler ve ark J Clin Psychiatry (2002) 63(9): Lester J Affect Disord (1993) 27(2): Sharma ve ark Can J Psychiatry (1995) 40(5):

7 Genetik 1. Derece akrabalarda etkilenmişlik - BP 10 kat, UP birkaç kat BP’da ailesel örüntü daha güçlü En tutarlı bulgular NA sistem ile ilgili Uyku/diğer biyolojik ritmler - Uyku süresi BP > UP - Mevsimsel örüntü BP > UP

8 Daha erken başlangıç Daha kısa dönemler Daha ağır dönemler Ani başlangıç ve bitiş Daha sık mevsimsellik Psikomotor yavaşlık ve anerji daha ağır UPD’dan farklarına karşın benzerlikler var. Uzunlamasına gidişi olmadan yalnızca kesitsel klinik özelliklerle ayrım neredeyse olanaksız.

9 “The clinical feature of bipolar depression: a comparison with matched major depressive disorder patients” Mitchell et al. 2001 BP-d UP-d’lardan daha ağır olmamasına karşın psikomotor retardasyonun egemen olduğu; Melankolik özellikler Atipik özellikler Psikotik özellikler daha sık

10 İki önemli gözden geçirme:
Ghaemi et al. Diagnostic guidelines for bipolar disorders: a summary of the International Society for Bipolar Disorders Diagnostic Guidelines Task Force Report Bipolar Disorders 2008; 10: Mitchell et al. Diagnostic Guidelines for bipolar depression: a probabilistic approach Bipolar Disorders 2008; 10:

11 BP-d için kategorik ayrım öne sürülemez.
“Olasılık” (ya da olabilirlik) yaklaşımı önerilmiş.

12 Geçmişte manik ya da hipomanik dönem
Major depresif dönem (ölçütlerden en az biri giriş ölçütü olmak üzere en az beş ölçüt) Belirtiler karma dönem ölçütlerini karşılamıyor. Belirtiler klinik olarak anlamlı rahatsızlığa ya da sosyal, mesleki ya da diğer işlev alanlarında bozulmaya yol açmalı. Belirtiler bir maddenin doğrudan fizyolojik etkisine ya da genel tıbbi bir duruma bağlı değildir. Belirtiler bir yas durumu ile daha iyi açıklanamaz.

13 G. Aşağıdakilerin varlığına özel önem verilmelidir; (i) atipik
depresif belirtiler (hipersomni, hiperfaji ya da kurşun paralizi), (ii) psikomotor bozukluk, (iii) psikotik özellikler ya da patolojik suçluluk, (iv) pozitif bipolar bozukluk aile öyküsü.

14 Sanrılar ya da varsanılar gibi psikotik belirtiler ortaya çıkabilir ya da
çıkmayabilir. Yukarıdaki belirtilerin bazıları, UP depresyonun aksine BP depresyon için özellikle karakteristik olabilir. Bu özellikler şunları içerir: Artmış uyku ve/veya iştah, Belirgin psikomotor retardasyon, Psikotik özellikler, Duygudurumda oynaklık, Depresyonun erken yaşta başlaması (<20 yaş), Oldukça yüksek yineleyicilikte seyir (>5 dönem), Psikomotor değişiklikler, Kısa major depresif dönemler (<3 ay), Hızlı döngülü seyir, Pozitif bipolar bozukluk aile öyküsü.

15 Nasıl daha iyi araştırılabilir?
Yaygın görülen klinisyen ihmallerinin varlığını kabullenme ve “sistematik” yaklaşımlarla engel olmaya çalışma, Özellikle hafif/eşikaltı (hipomanik) belirtileri sistematik tarama enstrümanlarını kullanarak “olası” vakalarda daha ileri araştırmalara yönelme.

16 Faz III ve faz IV ilaç araştırmalarına alınan hastalar karşılaştırıldığında: BP (n=33) vs UP (n=47)
BP-d>UP-d Erken uyanma, iş ve etkinliklere katılımda gerileme daha sık ve/ya da puanları daha yüksek UP>BP Ajitasyon, somatik anksiyete, somatik gastrointestinal semptomlar, genel somatik semptomlar ve hipokondriasis daha sık ya da ağır Vahip et al. 2003

17 Ortalama hastalık süresi: UP 10.7 yıl, BP 14.2 yıl
n=839 30 25 20 15 10 5 n=3663 Hastta % p<0.001 Unipolar Bipolar Geçmişte intihar girişimi Ortalama hastalık süresi: UP 10.7 yıl, BP 14.2 yıl Bottlender et al. 2000

18 Yılda ort. hasta geçirilen gün
Total = 121 gün Yılda ort. hasta geçirilen gün Total = 39.6 gün Treatment-Resistant Bipolar Depression—More Pervasive Than Mania (n=258) Findings from 258 patients enrolled in the Stanley Foundation Bipolar Network illuminate the toll that treatment-resistant bipolar depression takes in the form of the total number of days that patients spend symptomatic each year Of the patients analyzed, 76% and 20.5% had bipolar I and bipolar II, respectively. The remainder had bipolar disorder not otherwise specified, or had schizoaffective disorder Mean age of patients was 43.2 years; 55% were women Just over half of the patients experienced rapid cycling (defined as 4 or more episodes per year) in the year prior to enrollment in the network One quarter of the group had faster patterns of rapid cycling (ie, 4 or more episodes per month), and 1/5 reported ultra-ultra rapid cycling (ie, distinct mood switches within a day or on 4 or more days per week) Time spent depressed exceeded time spent manic by a factor of 3 Approximately 60% of patients exhibited a pattern of illness morbidity that was more predominantly depressive than manic Post et al. Clin Neurosci Res. 2002;2: Post et al. 2002

19 Türkiye Psikiyatri Derneği
İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Sağaltım Kılavuzu 2003

20 Hastayı olabilecek en etkili ve hızlı yolla depresyondan çıkarmak: Toplumsal ve mesleki işlevsellikte belirgin bozulma, özkıyım riski İyileşmeyi hedeflerken manik kayma, döngü hızlanması gibi durumlara karşı önlem almak. Uzunlamasına sağaltımı gözetmek: DD sağaltımda yer almasını sağlamak.

21 Klinisyen olarak; Manik kayma riski Döngü hızlanması Uzayan/ yetersiz depresyon sağaltımı arasında sıkışık durumdayız.

22 DD (özellikle lityumun) etkisi ve gerekliliği,
Antidepresan ilaçlara yanıt farkı ile manik / hipomanik kayma ve döngü hızlanması riski, Sürdürüm sağaltımı süresi.

23 Kontrollu çalışma az Metodolojik güçlükler var. İlaç endüstrisi pek desteklemiyor. Bilgilerin çoğu UP depresyondan ödünç Psikiyatrinin en tartışmalı konusu

24 A) AD kullanımında liberal olanlar:
%80 AD ile (üstelik yalnızca %55’i DDD kullanıyor) AD’sız (yalnızca DDD ile) 1/3 B) Orta derecede AD kullananlar: Yaklaşık %50 Tipik akademik uzmanlaşmış BP klinikleri ör: Stanley Foundation BN ve STEP-BD C) Yalnızca küçük bir azınlıkta AD kullananlar: %20’den az hastada Bu soruna daha odaklanmış merkezler

25 Yeterli çalışma yok. Olasılıkla bütün AD’lar belirli derecede etkili. Aralarında fark var mı? Öne çıkar gibi olanlar bizde yok (MAOİ, Bupropion). SSRI’lar ağır hastalarda da ayni derecede etkili mi?

26 En tartışmalı konu “Kayma doğal bir süreç mi? İlaçlarla mı oluşur?” Yeterince açığa kavuşmamıştır. Belli oranlarda hastalığın doğal bir parçası Belli oranlarda ilaçların rolü var Sürecin karmaşıklığı ve çok yönlülüğü nedeniyle yalnızca AD’larla açıklanamaz.

27 AD ilaçlar arasında fark var mıdır?
- Yeterli çalışma yok DD dengeleyici ilaçlar kaymayı önler mi? “Kayma riski yüksek ilaçlar BP depresyonda daha mı etkili?”

28 Olabildiğince etkin düzeylerde DDD
Depresyon ağır değilse; TSA vb. AD’lardan kaçın Maks. doza ulaşmakta ısrarlı olma Doz artırım hızını düşük tut Öyküde kayma (+) önlemleri artır Hızlı döngülü önlemleri artır

29 Her hasta özelinde karar (Kar-zarar?)
Geçmiş depresyon epizodlarını dikkate almak: Epizoda giriş biçimi Epizod süreleri Sağaltım bilgileri Epizoddan çıkış biçimi (kayma, mevsimsellik) DD dengeleyicisiz BP-depresyon sağaltımı düşünmemeli.

30 Depresyonu iyileştirmek
- Hastayı olası en kısa sürede ızdıraptan kurtarmak Seyir üzerinde olumsuz etki yaratmamak - Manik kayma/döngü hızlanması

31 (OFC) Fountoulakis ve ark 2007

32

33 STEP-BD çalışmasının ana bölümlerinden 26 hf. süreyle DDD vs. DDD + AD
n: 187 vs. n: 179 AD: paroksetin ya da bupropion DDD’ye ek olarak verilen standart AD tek başına DDD kullanımına kıyasla Etkinlikte bir artış yaratmıyor Manik riskini artırmıyor

34 Bipolar Depresyon Farmakoterapisi için Öneriler
İlk Sıra Li, lamotrijin, Li / VPA + SSRI, olanzapin + SSRI, Li + VPA, Li / VPA + bupropion, ketiapin monoterapisi İkinci Sıra Ketiapin + SSRI, Li / VPA + lamotrijin Üçüncü Sıra CBZ, olanzapin, VPA, Li + CBZ, Li + Pramipeksol, Li / VPA + VFX, Li + MAOI, EKT Li / VPA / İKA + TCA, Li / VPA / CBZ + SSRI + lamotrijin / EPA / riluzol / topiramat Önerilmez Gabapentin monoterapisi CANMAT, 2007

35 Tek VPA, EPA > PBO, riluzol, TOP=Bup için yeni kanıtlar
2007 Değişiklik YOK QTP, LMT OFC > LMT İçin yeni kanıtlar SSRI Değiştir Li / VPA + LMT için yeni kanıtlar Tek VPA, EPA > PBO, riluzol, TOP=Bup için yeni kanıtlar

36 Class A ... Above Antimanik etkinliği olan ve ağırlıklı olarak manileri önleyen Örn. Lityum, VPA Class B ... Below Olası antidepresan etkinliği olan ve ağırlıklı olarak depresyonları önleyen Örn. Lamotrijin Her ikisi de?

37 Diğer yeni seçenekler... Pramipeksol Agomelatin? Modafinil? Riluzol
Tiagabin, Gabapentin Topiramat ETKİSİZ!...

38 Hala hastalar için en önemli bedellerin ödendiği dönemlerin başında
BP depresyon... Hala hastalar için en önemli bedellerin ödendiği dönemlerin başında Hastaların ve klinisyenlerin en çok yeni gelişme gereksinimi duyduğu alanların başında Umut veren yeni gelişmeler hızlandı daha da hızlanacak gibi duruyor...

39 BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUMA TEDAVİSİ
Doç. Dr. E.Timuçin Oral

40 Bipolar bozukluğun 2 yıl içinde tekrarlama oranı: Yaklaşık %60'tır.
İdame tedavisi: Akut semptomlar geçtikten sonraki 2-6 ay sürer. Bu dönemde diğer ilaç dozları azaltılırken relaps ya da hızlı döngü ihtimaline dikkat edilir, duygudurum düzenleyicilere devam edilir. Sürdürüm Tedavisi: İdame dönemini takip eder. Hedef: Yeni epizodları engellemektir.

41 Tedavi Hedefleri Hedefler Akut Dönemler (Mani / Depresyon) Sürdürüm
Akut Belirtilerin Tedavisi Kalıntı Belirtilerin ve Ektanının Tedavisi Tam Düzelme Sağlama ve Koruma

42 BP Uzun Dönem Sağaltım Hedefleri
Mortaliteyi azaltmak, Hasta geçirilen süreyi kısaltmak, Depreşme(relaps) ve yineleme(recurrens) sıklığını düşünmek, İşlevselliği / yaşam kalitesini artırmak. Kısaca: KORUMAK

43 Hangi İlaç ? İlk Seçilecek İlaç
Akut atak sırasında başlanan ilaçla tedavi Yetersiz Yanıt Değiştirme Ölçütleri Yan etki, Seyirde Kötüleşme / Kesin yanıtsızlık Ekleme Ölçütleri Yan etki, Yeterli yanıt olmaması, Kademeli geçiş avantajı Kesin Yanıtsızlık Tekrarlayan mani / depresyonlar Geri döndürülemeyen seyir

44 Zorlanılan Konular BP’ın tamamen kaybolması söz konusu değildir.
Bazı tanıların bazı belirtileri örtüşür. Etkililik; Tüm belirti kümelerinde Tüm dönemlerde Özkıyım eğilimi Uyumsuzluk oranı çok yüksektir. Güvenilirlik ve tolerans Ektanı Like many neuropsychiatric disorders, bipolar disorder has no cure. There are significant therapeutic challenges specific to bipolar disorder and its successful treatment. Noncompliance results when the patient rejects medication or lacks insight into his or her illness, leading to a discontinuation of medication. It may also be related to successful symptom treatment resulting in medication discontinuation. Many patients find the side effects and medication management issues (blood draws) difficult to manage. Others may miss the feelings associated with the symptoms of a manic, hypomanic, or mildly depressed state. Symptom overlap among diagnostic categories makes treatment decisions more challenging. As previously mentioned, individuals may be misdiagnosed, therefore, mistreated, causing significant distress and possibly precipitating more severe symptoms and unnecessary medication side effects. Efficacy across the symptom picture in both the short- and long-term is a significant challenge. Suicidal tendencies are a serious concern for persons who are in treatment as well as those who are not receiving appropriate care. Safety and tolerability of medication treatments are major concerns related to noncompliance and are therefore ultimately related to the long-term management of the disorder. Comorbid conditions such as eating disorders, primary mood disorders, substance abuse disorders not only interfere with diagnosis and treatment but also add to the cost of care. Brady KT. Difficulties in diagnosis and management of bipolar disorder: three case presentations. J Clin Psychiatry. 2000;61(suppl 13):32-37. McIntyre RS, Konarski JZ. Bipolar disorder: a national health concern. CNS Spectr Nov;9(11 Suppl 12):6-15. Brady. 2000 McIntyre and Konarski. 2004

45 Ayakta İzlenen Bipolar Hastalar Hasta Geçirilen Gün %’si / Yıl
Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, Leverich GS, Nolen WA. Rapid and non-rapid cycling bipolar disorder: a meta-analysis of clinical studies. J Clin Psychiatry. 2003;64: Kupka RW, Nolen WA, Altshuler LL, et al. The Stanley Foundation Bipolar Network, 2: preliminary summary of demographics, course of illness and response to novel treatments. Br J Psychiatry. 2001;178:S177-S183. Kupka ve ark. 2001

46

47 (OFC) Fountoulakis ve ark. 2007

48 Bipolar Bozukluk Tedavisi
Geleneksel Antipsikotikler Yeni antipsikotikler Risperidon, olanzapin, ketiapin, ziprasidon, veya aripiprazol Antidepresanlar Duygudurum Dengeleyiciler Lityum Valproat Karbamazepin DD + AP kombinasyonu DD + AD kombinasyonu

49 İlaç Seçimi Nelerden Etkilenir?
FDA / SB onayı Uzman uzlaşı kılavuzu /basılmış algoritmalar TMAP, APA, WFBS, CANMAT Ulusal kılavuzlar Yayımlanmış çalışmalar, sunumlar Kredilendirme toplantıları Anekdotlar ve kişisel deneyimler Tıbbi yasal faktörler Medya ve reklamlar

50 Lityum Bipolar Mani için “Altın Standart” FDA onayı:
Akut mani- %70 yanıt oranı Sürdürüm tedavisi (profilaksi) Hızlı döngüde etkili değil BP Depresyonda ilk sırada - APA 2002 Kılavuzu Kanıtlanmış intihar önleyici etki 28 çalışmanın meta analizi Li intihar hızını 7-9 kat azaltır. Li kesildikten sonraki ilk yılda 20 kat artış bildirilmiş.

51 Lityum Farmakokinetiği Li+, atom numarası 3 olan alkali metal
Ağız yoluyla alımda tamamen emilir ve kanda 1-1.5 satte maksimum düzeye ulaşır. Plazmada bağlı değildir; hemen tüm dokulara değişen düzeylerde geçer. MSS’ye geçişi yavaştır; bu nedenle yüksek dozları bile kolay tolere edilir. Yarılanma ömrü ( t1/2) saattir ve böbreklerden atılır. Hedeflenen terapötik plazma konsantrasyonu mEq/L, tedavi aralığı mEq/L’dir Uzun süreli tedavide terapötik etki için 2-4 hf gerekir. Lityum Karbonat ilk kez 1843’de urik asid Gut hastalığının tedavisi çin kullanıldı. Mani ve depresyonda ilk denenmesi 1886’da Cade’in keşfi 1943’de Schou ile yaygın klinik kullanımı 1973’de Thyroid and renal concentration exceed serum concentration, while rbc, spinal fluid and brain concentrations do not Slower clearance in elderly due to slower filtration rate Greater clearance in obese Longer half life after prolonged treatment Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry (8th Ed.) 2005

52 1970’lerden Bu Yana Li’a Yanıt Oranları Değişti Mi?
Bipolar bozukluğun başlama yaşı küçüldü. Eşlik eden madde kötüye kullanımının prevalansı arttı (>2x). Tanısal ölçütlerin kapsamı genişledi (psikotik özellikler dahil edildi). Yan etkiler ve kan düzeyi izlemi Hipotiroidi (%15-20); GI yan etkiler; tremor; alopesi; poliüri Takip: Na, Kreatinin , BUN, Li düzeyi ( ) TFT’ler

53 BP’da Antiepileptikler: Kanıt Düzeyi
FDA onayı: Akut manide Valproat Bipolar I (yetişkin) idame tedavisinde Lamotrijin “Standart tedavi” için uzman görüş birliği Karbamazepin; Bipolar depresyonda Lamotrijin Çift-kör veya Plasebo kontrollü çalışmalar Lamotrijin ve Okskarbazepin Pozitif açık çalışmalar/olgu çalışmaları Topiramat, Zonisamid, Tiagabin Anektodal bildirimler Gabapentin ve Levetirasetam

54 Valproat FDA Onayı Epilepsi için 1983’de
Maninin eşlik ettiği BP bozukluk için 1995’de Migren profilaksisi için 1996’da Diğer Bipolar bozukluk (mani, sürdürüm, hızlı döngü, karma dönem, tedaviye dirençli) Panik bozukluğu ve PTSD Şizofreni (antipsikotiğe ek) “Yatış süresi azalır” “Psikotik belirtilerde düzelme” (PANSS) “Davranış bozuklukları”, agresyon , (psikoz ve demans), Borderline Kişilik Bozukluğu

55 Valproat Farmakokinetiği
Valproik asid, Sodyum valproat veya ikisinin kombinasyonu şeklinde bulunur. Proteine bağımlı non-lineer konsantrasyonu vardır, etkili kan düzeyi µg/mL’dir Yarılanma ömrü ( t1/2) saattir; tümüyle karaciğerden atılır, %3’ü değişmeden atılır. Aslında antikonvülsan olarak geliştirilmiştir ve hala anti- epileptik olarak kullanılmaktadır.

56 Karbamazepin FDA Onayı Epilepsi ve Trigeminal nevraljide
Mani ve Karma Dönemler Diğer Nöropatik ağrı Akut Bipolar Mani, Depresyon ve Sürdürüm tedavisi Davranış bozuklukları, Agresyon , Panik bozukluğu ve PTSD

57 Lamotrijin FDA onayı - Bipolar I sürdürüm tedavisinde
Bipolar depresyon (II) ve hızlı döngü (relaps önleme)-plasebo /aktif kontrollu çalışmalar Bipolar depresyonda ilk sırada (APA 2002) MD, PTSD, Borderline Kişilik Bozukluğu, sosyal fobi, davranış kontrolünde sorunlar, alkol yoksunluğu, kendine zarar verme Kronik ağrı, huzursuz bacak, hareket bozuklukları, gece myoklonisi, migren, epilepside uyku

58 Topiramat BP Mani, HD, Karma Dönem, MD güçlendirme tedavisinde onayı yok Nöropatik ağrı, PTSD, Migren Böbrekten atılım (%1.5 taş riski), ilaç etkileşimi yok, monitorizasyon gerektirmez Kilo kaybı (↓ gıda alımı, ↑ enerji harcama) Nöroprotektif ?? Sedasyon, bilişsel küntlük, parestezi, hipertermi, oligohidroz

59 Gabapentin Afektif, anksiyete ve ağrı bozuklukları
Nöropatik ağrı; migren, huzursuz bacak Sosyal fobi, panik bozukluğu PBO kontrollu çalışmalarda “anti-manik” veya “duygudurum dengeleyici” etki gösterilemedi. İlaç etkileşimi yok, monitorizasyon gerektirmez. Böbrekten atılır (>%95) Gözleme dayalı etkililik; güçlendirici / ek rol Komorbid anksiyete, ağrı

60 Diğer Antikonvülsanlar
Duygudurum Dengeleyici Etki? Bipolar Mani ve HD (ek?) Anksiyete bozuklukları Polinöropati ve ağrı tedavisinde Çoğunlukla böbrekten atılım (Zonisamid ve Tiagabin hepatik) “Titrasyon gerekmez”; etkileşimi yoktur. Genellikle kilo kaybı Bilişsel yan etki değişken Böbrek taşı (Zonisamid ile %2-3) Levatiracetam Tiagabin Zonisamid Pregabalin

61 Bipolar Bozuklukta Tedavinin Evrimi
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2003 EKT Lityum* BKA ve AD’lar İKA ve AD’lar Korpromazin* Trifluoperazin Flufenazin Tioridazin Haloperidol Mesoridazin Klozapin Olanzapin* Risperidon* Ketiapin++ Electroconvulsive therapy (ECT) is considered a mood-stabilizing treatment. It tends to be used for patients who are suicidal or severely ill and cannot wait for medications to work, or have a history of nonresponse to treatments. Lithium has been the main treatment for acute mania for over 40 years. Lithium appears to be effective for individuals with euphoric mania, but is less effective in mixed manic episodes and in rapid-cycling bipolar disorder. First-generation antipsychotic treatments have been prescribed to combat the psychotic symptoms sometimes associated with manic episodes of bipolar I disorder. Antipsychotics are also used to treat symptoms of anxiety, insomnia, and agitation often associated with manic episodes, even when no psychosis occurs. Antipsychotics are used both as monotherapy and as adjuncts to mood stabilizers for the initial treatment of acute mania. However, intolerable side effects associated with conventional antipsychotics, such as EPS and tardive dyskinesia (TD), can increase patient health burden and have a negative impact on compliance. Valproic acid and its salts (divalproex sodium and sodium valproate), originally developed as an anticonvulsant to treat seizures, have been used to treat bipolar disorder for a number of years. While data support its efficacy in treating euphoric and mixed manic episodes, the data to support efficacy in prophylaxis are considerably weaker. Preliminary research suggests that several other anticonvulsants (eg, lamotrigine, gabapentin, and topiramate) may also possess mood- stabilizing properties. Second-generation antipsychotics have a greatly improved side-effect profile over conventional antipsychotics in terms of EPS and TD liability. Currently, olanzapine is the only atypical agent approved for use in acute mania. Although atypical agents show improvements over conventional agents, concerns remain regarding the emergence of drug-specific side effects such as excessive weight gain, diabetes, lipid abnormalities, QTc prolongation, and somnolence. Aripiprazole is a novel antipsychotic with a unique mechanism of action. This new agent shows promise as a treatment with efficacy against acute mania and an improved safety and tolerability profile. Ziprasidon* Aripiprazol* Yeni Antikonvulsanlar Antikonvulsan Karbamazepin Valproat* Gabapentin Lamotrijin Topiramat Okskarbazepin *Akut manide onaylanmış ++ BP depresyonda onaylanmış

62 Bipolar Bozukluğun Tedavisinde CANMAT Kılavuzu
2005 2007 Bipolar Disorders, 2005 Vol. 7(Suppl. 3):5–69 Bipolar Disorders, 2006 Vol. 8, 6:

63 Bipolar Bozukluğun Sürdürüm Farmakoterapisi için Öneriler
İlk Sıra Lityum, lamotrijin monoterapisi (özellikle hafif manili durumlarda), VPA, olanzapin İkinci Sıra CBZ, Li + VPA, Li + CBZ, Li / VPA + olanzapin, risperidon, ketiapin, Li + risperidon / ketiapin, Li + lamotrijin / SSRI / bupropion Olanzapine + FLX, (aripiprazole, ziprasidone) Üçüncü Sıra Fenitoin, klozapin, EKT, topiramat, omega-3-yağ asitleri, OxCBZ eklenmesi veya gabapentin Önerilmez Flupentiksol eklenmesi, gabapentin, topiramat, antidepresan monoterapisi

64 Sürdürüm Tedavisinde Psikososyal Girişimler*
Psikoeğitim (Düzey 2) Bilişsel Davranışçı Terapi (Düzey 2) Aile Terapisi (Düzey 2) Kişilerarası ve Sosyal Ritim (Düzey 2) * Monoterapi olarak önerilmez ama, ekleme tedavileri kadar önemlidir.

65 Bipolar Bozuklukta I.Eksen Ektanısı*
70 65 Yaşamboyu 60 Şimdiki 50 N = 288 40 42 I.Eksen Ektanısı (%) 30 33 24 20 10 13 6 Bir ve üstü İki ve üstü Üç ve üstü Ektanı Sayısı *Bipolar I ve II hastalarda ektanı farkı yok Sasson Y ve ark. 2003

66 Bipolar Bozukluğa Eşlik Eden Ek Fiziksel ve Psikiyatrik Belirtiler
* Allerji 42 29 Astım 17 * 10 Migren 24 * 11 Kronik Yorgunluk * MDQ pozitif MDQ negatif *P < 0.05 N = 2450 4 1 10 20 30 40 50 Hastalar (%) Anksiyete 30 * Subjects (%) 6 10 * Davranış Sorunları 1 * Panik Atakları 18 4 10 20 30 40 50 Hastalar (%) Calabrese JR ve ark. 2003

67 Eşlik eden Psikiyatrik Hastalık
Alkol kullanım bozukluğu Diğer madde kullanım bozukluğu Panik bozukluğu Sosyal fobi OKB PTSD Bulimia Nervoza Anoreksiya Nervoza Dürtü denetim bozukluğu (kumar) ADHD Kişilik bozukluğu (Borderline) Zarate-Tohen 2002; Keck ve ark. 2004; McIntyre ve ark. 2004 Seçilen Tedavi VPA, CBZ, Topiramat Li SSRI SSRI, Gabapentin Risperidon, SSRI, Ketiapin, Olanzapin Risperidon, Lamotrijin, Olanzapin Li, Topiramat Li, Olanzapin Li, SSRI Amfetamin tuzları/uyarıcılar VPA, Lamotrijin SSRI, Okskarbazepin, İKA

68 Aşağıdaki mekanizmalar Bipolar Bozuklukla ilişkilendirilmiştir:
Hücre uyarımında değişiklikler** a) Fosfatidil inozitol yolağı b) Adenilil siklaz yolağı Nörotransmitter işlev veya ekspresyonunda değişiklik Sinir dokusunun korunmasında (Neuroprotection) artış

69 Lityum, Sodyum valproat, Karbamazepin, Lamotrigin, Okskarbazepin, Kalsiyum kanal blokerleri, Atipik antipsikotikler (olanzapin) kullanılabilir.

70 402 bipolar hastayı 5 yıl boyunca prospektif olarak izlenmiş;
%68’inin Li kullandığı, %13’ünün başka bir DDD kullandığı (antidepresan veya antipsikotik kullanımı ile birlikte veya monoterapi olarak), %10’unun sadece antidepresan ya da antipsikotik kullandığı, %7’sinin psikotrop tedavi almadığı belirlenmiştir. Maj ve Prozzi, 2002

71 2 retrospektif,4 randomize çiftkör, 2 çift-kör çapraz çalışma ve
Li rebound fenomeni: 2 retrospektif,4 randomize çiftkör, 2 çift-kör çapraz çalışma ve 1 meta-analiz sonucu Li’ u ani bırakan hastalarda üç ay içinde yineleme oranı %51.7, ilacı hiç kulanmamış olan kontrol grubuna göre yüksek. Franks ve ark. 2005

72 İlacı bırakanlarda her ay için döngü sıklığı %27.9 kat artmış.
Suppes ve ark., ortalama Li kullanım süresi 30 ay olan 257 BP I hastada tedavi kesilmesini inceledikleri meta analiz çalışmasında : İlacı bırakanlarda her ay için döngü sıklığı %27.9 kat artmış. Yarısı 2.5 ay içinde depreşmiş. Mani döneminin (ortalama 2.5 ayda çıkar) , depresyondan (ortalama 6 ayda çıkar) daha sık olduğunu bulmuşlardır. Franks ve ark. 2005

73 Li kullanımı bırakıldıktan sonra yinelemelerin yarısı 6 ay içinde olmuş; yarısının da kontrol grubundan 20 ay ortaya çıktığı bulunmuş. Goodwin, 1994 Koruyucu olarak Li alan BP hastalardan tedaviyi bırakanlarda intihar riski tedaviyi sürdürenlerden 7,5 kat yüksek. Tondo, 2001

74 BP Bozuklukta Psikolojik Tedavilerin Depreşmeyi Önlemede Etkisi
Hastanın hastalığı ve tedavisiyle uzlaşmasını kolaylaştırmak; tedaviye katılımını artırmak, Kendine güvenini sağlamak ve kendilik imajını düzeltmek, Bireyin, duygudurumunu destabilize eden biyo- psiko-sosyal faktörleri farketmesine yardım etmek, maladaptif (uyum bozucu) ya da yüksek riskli davranışları azaltmak. Scott – Gutierrez, 2004

75 Scott ve ark. BP hastaların tedavisine 22 seanslık BDT eklemiş:
Global işlevsellikte düzelme, depresif semptomlarda azalma bulmuş, BDT süresince ve 1 yıl sonra mani ve depresyon döneminde azalma olmamış. Perry ve ark. BP bozukluk prodromunu tanıma ve müdahale için BDT stratejilerini 9 seansta hastalara öğretmiş: 18 aylık izlemde manide %30 azalma, ilk manik epizoda kadar geçen sürede uzama, hastaneye yatış sıklığında azalma sağlanmış, depresyona etkili bulunmamış. Lam ve ark. ötimik BP hastaların rutin DDD tedavileri sürerken BDT’yi tedaviye eklemişler: BDT ile ilk yıl içinde depreşme%44 (kontrollarda %75) bulmuşlardır.

76 Bipolar Bozukluğun Esasıdır Döngülenmeyi Durdurmak Gerekir
“Yanıltıcı Çıkışlar” Bipolar Bozukluğun Esasıdır Döngülenmeyi Durdurmak Gerekir