DİABETTE RAS İNHİBİSYONU: YENİ NE VAR?

... konulu sunumlar: "DİABETTE RAS İNHİBİSYONU: YENİ NE VAR?"— Sunum transkripti:

1 DİABETTE RAS İNHİBİSYONU: YENİ NE VAR?
DOÇ.DR.BERİL AKMAN ANKARA ÖZEL GÜVEN HASTANESİ NEFROLOJİ VE TRANSPLANTASYON BÖLÜMÜ

2 Diyabetik nefropati ile ilgili genel bilgiler
Diyabetik nefropati gelişminde RAS etkisi Diyabetik nefropati ile ilgili meta-analiz sonuçları ne diyor? Nefroloji ve Diyabet ile ilgili kılavuzlar ne öneriyor? Bilimsel verilere göre ACEI ve ARB karşılaştırması

3 ABD’de 25.8 milyon insanda DM mevcut
KBY sebepleri içinde ilk sırada yer alıyor CDC Fact Sheet 2011 arasında SDBY %30 artış US Renal Data System 2020 yılında SDBY hastasının %60 DBH oluşturması bekleniyor (Markov model)

4 Türkiye’de DM sıklığı %13.7 (TURDEP II )

5 TÜRKİYE 2010 Registry verilerinde DM’nin yeri
İlk RRT olarak diyalize başlanan ve programa alınan hastaların etyolojisinde %31-33 ile DM ilk sırada, HT %29-26 ile 2. sırada izliyor (PD-HD) 2010 yıl sonu itibarıyla kronik HD programında izlemde olan hastaların etyolojisinde % 31 ile ilk sırada yer alıyor

6 2010 yılı içinde BTx yapılan hastalarda etyolojik nedenlere göre dağılım %8.6 ile DM 3.sırada
31 Aralık 2010 itibariyle fonksiyone greftle izlenmekte olan BTx hastaların etyolojik nedenlere %6 ile 4.sırada

7

8

9

10

11

12

13 DBH renal hemodinamik değişiklikler
Afferent arteryal basıncı etkileyenler Hiperglisemi ANP ve Ekstraselüler basınç artışı NO ve diğerleri (VEGF,leptin,inzulin) Azalmış TGF aktivitesi Vasodilatör PG’ler Glukagon Erken glikozilasyon ürünleri Afferent kalsiyum kanallarında azalma Büyüme hormonu ve IGF-I Efferent arteryal basıncı etkileyenler Angiotensin II Endotelin Vasokonstriktif prostanoidler Diğerleri PKC

14

15 RAS BLOKERLERİ NEREYE ETKİ EDER?

16 ANTİ-RAS TEDAVİLER ANGİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ (ACEI)-”Priller” diüretik ALDOSTERON RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Spirinolakton Epleronone ANGİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ (ARB)-”Sartanlar” DİREKT RENİN İNHİBİTÖRLERİ Aliskiren

17 DBH’da RAS Blokajı Antihipertansif Antiproteinürik Renoprotektif

18 ALDOSTERON YIKICI ETKİLERİ
RENİN-AT AKTİVASYONU POTASYUM ALDOSTERON K Kaybı Mg Kaybı Na Tutulumu PAI-1 COX-2 ve Osteopontin proinf. etkileri Norepi. salınımı Endotel disfonk. Vasküler komplians BÖBREK YETMEZLİĞİ İNME KAH MI BÖBREK HST İLERLEME,KALP YETMEZLİĞİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU Am J Med 206;119:912

19 DM NEFROPATİ İLE BERABER GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR
MİKROVASKÜLER Retinopati Polinöropati (+otonom nöropati) MAKROVASKÜLER KAH,LVH,KKY SVH PAH MİKRO+MAKROVASKÜLER Diyabetik ayak (nöropati+vasküler)

20 PROTEİNÜRİ VE MORTALİTE
%1.4 NEFROPATİ YOK %2.0 %3.0 MİKROALBUMİNÜRİ Ö LÜM %2.8 %4.6 ALBUMİNÜRİ %2.3 %19.2 KREATİNİN YÜKSEKLİĞİ/ RRT Kidney Int 2003; 63 (1):225-32

21 Kardiyovasküler ölümler
Miyokard enfarktüsü İnme Kardiyovasküler olaylar

22 ACEI and ARB’ ler böbrek fonksiyon kaybının önlenmesinde diğer antiHT tedavilerden daha etkili
CDC Fact Sheet, 2011

23 RAS İNHİBİTÖRLERİ ANTİHT TEDAVİDE TEMELDİR
inhibitorleri 47% Source: IMS. Medical Universe - MAT in prescriptions, 35 countries, 2009 23

24

25 KLİNİK BULGULAR PREVALANS (%) TİP I DM + MİKROALBUMİNÜRİ 30-50
TİP I DM + MAKROALBUMİNÜRİ 65-88 TİP II DM + MİKROALBUMİNÜRİ 40-83 TİP II DM + MAKROALBUMİNÜRİ 78-96

26

27

28

29

30 ROADMAP: MİKROALBUMİNÜRİ ETKİSİ

31 İlk çalışmalar Tip 1 DM için mikroalbuminüride artış oranını %80-90 verirken, yeni veriler %35-40 gösteriyor Diabetes Sep;49(9): NEJM 1984 Jul 12;311(2):89-93 NEJM 2003 Jun 5;348(23):

32

33 DİYABET VE HİPERTANSİYON

34 DM VE HT-I KVH ve Mikrovasküler hst için risk faktörü
Tip I DM: var olan DBH ikincil Tip II DM: diğer kardiyometabolik durumlara eşlik ediyor AJKD 2012;60(5): DBH ilerlemesinde yüksek sistolik KB ya da nabız basıncının önemli olduğu bildirilmiş

35 DM VE HT-II DM erken yakalayarak uygun KB kontrolü ile takip edilmesi; böbrek fonksiyon kaybını %30-70 azaltır

36 Eur Heart J 2012

37 Çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri

38 TOTAL MORTALİTEDE ACEI İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMIŞTIR
Perindopril ile %13 Risk azalması

39 TOTAL MORTALİTEDE ARB İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMAMIŞTIR

40 20 ÇALIŞMANIN META-ANALİZ SONUÇLARI
HR (95% CI) P RENAAL 1.03 ( ) IDNT 0.92 ( ) LIFE 0.88 ( ) ALLHAT 1.03 ( ) ANBP-2 0.90 ( ) SCOPE 0.96 ( ) Pilot HYVET 0.99 ( ) JMIC-B 1.32 ( ) VALUE 1.04 ( ) MOSES 1.07 ( ) ASCOT-BPLA 0.89 ( ) 0.03 JIKEI HEART 1.09 ( ) ADVANCE 0.86 ( ) 0.03 HYVET 0.79 ( ) 0.02 PRoFESS 1.03 ( ) TRANSCEND 1.05 ( ) CASE-J 0.85 ( ) HIJ-CREATE 1.18 ( ) KYOTO HEART 0.76 ( ) NAVIGATOR 0.90 ( ) GENEL 0.95 ( ) 0.032 0.50 0.75 1 1.33 2.0 N=158,998 RAAS inhibitor better Control better Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.

41 GENEL MORTALİTE ÜZERİNE ARB ETKİSİ
ARB VE AKTİF TEDAVİ Bangalore et al. BMJ. 2011;342:d2234

42

43 DİYABET-HT-DBH İLE İLGİLİ KILAVUZLAR (2012 GÜNCELLEME)
KDOQI Kılavuzu (KDOQI Clinical Practice Guideline For Diabetes and CKD: 2012 Update) KDIGO Mart 2012 Yeni Delhi Toplantısı (Contraversies Conference on Diabetic Kidney Disease) ADA Kılavuzu (Section: Prevention and Management of Diabetes Complications) IDF Kılavuzu (Global Guideline for Diabetes)

44 DM VE HT YAKLAŞIM SKB≥130 mmHg ve/veya DKB ≥ 80 mmHg (ayrı günlerde,ayrı ölçümlerde) → HT tanısı HEDEF KB: DKB<80 mmHg / SKB<130 mmHg Hamilelikte Hedef KB : 110–129/65–79 mmHg (ACEI/ARB kontraendike) AJKD 2012;60(5):

45 DM HASTASI HT TANISI ALDIĞINDA;
SKB 130–139 mmHg veya DKB 80–89 mmHg Hayat stili değişikliği (3 ay),sonra ilaç tedavisi SKB ≥140 mmHg veya DKB ≥90 mmHg Hayat stili değişikliği+ilaç tedavisi SKB<120 mmHg KBY ilerlemesi açısından uygun olsa da KV riskleri arttırabileceği için dikkatli olunmalıdır HAYAT STİLİ DEĞİŞİKLİĞİ: Zayıflama, DASH tipi diyet (tuz kısıtlı,potasyum zengin),Fizik egzersiz,Alkol tüketimi kısıtlı İLAÇ TEDAVİSİ: ACEI VEYA ARB (gerekirse ek ilaç/diüretik), yatmadan önce kullanım, BFT ve K takibi AJKD 2012;60(5):

46 448 Tip 2 DM+HT hastasının 5.4 yıllık takibinde en az 1 antiHT ilacın yatmadan önce verilmesinin kardiyovasküler olayları ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş. Diabetes Care 2011;34:1270–1276

47 DBH+HT DBH/Albuminüri→amlodipin/HCTZ/klortalidon
GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise loop diüretik eklenmesi Albuminüri kontrolü yönünden ACEI/ARB+NDP KKB tercih edilmesi (KDOQI 2007)

48 AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation (Circulation. 2011; 124: ) ACE inhibitörleri LVEF≤40%,HT,DM,KBH (kontraendikasyon yoksa) başlanmalı ve sürekli kullanımı önerilir. Diğer hasta gruplarında da tavsiye edilir. ARB KKY, MI sonrası LVEF≤40%, ACEI tolere edemeyenlerde önerilir. ACEI tolere edemeyen diğer hasta gruplarında da önerilir. Sistolik kalp yetmezliğinde ACEI+ARB kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Aldosterone blokajı MI sonrası terapödik dozlarda ACEI ve beta bloker kullanan, LVEF≤40% ve DM/KKY olan,böbrek fonksiyon bozukluğu veya hiperkalemisi olmayan hastalarda önerilir.

49 DM VE KBH: HİPERGLİSEMİ YAKLAŞIMI
Hedef HbA1c 7% (DM mikrovasküler kompl. ve DBH önlemek ve geciktirmek için) Hipoglisemik hastalarda hedef HbA1c 7% düşürülmemelidir Komorbid hst ve KVH olan, beklenen yaşam süresi kısa olan ve hipoglisemik seyreden hastalarda hedef HbA1c >7% olabilir KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD 2012;60(5): ) (Guideline 2)

50 SKB düşürülmesi etkisi HbA1c düşürülmesinin yarattığı etki ile maskelenmektedir
Bu sebeple SKB düşüklüğünün sorun olduğu durumlarda HbA1c değerinin hedef düzeyde tutulmaya çalışılması önerilir

51 DM VE KBH: HİPERLİPİDEMİ YAKLAŞIMI(SHARP,AURORA)
KBH’da (DM dahil) statinlerle LDL-C düşürülmesi major aterosklerotik olayları önlemekle beraber,tüm sebeplerden kaynaklanan mortaliteye etkisizdir. DM ve KBH beraber olan hastalarda,böbrek nakli sonrasında da statin,statin+ezetimib ile LDL-C düşürülmesi majör aterosklerotik olayları azaltır Diyaliz tedavisi altındaki DM hastalarında statin tedavisi önerilmez KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 4)

52 NORMOTENSİF DM HASTALARINDA ALBUMİNÜRİ YAKLAŞIMI
HT (+/-) albuminüriye yönelik tedaviler KBH gelişimini yavaşlatır Normotansif,normoalbuminürik DM hastalarında DBH primer korunma için ACEI /ARB kullanımı önerilmez Normotansif DM ve albuminüri≥30 mg/g olan hastalarda (DBH riski ve ilerleme ihtimali yüksek olduğu için) ACEI /ARB kullanımı önerilir KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 6)

53 DM hastalarında KBH ilerlemesi yönünden risk faktörleri varsa, RAS blokerlerinden fayda görebilir
Mikroalbuminüriden makroalbuminüriye ilerleme Glomerül filtrasyon hızında progresif azalma KB yüksekliği Retinopati varlığı Lipids ve/veya ürik asit yüksekliği Ailede HT, makrovasküler hst veya DBH öyküsü KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 6)

54 DBH’DA GELECEĞE BAKIŞ ALBUMİNÜRİ AZALTAN TEDAVİLER
Protein kinaz C inhibitörü (Riboxistaurin) Glomeruler membran glikozaminoglikanlarını etkileyen (Sulodexide) Vitamin D reseptör aktivatörü (Parikalsitol) Endotelin A reseptör blokeri (Atrasentan) GFR’Yİ ARTTIRAN TEDAVİLER TGF-ß yapım inhibitörü (pirfenidone) Anti-inflamatuar (Bardoxolone)

55 RAS ETKİLİ YENİ AJANLAR
AVOID: Aliskiren+Losartan (6 Ay) Albuminüride belirgin azalma ALTITUDE: 3 grup tip 2 DM 1) albuminüri 200 mg/g 2) albuminüri ≥20 mg/g ve <200 mg/g;eGFR 30-60mL/dk/1.73m2 3) eGFR mL/dk/1.73 m2 ve KVH Erken sonlanım→inme, hiperkalemi, hipotansiyon,SDBY gelişmesi ve böbrek yetm. bağlı ani ölümler FDA (Nisan 2012) →aliskiren+ACEI/ARB kullanımını kontraendikasyonlara ekledi

56 VİT D RESEPTÖR AGONİSTLERİ YAN ETKİLERİ OLMAYAN RAS BLOKERLERİ Mİ?

57

58 PARİKALSİTOL+ACEI/ARB
281 TİP II DM hastası (24 hf takip) Albuminüride azalma Parikalsitol 1 mcg ile %15 2 mcg ile %18 Doz artışı ile hiperkalsemi,ABY,diyaliz ihtiyacı,ölüm riskinde artış Lancet Nov 6;376(9752): Kidney Int Dec;68(6):2823-8 Hypertension Aug;52(2):249-55

59 ACEI ARB Tip I-II DM Tip II DM
Major KV olaylardan korunma (AMI,İnme,Ölüm),KKY ilk tercih Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve SDBY geçişi geciktirme (Tip I DM) Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve makroalb.üride GFR düşüşünü geciktirme (Tip I DM) Normotansiflerde mikroalb.üriye etkisiz Öksürük yapmaz SKB<140 mmHg (iyi kontrol,daha avantajlı) (Tip I DM) Potasyum daha az yükselir (?) DM+HT ilk tercih (Diabetes Care,vol 35,suppl 1,jan 2012) KKY 2.tercih, KV morbiditeye etkili (valsartan/candesartan)(losartan hariç) yeni DM gelişim riski %23-75 daha az

60 ACEI-ARB Major renal ve KV sonuçlarda fark yoktur
DM+HT varsa ilk tercih ACEI/ARB fark yoktur HT için kombinasyonda HCTZ/Klortalidone/Amlodipine (ilk tercih diüretik) GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise furosemid eklenmesi (HCTZ yerine) Hamilelerde kontraendike Alb.üride gerilemenin KVH gerilemesi yapıp yapmadığı (?) Beraber kullanımda BFT ve potasyum takibi önerilir Aliskiren kombinasyonu kontraendikedir ACEI+ARB kullanımında kanser riskinde artış (?) (Lancet Oncol Jan;12(1):65-82)

61

62 RAS BLOKAJ ETKİSİNİN BİLİNMEYENLERi
DBH ilerlemesinde KB kontrolü dışında etkisi olup olmadığı Her iki DM tipinde normotansif hastalarda mikroalbuminüri gelişimine etkisi Değişik RAS blokerlerinin beraber kullanımının HT ve albuminüri üzerine faydaları KDIGO VE JNC 2013 raporları bekleniyor