Trakya Üniv Tıp Fak., , Güz, 1. Kurul, Mikrobiyota Neşe Akış, PhD

... konulu sunumlar: "Trakya Üniv Tıp Fak., , Güz, 1. Kurul, Mikrobiyota Neşe Akış, PhD"— Sunum transkripti:

1 Mikrobiyota akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn
Trakya Üniv Tıp Fak., , Güz, 1. Kurul, Mikrobiyota Neşe Akış, PhD Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

2 1 ASLA YALNIZ DEĞİLİZ

3 Mikrobiyota %100 insan doğarız ama %90 mikrop ölürüz denir. Bunun anlamı 10 trilyon kendi hücremizden 10 kat fazla mikrop hücresi, kendi genlerimizden 150 kat fazla mikrop geni ve kendi proteinlerimizden 360 kat fazla mikrop proteini ile birlikte yaşıyor olmamızdır.

4 İnsan Vücut Alanları Steril alanlar
Dolaşım sisteminin çalıştığı alanlar Normal Flora (mikrobiyota, mikroflora) kaplı alanlar Dış dünyaya açık ve üzerinde mikropların koloniler şeklinde yaşadığı alanlar 1- Cilt 2- Mukozalar

5 FLORA Kaplı Dokuların Her Biri Mikroplara Karşı Savunma Sağlayan Özgün Bariyer Becerilerine Sahiptir
Akciğer solunum yolları İnce bağırsak ve ileum Mide

6 Florada MİKROBİYOTA sayıları

7 Mikroorganizmalar Subviral ajanlar grubu RNA vüsleri grubu
Bakteriler grubu DNA vüsleri grubu Arkeler grubu Mantarlar grubu Protistler grubu Protostomlar grubu virüs virüs prokaryot virüs prokaryot parazitler

8 Egemen Mikroplar Normal florada egemen türler bağırsaklarda E.coli, dişlerde Aktinomiçesler, vajinada Laktobasiller, deride Staphylococcus epidermidis'dir. Bağırsakta bulunan metanojen arkeler ve heryerde bulunan mayalar mikrobiyotamızın ayrılmaz parçalarıdır. Aktinomiçeslerin dişlerden sürekli uzaklaştırılması gerekir, aksi durumda tartara sertleşir ve asit salgılarıyla diş minesini eritir. Laktobasillerin ise vajinada muhafazası gerekir, çünkü, uzaklaştırıldığında vajinoz ve mantar enfeksiyonu gelişir.

9 Lokal Mikrobiyotalarda Baskın Mikroorganizmalar

10 Mikrobiyota İnsan mikrobiyotası steril olmayan vücut biyocoğrafyamızda sınırları belirli komşu adalar içinde kendi kolonisini kuran, farklı domain ve türde mikroorganizmalardan oluşan, haritası belirli bir ekosistemdir ve bir organımızdır. Mikrobiyotada ağırlığı 1,5 kg'a kadar varan ve 10,000'den fazla türden oluşan tirilyonlarca komensal ve mutualistik ilişki sürdüren non-patojen mikroorganizmalar ile patojenler bir arada yaşar.

11 Evrimsel Süreç 530 milyon yıl önce omurgalı hale geçip ardından karaya çıkan yüksek canlılar ile karaya dayanıklı mikroorganizmalar eşzamanlı türemişleridr Her ikisinin de yaşayabilmesi integratif bir yaşamı inşaa etme becerisiyle sonlanmıştır. Son 6 milyon yıldır insan ve mikrobiyotası arasındaki uzlaşıda mikropların konakta beslenme karşılığında konakta bulunmayan eksik madde, reaksiyon ve immün savunmaların konağa düzenli sağlanması gerçekleşmiştir.

12 Mikrobiyotanın Faydaları
Mikrobiyota flora alanlarındaki mikrop resptörlerini işgal ederek buralara patojenlerin gelmesini engeller. Ürettiği bakteriyosin gibi antimikrobiyal maddelerle savunmaya katkı sağlar. Sindirim yolunda insana gerekli bazı metabolizma reaksiyonlarını gerçekleştirir, bazı gerekli maddelerin üretimini yapar Flora alanlarındaki faydalı mikroplara karşı yanıt vermemesi için immün sistemi eğitir Flora alanlarındaki gereksiz yangıları durdurur

13 Bariyer Sağlam Olmazsa;
Mikroflora bakterileri mukoza veya cilt bariyerlerinde herhangi bir yetersizlik olduğunda veya konağın bağışıklık direnci caydırıcılığını yitirdiğinde steril alana geçerek fırsatçı enfeksiyonları oluştururlar. Sirozda veya IBD'de bağırsak duvarının geçirgen hale dönüşmesi perforasyon sonucunu getirebilir. Veya, Helikobakter enfeksiyonunda mide duvarında yara açılması bakterilerin steril alana geçmesini sağlar. Bu yaralar ölümcül sonuçlara yol açabilir.

14 Örnek bir Mikrobiyota Ekosistemi: Dermal biyom
Deri, kıl folikülü, saç, yağ bezi, salgılama bezi, kıl hareketlendirici kaslar ile bunlarla ilişkide yaşayan özgün mikrobiyota çeşitleri ve çevreyi sarmış peptid, protein ve lipidlerden oluşmuş bir ekosistemdir. Bunun saçtaki veya ensedeki veya alındaki kısmı sınırlarından itibaren büyük farklılık gösteren mikrop kompozisyonlarındadır. Bu ekosistem patojen kaynaklı enfeksiyonlara karşı koyar, deriden nem ve sıvı kaybını önler, vücut ısısını dinamik olarak düzenler ve epidemal hücre ömrünü düzenleyerek cildin yenilenmesini sağlar. Ortak çalışma yapmanın temel gereği etkin iletişim olduğundan mikrobiyota ile komşu konak hücreleri arasında verimli bir iletişim olduğu anlaşılmaktadır.

15 Mikrop-Konak Bağlanması (hücreye veya bağ dokusuna)
Konak hücresi Adezinler Bakteri

16 BAĞLANMA BİYOFİZİĞİ Başlangıç: Konakta RESEPTÖR ile mikropta LİGAND yüzeyleri arasında birbirine değecekleri karşılıklı FİZİKSEL UYUM olmalıdır (anahtar-kilit gibi) Sonrası: BİRBİRİNE DEĞEN YÜZEYLER arasında karşılıklı atomlar en yakınlarındakilere sıkı bağlanmaya başlar ve güçlü yapışma gerçekleşir baglanma bölgesı

17 LİGAND-RESEPTÖR bağlanmasında kullanılan NON-KOVALENT kimyasal bağlar
Su itici uç Su itici uç (5) Pi bağı (aromatik halkalar arası) Hidrojen iyonik van der Waals Hidrofobik bağı bağ bağı bağ

18 2 (Metin Bilgiler) MİKROBİYOTA ve SAĞLIK

19 Neden Mikrobiyota Öğreniyoruz?
Birincisi, mikrobiyota fırsatçı enfeksiyon riskinin potansiyel ajanlarıdır. İkincisi, mikrobiyota konağın bazı maddesel, reaksiyonsal ve immün eksikliklerini düzenli karşılar. Bunlar arasında bağışıklık sistemini patojen olmayan mikroplara karşı yanıtsız olmaya eğitmek, beslenme ve su kazanmaya yardımcı olmak, entrositleri çoğaltmak bulunur. Üçüncüsü, komşuları konak hücrelerin örneğin kronik bir hastalık geliştiğinde aralarında süren iletişimden olumsuz etkilenen mikrobiyota bizzat olumsuz davranışlara yönelebilir. Dördüncüsü mikrobiyota, komşuları konak hücrelerin aralarındaki iletişimi olumsuz yönlendirmeye kalkabilir.

20 Mikrobiyotanın Kazanılması ve İlgili Tartışmalar-1
Fetus bağırsaklarında nadiren mikrobiyal koloniler taşıyabilir. Yenidoğanın normal floraya kavuşması doğumdan hemen sonra bağırsakta anne dışkısından ve çevreden kaynaklanan komensallerle başlar. Yenidoğan bu aşamada tolerans gerçekleştirilen kritik pencere döneminde bulunduğundan anne sütü ve içindeki faydalı bakteri Bifidobacterium bifidum gibi komensallere karşı da ömürlük immün tolerans edinir. Doğumundan bir kaç gün içinde dışkısının gramında bulunan flora bakterisi sayısı 108'den 1010'a çıkar. Neonatal nekrotizan enterokolit florası iyi gelişmemiş prematüre bebeklerin ölümcül yangısal hastalığıdır. Normal floranın koruyucu kompozisyonlanması vajinal doğumda 1 ay içinde ve sezeryanla doğumda 6 ay içinde gerçekleşir, sağlıklı halini 1-3 yıl içinde alır.

21 Mikrobiyotanın Kazanılması ve İlgili Tartışmalar-2
Anne sütüyle beslenen bebeklerde bağırsakta Bifidobacteria egemenken hazır mamalarla beslenen bebeklerde Enterobacteriaceae üyeleri egemendir. Erken yaşarda bağırsak florasında Bacteroides ve Bifidobacteria olmaması C. difficile ve S. aureus gibi zararlı Verrucomicrobia, Bacteroidetes ve Proteobacteria mikroplarının bağırsakta egemenliğini kurarak immün toleransın zamanında oluşmaması ve bireyin ileride alerjik kişi olarak gelişmesine yol açar. Sanayi yoğun sömürgen ülkelerde erken yaşlarda bolca hijyen, anne sütüyle beslenmede yetersizlik, doğal ortamların antijenlerine maruziyette düşkünlük, sıkça ve kolaylıkla meyve ve sebzesiz beslenerek ve proses edilen hazır gıdalar kullanarak sukroz ve hayvan yağlı besinlere bolca erişim, bağırsak florasının sağlıklı bir mikrobiyoma kavuşmasına engel olmaktadır. Çevreciler yoğun insan müdahaleleri neticesinde yerkürede mikrofauna dahil gittikçe azalan biyotanın insan sağlığına olan etkilerini sorgulamaya başlamışlardır

22 Mikrobiyotanın Kazanılması ve İlgili Tartışmalar-3
Yaşamının ilk yılında antibiyotik kullanımıyla florasının gelişimi sekteye uğratılan bebekler sonradan yangısal bağırsak hastalığına yakalanmaktadır. Halbuki günümüzde çiftlikte yetişen hemen bütün büyük ve küçük baş besi hayvanlarına ve kanatlılara içinde antibiyotik bulunan mamalar verilmekte, böylece enfeksiyona dayanıklı ve şişman hayvanlar elde edilirken onların etlerini tüketen insanların floraları harap edilmektedir. Yangısal bağırsak hastalığına karşı yüksek konsantrasyonda probiyotik içeren "Amanlac"ın kullanımının hastalara fayda sağladığı, prebiyotik kullanımının ise 0-24 aylık bebeklerde enfeksiyonları büyük oranda azalttığı gösterilmiştir.

23 Mikrobiyotanın Erişkinliğe Kadar Süren Serüveni
Erken yaşlardaki mikrobiyota erişkinlerde bulunan floral kompozisyondan daha az tür içermek açısından farklıdır. Gelişimin sürdüğü 24 yaşına kadar davranış kazanma ve beyin plastisitesi mikrobiyotadan etkilenir. Erken yaşlarda egzersiz yapmanın sadece kardiyovasküler ve metabolik açıdan kalıcı sağlık kazandırmadığı, aynı zamanda mikrobiyota kompozisyonu ve tür çeşitlenmesini daha sağlıklı yapıya itekleyerek gelişmekte olan sinir sistemini psikolojik açıdan da kısa ve uzun yağ asidi metabolizması ve bütürat dengesiyle erişkinliğe olumlu hazırladığı gösterilmiştir. Egzersizin ayrıca sağlıklı mikobiyota kazandırarak bireylerin otoyangısal ve otoimmün hastalıklara direncini arttırdığı gösterilmiştir.

24 3 (Metin Bilgiler) MİKROBİYOTA BOZULABİLİR Mİ ? NE ZAMAN MİKROBİYOTA NE ZAMAN ENFEKSİYON?

25 Sabit ve Değişken Mikrobiyota Nüfusları
Mikrobiyota tanım olarak bakteri, arke ve mantarları içerir, tarifide aslında mikro-hayvanlar pek bulunmaz. Mikrobiyotanın belirli kolonileri bireyde belirli koordinatlarda daimi yerleşik türlerden meydana gelirken diğerleri zaman içinde veya ilaçlar nedeniyle mekan değiştirir veya yerini başkalarına terk eder. Saç, dış kulak, konjunktiva, gerdan, parmak arası, topuk, göbek, kol, kasık komensal ve mutualistikleri deri mikrobiyotasının parçalarıdır. Ağız, mide, bağırsak mikrobiyotaları sindirim yolu mikrobiyotasının parçalarıdır. Burun ve akciğer mikrobiyotaları solunum yolu mikrobiyotasının parçalarıdır. Vagina mikrobiyotası üreme yolunun mikrobiyotalarındandır. Her kişinin taşıdığı örneğin bağırsak mikrobiyotası kişinin enterotip kimliğinin tayininde kullanılabilir özgünlüktedir. Benzer şekilde iki kişinin dil florası birbiriyle tamamen farklıdır. Bununla birlikte şeker yıkımı her iki ağızda da benzer mekanizmalarla yapılır.

26 Kısa zincirli yağ asidi üretimi
MİKROBİYOTANIN BAKTERİ ÜYELERİ Zarar potansiyeli taşıyan bakteri Faydalı bakteri………… Kısa zincirli yağ asidi üretimi

27 MİKROBİYOTA NÜFUS YAPISI
Her floral alanın mikrobiyota nüfüs yapısında yangı baskılayıcı mikropların belirli oranda bulunması ekosistemi sağlıklı çalıştırır. Bazı bakteriler bazı alanların vazgeçilmez faydalı üyeleridir. Bir alanda herhangi bir sebeple faydalı mikrobiyota oranları nüfusta azalırsa veya faydalı olmayanların oranı artarsa ekosistem işlevsizleşir, mikrobiyotanın sağlıklı çalışması bozulur. Bozuk mikrobiyota faydalı üretimlerini azaltabileceği gibi savunmaya desteğini de düşürebilir. Bu durumda alanda enfeksiyon meydana gelebilir. Üstelik mikrobiyota üyeleri de fırsatçı enfeksiyona sebep olabilir. Bozuk mikrobiyota konak hücre hemostazına etki ederek farklı hastalıkların gelişmesine yardımcı olabilir.

28 DERİ FLORASI ve PATOLOJİ
Kokusuz ter salgıları cilt florası tarafından kişiye özel vücut ve ayak kokularına döndürülür. Ciltte bulunan Trichophyton mantarı bağışıklık sisteminin mikrobiyota varlığı nedeniyle deriye gereksiz saldırısını durdurur. Deri tabakası mikrobiyota sayesinde pH 4 civarıdır ve bu pH patojenlerin kolonizasyonunu engeller. Ancak, mikrobiyota popülasyonu azalır veya yanlış bakterilerle yer değiştirirse pH düşer veya yükselir. Her iki durumda da patojenler vücuda deriden kolaylıkla girer. Deri katelisidin isimli antimikrobiyal peptid salgılar. Derideki mikrobiyotanın katelisidin salgısını azaltması atopik dermatid ve rosesa hastalıklarına, katelisidin salgısını arttırması psoriaz hastalığına sebep olur.

29 DERİ FLORASI ve PATOLOJİ DEVAM
Deri mikrobiyotasında Propionibacterium acnes bulunduğunda bunun ciltte aşır yağ salgısı ve yangıya yol açtığı bilinmektedir. Mikrobiyotaya Staphylococcus epidermidis ve Lactobacillus plantarum eklenmesi akne reaksiyonlarını dizginleyebilmektedir. Atopik dermatitin deride S.aureus kolonizsyonunun artmasıyla meydana geldiği ve mikrobiyotaya S.epidermidis eklenmesinin lezyonları dizginlediği gösterilmiştir. Dermatitde fazla Firmicutes ve az Bacteroides dengesizliğinin varlığı ve bu dengesizliğin düzeltilmesinin egzama lezyonlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. KONJUNKTİVAL FLORA Staphylococcus epidermidis ve Propionibacterium acnes egemen türlerdir. Gözyaşı lizozimi ve göz kırpma mikroplara karşı koruyucudur.

30 ORAL FLORA Diş yüzeyi

31 SOLUNUM YOLU ve OROFARİNKS FLORASI
Solunum yolu düzenli olarak mikroplarla temas eden bir organdır. Üst ve alt solunum yolu Pseudomonas, Acinetobacter, Fusobacterium, Staphylococcus, and Streptococcus dahil çoklu cinsleri içeren bir mikrobiyotaya sahiptir. Nazal mukusda salgılanan lizozim antimikrobiyaldir, nazal kıllara yakalanan mikroplar burada etkisizleştirilir. Akciğere varan mikroplar goblet hücrelerince üretilen mukusa yakalanarak silialı epitel hücreler tarafından süpürme yoluyla balgama çevrilip veya refleksle akciğerden uzaklaştırılır. Her kişinin solunum yolu florasında şahsına özgü türlerlerden oluşmuş bir mikrobiyota profili yer alır. Solumayla bireyin çevresinde solunum florasıdaki özgün mikrop kombinasyonunu taşıyan bir bulut oluşur. Bu buluttaki mikrobiyom birey kimliğinin tanımlanmasında kullanılabilecek biyolojik belirteçtir.

32 SOLUNUM YOLU ve OROFARİNKS FLORASI devam
Florada Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ve Staphylococcus aureus gibi patojen türler yer alır. Bunların eğer akciğer bariyeri hasarlanırsa lümenden steril alana girerek ciddi enfeksiyon hastalıklarına yol açar. Bu nedenle akciğer mikrobiyotasında simbiyont ve patobiyontların sağlıklı oranlarda bulunması, böylece mukozanın gereksiz yangısal reaksiyonlara girmemesi hayati önemdedir. Kistik fibrozda, kronik obstruktif akciğer hastalığında ve astımda mikrobiyota değişmiş olduğundan hasta enfeksiyonlara açık hale gelir. Bağırsaktaki mikrobiyotanın kısa-zincirli-yağ asidi üreten hale değişmesi durumunda akciğer mikrobiyotasının kompozisyonu değişerek alerji gelişir.

33 AKCİĞER FLORASI Aşağı solunum yolunda floral virüs, bakteri, mantar ve fajlar adezinleriyle hem epitel yüzeyinde hem de mukus yüzeyinde yerleşiktir. Bronşların her santimetre karesinde 2000 genom saptanır. Patojeler dahil 140 aileye ait mikrop yerleşiktir. Değişmeyen 9 aileye ait bakteri her zaman yer alır.

34 SERVİKO-VAJİNAL FLORA
Cinsel olarak erişkin kadınların %71'inde Lactobacillus 'lar vajinada egemendir. Laktobasiller laktik asit üreterek pH'ı aynı cilt ve midedeki ortamlar gibi aşağıda tutar, hidrojen peroksit ve bakteriyosinler üretir. Bu ortam enfektif Candida mantar türlerinin ve Gardnerella vaginalis gibi vajinoz etkeni bakterilerin enfeksiyonunu engeller, florasal Mycoplasma and Ureaplasma bakterilerine enfeksiyon olanağı tanımaz. Kadınların %29'unda laktobasiller vajinal florada bulunmaz ve egemen olan Atopobium, Leptotrichia gibi diğer türler laktik asit üretim görevini üstlenir. Bu değişikliğin siyahi ve hispanik ırksal farklardan kaynaklandığı görülmüştür. Sağlıklı flora kompozisyonunun cinsel ilişki sıklığı ve kondom kullanımına göre değiştiği görülmektedir. Semenin bazik yapısı da vajinal floranın sağlıklı dengesini bozar. Sık cinsel ilişki, tekrarlayan oral veya anal alıcı ilişkiden sonra vajinal birleşme vaginoza yol açar.

35 SERVİKO-VAJİNAL FLORA devam
Vajinada laktobasil sıklığı püberte öncesi kızlarda, menstural döngü boyunca ve menopoz sonrası kadınlarda azalır. Kanama süresinde steril tampon kullanımı florayı değiştirmez. Menopoz sonrası verilen hormonla yerine koyma tedavisi mikroflorayı eski haline getirir. Bakteriyel vajinoz ve Trichomonas vaginalis enfeksiyonu mikroflora kompozisyonunun değişmesi ile meydana gelir. Gardnerella vaginalis patojeni ise çevrede Prevotella bakterileri varsa vajinoz yapar. Vajinozda bireyler HIV dahil cinsel yolla bulaşan enfeksiyon ajanlarına karşı korumasız kalır. Bu durumda probiyotik alımıyla laktobasil oranı normale döndürülebilir. Gebelikte vajinal flora kompozisyonu oldukça değişiktir, mesela doğuma yakın vajinal mikrobiyomdaki tür sayısı azalır. Ancak, enfeksiyöz bakteri ve virüsler bireyde semptom oluşturmazlar, hatta bu durum koriyoamniyonite kadar varabilir. Vajinanın laktobasil plantasyonu ve estriol ile tedavisi florayı normale döndürür. Mikrobiyotada bulunan laktobasillerin ayrıca psikolojik mizaç ve strese yanıt verme özelliklerini olumlu etkilediği gösterilmiştir.

36 KADIN ÜST GENİTAL YOL FLORASI
Sağlıklı bireylerde üst genital yol sağlıklı vijinal mikrobiyata ile benzer profilde mikrofloraya sahiptir. Üst serviks, uterus, fetal membranlar ve endeometriumda beyaz ırkta L. iners, Prevotella türleri ve L. crispatus bulunurken siyahi hispanik ırkta laktobasiller oldukça egemendir. Bu alanda ayrıca çeşitli virüs ve mantar türleri yer alır. Vajina mikrobiyotasında C. trachomatis, N. gonorrhoeae ve diğer sık rastlanan enfeksiyon ajanları bulunduğunda pelvik yangısal hastalık sık görülür. İnfertilite, gebelik sorunları, dış gebelik, erken doğum, doğum sonrası endometritiste vajinal mikrofloranın bozulmasıyla dengesizleşen üst genital yolun mikroflorası rol alır. Üreme yolunda sağlık sorunu yaşayan kadınların %24'ünde fallopian tüplerinden bakteri izole edilmiş, plasenta, amniyotik kavite, fetal membranlar ve fetusda kolonizasyon saptanmıştır. Bunların anlamlı sayısı sağlık sorunu oluşturduğundan bu kolonizasyon için enfeksiyon denebilir.

37 ERKEK ÜROGENİTAL YOL FLORASI
Aşağı genital yolun içerdiği penis, üretra ve koronal sulkus normal flora ile kaplıdır. Mikrobiyotada dengesizlik üretra ve koronal sulkusda cinsel temasla bulaşan hastalıklara yatkınlık sağlar. Yukarı genital yolun içerdiği prostat dokusu ve vas deferens prostatis dışında mikropsuzdur. Bu alandaki kolonizasyon çoğunlukla bir enfeksiyon hastalığıyla süregider. Prostat vücutta en hastalanmaya meyyal organdır ve enfeksiyon durumunda semende ajanlar saptanır, prostatik kalsifikasyon bakteriyel biyofilmle gelişir. Koryneform bakteriler mikrobiyotada baskındır ve bunlar yukarı yolda ise kronik prostatis ve infertiliteye ilerleyebilecek sağlık sorunlarına yol açabilir.

38 4 (Metin Bilgiler) MİKROBİYOTA KAYNAKLI HASTALIKLAR ve TEDAVİ AJANLARI

39 Mikrobiyota bileşiminin değişmesi beslenme rejimindeki değişiklikler ve ilaçlarla olur
Gıda Mikrobiyota Kanser Obesite Otoyangısal hastalık vb… Sinir sistemi İmmün sistem

40 Konak sağlığı ve savunması Çevre etkisi
Genetik ardalan Konak sağlığı ve savunması Çevre etkisi Nörotransmiterler ve metabolitler Gıda

41 Hangi mikrobiyota türleri hangi hastalıklarla ilişkili

42 KANSER Sağlıklı bağırsak florası besin maddelerindeki toksik bileşenleri detoksifiye eder, böylece yangı gelişmemesi ve hücre çoğalmasının dengeli sürmesine olanak sağlar, sonuçta lokal strese dayalı tümör mutasyonunun gelişimini engeller. Mikrobiota kanseri üç şekilde etkiler; (a) tümör hücresinin ölüm ve çoğalma dengesini değiştirir; (b) bağışıklık sistem davranışını düzenler; (c) konak gen ürünleri, besinler ve ilaçların metabolitik işlenmesini değiştirir. Koley toksini bu açıdan kansere karşı bilinen en eski bakterioterapötiktir. Günümüzde bilişimsel yöntemlerle tümöre karşı hastaye plante edilecek mikrop türleri tasarlanabilmektedir.

43 KANSER devam1 Tümörler mikrobiyota taşıyan cilt, akciğer, özofarinks, sindirim veya ürogenital yolun sınırında gelişir. Tümör öncüsünün mikroçevresi stresli hücrelerden oluşmuştur ve bağışıklık sistemini çağırmak üzere çevrede yangı gelişmiştir. Yangının dozu tümöre karşı savaşmak için gerekli miktarda ama dokuyu harap etmeyecek düzeyde ayarlanmalıdır. Bu ayara sağlıklı mikrobiyota tarafından desteklenir. Eğer yangı fazla olursa reaktif oksijen türleri doku dengesini bozar, o zaman da mikrofloranın kompozisyonu değişir. Bu durumda zengin tümör ortamından yararlanmak isteyen özel mikrobiyota üyeleri tümör içine göçer, fazla yangıyı engelleyen faydalılar çevreyi terk eder. Tümördeki virüs ve bakteriler çoğalmak için kullandıkları toksin ve stratejilerle tümör hücresinin genetik dengesini daha da bozar. Tümör gelişimi hızlanır. Çalışmalar insan malinitelerinin %20'sinden mikropların ve/veya dengesiz mikrobiyotanın sorumlu olduğunu göstermektedir.

44 KANSER devam2 Bacteroides and Clostridium egemen mikroflorası olanlarda tümör gelişiminin daha kolay olduğu, Lactobacillus and Bifidobacteria egemen mikrofloralıların daha az kanser geliştirdiği gösterilmiştir. Solunum/sindirim ortak yolunda mukozal mikroplar mikroçevrenin parçasıdır. Tümöriçi yerleşmiş mikroplar tümör büyümesi ve yayılmasında etkindir. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı 10 mikrobu insanda kanser yapmakla sorumlu tutmuştur. Bu mikroplar insan nüfusunun büyük kısmında mikrobiyotada yaygın bulunmakta olup sadece immün yönden yetersizlik gösterenlerde kansere yol açmaktadır. Kolorektal kanserde kolibaktin üreten E.coli ve akrabaları, Bf-toksin üreten B.fragilis, ve CD-toksin üreten Proteobakteriler rol alır. Beta-katenin sinyali kullanarak etkisini gösterenler gastrik kanserde H.Pylori, kolerektal adenoma ve adenokarsinomada oral bakteri F.nucleatum, hepatobiliyer karsinomada Salmonella typhi onko-mikroplardır.

45 PSİKOLOJİK SENDROMLAR (GELİŞİMSEL, MSS, NÖRODEJENERATİF):
Hastalarda egemen mikrofloranın fruktoz sindirme ve triptofan üretmede yetersizlik gösterdiği anlaşılmış, hastanın besininden fruktoz kaldırılarak depresyonun hafiflediği saptanmıştır. Endişe hastalarının bağırsak flora dengelerinin bozuk olduğu görülmüştür. Bu hastalarda ve kronik yorgunluk hastalığında Lactobacillus helveticus içeren probiyotik veya prebiyotik tedavisi stres kaynaklı dahil endişe ataklarını önemli oranda azaltmıştır. Mide-bağırsak problemi olan otistik çocukların mikrofloralarında normalde hiç rastlanmayan Sutterella bakterilerinin bulunduğu saptanmıştır.

46 Diğer bahsedilebilecek hastalıklar
DİYABET (TİP-I VE TİP-II) Reaktif Oksijen Türleri İLE HASARLI AKCİĞER KARACİĞER BAĞIRSAK-MİDE, BAĞIRSAK KAYNAKLI SEPSİS

47 FARMABİYOTİKLER Komensal floranın herhangi bir formunun tedavi amaçlı kullanımı farmabiyotiklerle olur. Bunlar canlı probiyotik bakteriler, probiyotiklerden türemiş biyolojik etkili metabolitler, prebiyotikler (nutrasetikaller), sinbiyotikler, inülin üreten genetiği değiştirilmiş bitki ve genetiği değiştirilmiş komensal bakteri olabilir. Farmabiyotikler yiyeceklerle alınabilir veya dıştan lokal uygulanır. Bunlar faydalı mikroplar lehine floranın nüfus yapısını değiştirerek yangısızlık sağlar, böylece mikrobiyota kaynaklı gelişebilen IBD, atopi, enfeksiyon, ishal, kanser ve artiritte görülen gereksiz yangısal reaksiyonları dizginler. Bifidobacterium Gram pozitif, hareketsiz, düşük oksijenli ortamda yaşayan, spor yapmayan, kümeler halinde veya tek yaşayan bakterilerdir ve sağlıklı sindirim yolu, vajina, anne sütü ve ağız mikrobiyotasının vazgeçilmez üyeleridir. Bazı türler probiyotik olarak kullanılır.

48 FARMABİYOTİKLER devam
Bazı bakteri türlerinin nörotransmiterlerin dengesini değiştirebildiği görülmüştür. Söz konusu mikroorganizmaların depresyon, bipolar hastalıklar ve diğer stres kaynaklı psikyatrik hastalıkların nörotransmiter tedavisinde ilaç olarak kullanılması düşünülmektedir. Prebiyotikler ise ilaç ile besin arasında bir konumda, ince bağırsaktan hazmedilmeyen ancak kalın bağırsakta bifidobacteria ve laktik asit bacterisi gibi faydalı bakterileri tercihli besleyen lifli bileşikleridir. Bu özelliğiyle prebiyotiklere bifidojenik faktör içeriyor da denebilir. En yüksek prebiyotik içeren miktarı yüksekten aşağıya doğru akasya zamkı, kurumuş hindiba kökü, kudis enginarı, siilotu yaprağı, sarımsak, pırasa, soğan, ham kuşkunmaz, buğday kepeği, pişmiş buğday unu ve ham muzdur. Metforminin Tip II diyabetteki olumlu etkisi bu kategoridendir.

49 Tür-hastalık ilişkisi örnekleri
Belirli hastalıkların belirli türlerin mikrobiyotada bulunması veya bulunmaması sonucu geliştiği anlaşılmıştır. Diyabet, romatoid artitit, kas distrofisi, MS, fibromiyalji, neonatal nekrozan enterokolit, IBD, vajinoz ve belki bazı kanserlerin gelişiminde mikrobiyotadaki belirli türlerin bulunmasının etkili olduğunu düşündüren bulgular vardır. Örneğin diyabetlilerin mikrobiyomlarındaki Firmicutes türlerinin büyük kısmı Bacteroidetes türleriyle yer değiştirmiştir. Bazı kişilerde bağırsağa yerleşen segmenti filamentli bakteriler yangı yapan T lenfositlerini gereksiz uyararak lokal otoyangısal ve otoimmün hastalılara yol açar. Benzer şekilde belirli oral mikrobiyota türlerinin ateroskleroza yol açtığını düşündüren bulgular mevcuttur. Benzer durum şişmanlık incelemelerinde de ortaya konmuştur. Bağırsakta belirli seviye mikrop çeşitliliğinin olmaması veya artan Firmicutes ve azalan Bacteroidetes değişmesi durumlarında şişmanlığın arttığı gösterilmiştir. Biri şişman ve diğeri zayıf ikizlerin mikrobiyotaları birbirinden oldukça farklı olup zayıftaki bakteriler düşük kalori üretmektedir. Çocuklarda nedeni bilinmeyen ateş sendromu gelişmesi ile nazal mikrobiyomda virüs yükünün artması arasında doğrusal ilişki bulunmuştur. Meninjit, sepsis ve frengi yapan farklı Neisseria türlerinin enfeksiyonları sonrasında özel bir durum gözlenir. Bu Neisseria türleri taşıdıkları virülans faktörlerini mikrobiyotadaki masum bakterilere naklederek onları patojen haline getirir.

50 Mikobiyomla ilgili örnekler
Sağlıklı insan mikrobiyotası yaygın mantar taşır. Örneğin ağız flora mantarları Candida, Saccharomyces dahil 101 türden oluşmaktadır. Bazı sağlıklı kişilerin mikobiyomunda Aspergillus, Fusarium ve Cryptococcus gibi patojenler yer alır. Malassezia mantarı ciltte, Aspergillus akciğerde egemendir. Hasta kişiler incelendiğinde HIV enfekte olan ve olmayan kişilerin ağız mikobiyomunda büyük farklar saptanmıştır. Florasında daha çok Candida ve Saccharomyces taşıyanların HBV enfeksiyonunu, Candida tropicalis taşıyanların IBD ataklarını daha ağır geçirdiği gösterilmiştir. Candida kolonizasyonu yüsek olan alıcıların kemik iliği yamalarını daha şiddetle reddettikleri saptanmıştır. Şişman hastaların Dipodascaceae ve Saccharomycetaceae mantarlarını yoğun taşıdıkları görülmüştür. Deride amip sayısındaki azalma ile kiytidomikoz etkeni mantarın deriye yerleşmesi arasında ilişki saptanmıştır. Ciltte mutualistik yaşayan Pseudomonas aeruginosa patojen olduğunda tehlikeli bir mikroorganizma iken mikrobiyota olduğunda ürettiği pseudomonik asit sayesinde diğer tehlikeli mikroplar olan Stafilokok, Streptokok, Helikobakter ve Kandidaların deride yerleşimini engeller. Pseudomonas enfeksiyonlarının antibiyotikle tedavisi sonrasında hastada yaygın mantar enfeksiyonları başlayabiir.

51 Terminoloji Mikrop= Mikroorganizma, Mikrobiyal
Flora=Mikroflora, Normal flora Komensal, Mutualistik Patojen= Enfeksiyon ajanı Mikrobiyota, Mikrobiyom, Biyom, Mikobiyom, Virom Probiyotik Koloni, Kolonizasyon Domain, Cins, Tür, Suş Genom, Gen İmmün tolerans, Oral tolerans Sistem ve elemenaları, Grup ve üyeleri, Ekosistem Metanojen Enfeksiyon, Fırsatçı enfeksiyon, Enfeksiyon hastalığı Embriyo, Fetus, Neonatal, Yenidoğan Mukoza Adezin=Yapışkan Enterotip Özgül, özgün, özel Virülans faktörleri Antimikrobiyal peptid, Lizozim Sendrom, Hastalık Akut hastalık, Kronik hastalık

52 Metinlerde Bahsi Geçen Hastalık ve Sendromlar
Meninjit, Sepsis, Frengi, Nedeni bilinmeyen ateş, Kiytidomikoz, Vajinoz, Neonatal nekrozan enterokolit, IBD (inflammatory bowel disease=yangısal bağırsak hastalığı, örneğin Chron hastalığı gibi), Diyabet, Romatoid artitit, Kas distrofisi, MS (multiple skleroz), Fibromiyalji, Ateroskleroz, Kanser, Şişmanlık, Atopik dermatid, Egzema, Rosesa, Psoriaz, Otoyangısal hastalık, Otoimmün hastalık, Akne, Depresyon, Bipolar hastalık, Stres kaynaklı psikyatrik hastalık, Atopi, Koriyoamniyonit, Kistik fibroz, Kronik obstruktif akciğer hastalığı, Astım, Depresyon, Endişe hastalığı, Otistik, Pelvik yangısal hastalık, İnfertilite, Gebelik komplikasyonları, Dış gebelik, Erken doğum, Doğum sonrası endometritis, Prostatis, Alzaymer, Parkinson